Hiệu quả của Tenofovir trong điều trị viêm gan B mạn

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 107 HIỆU QUẢ CỦA TENOFOVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN Lê Thanh Phuông*, Lê Mạnh Hùng*, Cao Ngọc Nga** TÓM TẮT Mở đầu: Nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) là một vấn đế sức khỏe lớn của toàn cầu. Theo ước tính của WHO, Việt Nam được xếp vào vùng lưu hành cao của nhiễm HBV, trong đó có khoảng 1/3 số người có chỉ định điều trị. Thuốc chống sự tăng sinh của HBV được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam nhưng chưa được xác định hiệu quả. Mục tiêu nghiên cứu: Xác định hiệu quả của TDF trong điều trị viêm gan B mạn về: đáp ứng sinh hóa, đáp ứng chuyển đổi huyết thanh HBeAg và đáp ứng HBV-DNA sau 3, 6 và 12 tháng. Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang từng thời điểm. Chọn mẫu: bệnh nhân người lớn, mang HBsAg > 6 tháng; ALT tăng ≥ 2 ULN; HBV-DNA ≥, 104 copies/ml nếu HBeAg (-) và ≥ 105 copies/ml nếu HBeAg (+). Tenofovir uống 300 mg/ngày, sau ăn 2 giờ. Đánh giá kết quả điều trị: mỗi 3, 6, 12 tháng về ALT, HBeAg và HBV-DNA. Kết quả: Đáp ứng ALT: Sau 3, 6, 12 tháng, tỷ lệ bình thường hóa men ALT lần lượt tăng dần: 47,7%; 63,4% và 74,5%. Đáp ứng HBV-DNA: sau 12tháng, có 42% bệnh nhân có HBV-DNA <250 copies/ml. Đáp ứng HBeAg: sau 12 tháng có 4% bệnh nhân có chuyển đổi huỵết thanh HBeAg (-). Không có trường hợp nào mất HBsAg. Những trường hợp có tiền căn sử dụng các Nucleoside khác không ảnh hưởng kết quả điều trị. Không có sự khác biệt giữa các genotype trong kềt quả điều trị. Từ khoá: Viêm gan siêu vi B mạn, Tenofovir. ABSTRACT EFFICACY OF TENOFOVIR IN TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B Le Thanh Phuong, Le Manh Hung; Cao Ngoc Nga * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 107 - 113 Background: Hepatitis B virus (HBV) infection is a major health issue around the world. According to the estimation of WHO, Viet Nam is classified as highly endemic area with one third of patients need to be treated. HBV antivirals have been widely used in Viet Nam but efficacy of antiviral therapy was not investigated. Aims of the study: To identify efficacy of TDF in treatment of chronic hepatitis B in terms of biochemical response, HBeAg seroconversion and virologic response at month 3, 6 and 12 after the onset of treatment. Methods: Study design: Cross-sectional study. Patient inclusion criteria: adult patients with HBsAg- positive > 6 months; ALT ≥ 2 ULN; HBV-DNA ≥ 104 copies/ml if HBeAg (-)and ≥ 105 copies/ml if HBeAg (+). Oral tenofovir, 300 mg/day, 2 hours after meals. Assessment of treatment response: at month 3, 6 and 12 after the onset of treatment in terms of ALT, HBeAg and HBV-DNA response. Results: Biochemical response: there were increasing proportions of normalization of ALT at month 3, 6 and 12: 47.7%, 63.4% and 74.5% respectively. Virologic response: 42% patients had HBV-DNA < 250 copies/ml at month 12. HBeAg seroconversion: 4% patients had HBeAg seroconversion at month 12. No patients with loss of HBsAg. There was no association between past history of using other nucleosides with efficacy of the tenofovir treatment. There was no association between HBV genotypes and efficacy of the treatment. * BV Bệnh nhiệt đới TPHCM **ĐHYD TPHCM. Tác giả liên lạc: BS-CK2 Lê Thanh Phuông ĐT: 0913675899 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 108 Keywords: Chronic hepatitis B, Tenoforvir. ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm virút viêm gan B (HBV) là một vấn đề sức khỏe lớn của tòan cầu. Theo ước tính của WHO, hiện nay trên thế giới có khỏang 350 triệu người mang HBsAg mạn tính, trong số đó khoảng 1/3 có chỉ định điều trị đặc hiệu. Việt Nam được xếp vào vùng lưu hành cao của nhiễm HBV(2), do đó số người có nhu cầu được điều trị rất cao (ước tính trên 2 triệu người). Các thuốc chống HBV dạng Nucleotide analogue được đánh giá có hiệu quả ức chế sự tăng sinh của HBV. Có nhiều thuốc ức chế sự tăng sinh của vi rút nhưng hiệu quả khác nhau. Tenofovir (TDF) là thuốc Nucleotide analogue, được cộng đồng Châu Âu cho phép sử dụng điều trị VGSV-B mạn từ tháng 4/2008 và FDA (Hoa Kỳ) công nhận từ tháng 8/2008. Nhiều nghiên cứu cho thấy Tenofovir điều trị VGSV-B mạn hiệu quả, cải thiện mô học rõ rệt, ngay cả khi có đột biến kháng Lamivudin và Adefovir, có thể làm mất HBsAg và chuyển đổi huyết thanh Anti HBs, với chi phí điều trị vừa phải. Mặc dù được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam trong điều trị viêm gan B, TDF vẫn chưa được xác định hiệu quả. Nghiên cứu ny nhằm đáp ứng nhu nhu cầu chung hiện nay. Mục tiêu nghiên cứu Xác định hiệu quả của TDF trong điều trị vim gan B mạn về: đáp ứng sinh hóa, đáp ứng chuyển đổi huyết thanh HBeAg và đáp ứng HBV-DNA sau 3, 6 và 12 tháng. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thíết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang từng thời điểm. Cỡ mẫu Cỡ mẫu trong nghiên cứu này được tính theo công thức: n= Z2(1-/2) x p(1-p) d2 Trong đó: n: cỡ mẫu; xác xuất sai lầm loại 1= 0,05, Z: Hệ số tin cậy, Z(1- /2)= 1,96; Z2(1- /2)= 3,84; p: Dựa theo nghiên cứu của tác giả Patrick Marcellin, tỷ lệ đáp ứng HBV – DNA < 400 copies/ml ở tuần 48 của điều trị Tenofovir ở bệnh nhân VGB mạn HBeAg dương l 93%(7), d: Sai số cho phép 8% (d=0,08). Như vậy, cỡ mẫu ít nhất là 142 bệnh nhân. Đối tượng nghiên cứu Những bệnh nhân người lớn (từ17 tuổi trở lên) được chẩn đoán VGB mạn tính đến khám và điều trị ngoại trú tại phòng khám gan của Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 4 – 2009 đến tháng 4 – 2011. Tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu Những bệnh nhân có tiêu chuẩn nữ: ULN = 19 U/L). HBV – DNA định lượng ≥ 104 copies/ml nếu HBeAg (-) và ≥ 105 copies/ml nếu HbeAg (+). Đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân có những vấn đề sức khỏe sau: đồng nhiễm HCV, HIV; bệnh gan do rượu; bệnh lý gây suy giảm miễn dịch hay dùng thuốc ức chế miễn dịch; có dấu hiệu suy thận. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu Sử dụng Tenofovir của công ty liên doanh Stada, liều 300mg/viên, uống 1 viên/ngày, sau khi ăn 2 giờ, thời gian liên tục 12 tháng. Nếu trong thời gian điều trị bệnh nhân bị suy thận sẽ được chỉnh liều như sau: Điều chỉnh liều Tenofovir nếu có suy thận Độ thanh thải Creatinine (ml/phút) Liều Tenofovir khuyến cáo ≥ 50 300 mg/24 giờ 30 – 49 300 mg/48 giờ 10 – 29 300 mg/72 giờ – 96 giờ Nếu sau 3 tháng điều trị bệnh nhân có dấu hiệu thất bại điều trị hay bùng phát siêu vi, thì được kết hợp 1 trong 2 thuốc sau đây hoặc Lamivudine 100mg/viên, uống 1 viên/ngày; Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 109 hoặc Entecavir 0,5 mg/viên, uống 1 viên/ngày. Những bệnh nhân này sẽ được lọai khỏi nhóm nghiên cứu tính từ thời điểm này. Những trường hợp mất theo dõi trong thời gian nghiên cứu Những bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu và điều trị Tenofovir nếu mất theo dõi trước thời điểm 6 tháng, bệnh nhân không được tính vào mẫu nghiên cứu. Nếu mất theo dõi sau 6 tháng: Ghi nhận kết quả lúc vào nghiên cứu, 3 và 6 tháng. Những trường hợp này xem như điều trị thất bại ở thời điểm 12 tháng. Đánh giá kết quả điều trị Đáp ứng sinh hóa: Tỉ lệ bệnh nhân giảm hoặc bình thường hoá men ALT sau 3, 6 và 12 tháng. Đáp ứng HBV-DNA: Sau 3, 6, và 12 tháng nếu nồng độ HBV-DNA giảm > 1- 2 log copies/ml sau 12 -24 tuần điều trị. Nồng độ HBV-DNA được xác định bằng kỹ thuật Real Time PCR dùng Taqman probe FAM, sử dụng chuẩn định lượng Phocid Herpes Virus DNA (TaqMan probe CY5) MJ Reseach (Biorad), ngưỡng phát hiện ≥ 250 copies/ml huyết tương. Ngưỡng đánh giá kết quả đáp ứng siêu vi âm tính khi HBV-DNA < 250 hoặc < 400 copies/ml huyết tương. Đáp ứng chuyển đổi huyết thanh HBeAg: HbeAg âm tính (và hoặc xuất hiện Anti HBe) sau 3, 6 và 12 tháng. Xét nghiệm được sử dụng kỹ thuật MEIA với bộ thuốc thử của ABBOTT và phân tích trên máy AZXYM. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Từ tháng 4/2009 đến tháng năm 4/2011 có 216 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu, kết quả như sau: Đặc điểm của mẫu nghiên cứu Bảng 1: Đặc điểm của mẫu nghiên cứu: (n=216). Đặc tính Tần số Tỷ lệ % Giới tính Nam Nữ 120 96 55,56% 44,44% Cân nặng (kg) trung bình 55,9 ± 10,2 Đặc tính Tần số Tỷ lệ % Tuổi trung vị (32 (17 – 63 Số năm biết nhiễm HBV Trung bình 4,31 ± 3,05 Đã điều trị Lamivudine 53 (17,07 ± 11,08) 24,5 Adefovir 29 (18,44 ± 8,85) 13,43 Lamivudine + Adefovir 43 (17,79 ± 9,38) 19,91 Entecavir 4 (14,75 ± 15,34) 1,85 Bảng 2: Đặc điểm các xét nghiệm. Đặc tính Tần số Tỷ lệ % Prothrombine 1,01 ± 0,04 Proteine * 70,29 ± 5,78 Albumine * 44,47 ± 27,96 Globuline * 28,35 ± 4,14 Tỷ lệ A/G > 1 < 1 210 6 97,22 2,78 HBeAg Dương 177 81,9 Âm 39 18,1 Genotype B 145 67,1 C 71 32,9 Phân loại Child – Pugh A 13 99,53 B 1 0,47 Bilirubine*(toàn phần) 14,06 ± 7,26 FP * 4,06 ± 7,22 * Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn. Đặc điểm HBV – DNA Bảng 3: Đặc điểm HBV – DNA. Đặc tính HBV – DNA (log copies / ml) Tần số (n= 216) Tỷ lệ % < 5 46 21,3 5 – 7 92 42,6 > 7 78 36,1 Trung bình 6,2 ± 1,6 Nồng độ HBV – DNA dao động ở nhiều mức khác nhau; 78,7% bệnh nhân có HBV- DNA > 5 log copies / ml và 21,3% có HBV – DNA < 5 log copies / ml. Đặc điểm men gan Bảng 4: Đặc điểm men gan của mẫu nghiên cứu. Men gan Đặc tính (ULN) Tần số (n= 216) Tỷ lệ % ALT ≤ 3 154 71,3 3 – 5 36 16,7 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 110 Men gan Đặc tính (ULN) Tần số (n= 216) Tỷ lệ % > 5 26 12,0 Trung vị (nhỏ nhất – lớn nhất) 59 (14 – 843) AST ≤ 3 195 90,3 3 – 5 12 5,6 >5 9 4,1 Trung vị (nhỏ nhất – lớn nhất) 37, 5 (14 – 781) GGT < 1,5 170 78,7 1,5 – 3 36 8,3 > 3 10 4,6 Trung vị (nhỏ nhất – lớn nhất) 35,5 (10 – 932) Kết quả đáp ứng điều trị Tenofovir Đáp ứng men ALT Bảng 3. Đáp ứng men ALT ở thời điểm tháng 3, tháng 6, tháng 12. Tháng ALT (ULN) Tần số (n = 216) Tỉ lệ (%) 3 < 1 103 47,7 1 – 2 90 41,7 > 2 23 10,6 Trung vị (nhỏ nhất - lớn nhất): 42 U/L (14 – 253) 6 < 1 137 63,4 1 – 2 64 29,6 > 2 15 6,9 Trung vị (nhỏ nhất - lớn nhất): 31,2 U/L (12 – 199) 12 < 1 161 74,5 1 – 2 39 18,1 > 2 16 7,4 Trung vị (nhỏ nhất - lớn nhất): 28 U/L (10 – 322) Đáp ứng mất HBeAg Bảng 4. Đáp ứng mất HBeAg ở thời điểm 12 tháng. Đặc điểm HBeAg Tần số (n = 216)Tỉ lệ (%) Tháng 12 Mất 7 4,0 Còn 170 96,0 Đáp ứng mất HBsAg ở thời điểm tháng 12 Kết quả nghiên cứu không có bệnh nhân nào mất HBsAg sau 12 tháng điều trị Tenofovir. Đáp ứng virút Bảng 5: Đáp ứng HBV – DNA ở thời điểm tháng 3, tháng 6, tháng 12 (n=216). Tháng Đặc điểm HBV – DNA Tần số (n = 216) Tỉ lệ (%) 3 Giảm > 1 log copies / ml 207 95,8 Giảm < 1 log copies / ml 9 4,2 6 Giảm > 2 log copies / ml 204 94,4 Tháng Đặc điểm HBV – DNA Tần số (n = 216) Tỉ lệ (%) Giảm < 2 log copies / ml 12 5,6 12 < 250 copies / ml 89 41,2 ≥ 250 copies / ml 127 58,8 Mối liên quan giữa tiền sử dùng Nucleosides với đáp ứng HBV – DNA ở thời điểm tháng 12 Bảng 6: Mối liên quan giữa tiền sử dùng Nucleot(s)ides với đáp ứng HBV – DNA ở thời điểm tháng 12. Thuốc Đặc điểm HBV – DNA (copies /ml) P* < 400 ≥ 400 Điều trị Lamivudine Có (n=53) 36(67,9) 17(32,1) 0,532 Không (n=163) 103(63,2) 60(36,8) Điều trị Adefovir Có (n=29) 16(55,1) 13(44,8) 0,267 Không (n=187) 123 (65,8) 64(34,2) Điều trị Lamivudine +Adefovir Có (n=42) 29(67,4) 14(32,6) 0,636 Không (n=173) 110(63,6) 63(36,4) Điều trị Entecavir Có (n=47) 2(50) 2(50) 0,545 Không (n=211) 137(64,6) 77(35,4) * Chi – square test. Mối liên quan giữa genotype với đáp ứng HBV – DNA sau 12 tháng Bảng 7. Mối liên quan giữa genotype với đáp ứng HBV – DNA ở thời điểm tháng 12. Genotype HBV – DNA (copies / ml) p* < 400 ≥ 400 B (n=145) 89(61,4) 56(38,6) 0,192 C (n=71) 56(70,4) 21(29,6) * Chi – square test. Genotype B và C không có liên quan đến đáp ứng HBV – DNA ở tháng thứ 12. Mối liên quan giữa HBV – DNA đầu vào với đáp ứng HBV – DNA sau 12 tháng Bảng 8: Mối liên quan giữa HBV – DNA đầu vào với đáp ứng HBV – DNA sau 12 tháng (n=216). Nhóm HBV – DNA (log copies / ml) HBV – DNA (copies / ml) p* < 400 (n,%) ≥ 400 (n,%) <5 32 (23,0) 14 (18,1) 0,298 5 – 7 62 (44,6) 30 (39,0) > 7 45 (32,4) 33 (42,9) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 111 *Chi – square test. BÀN LUẬN Từ tháng năm đến tháng năm 2010, có 216 bệnh nhn tham gia nghiên cứu. Đáp ứng men ALT Kết quả nghin cứu ghi nhận sau thời gian điều trị 3, 6, 12 tháng, tỷ lệ bình thường hóa men ALT lần lượt tăng dần: 47,7%; 63,4% và 74,5% và trung vị ALT cũng giảm theo thời gian điều trị (42 U / L; 31,2 U / L; 28,2 U / L). Như vậy, hiệu quả đáp ứng bình thường hóa men ALT đạt 74,5% sau 12 tháng điều trị Tenofovir. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu các tác giả như E. Gane(3) là 78%; của M. Manns(6) là 74% - 78%; của Paul Martin(8) là 84%. Đáp ứng HBV-DNA Sau 3 tháng điều trị Tenofovir, 95% bệnh nhân có HBV-DNA giảm > 1 log copies/ml; sau 6 tháng có 94,4% bệnh nhân đạt HBV – DNA giảm > 2 log copies/ml. Đây là những ghi nhận khả quan. Thông thường, trên bệnh nhân VGSV- B mạn điều trị 1 thuốc nucleot(s)ides mới, ở giai đoạn đầu khả năng đáp ứng HBV-DNA tốt, nồng độ HBV-DNA giảm nhanh. Điều này lý giải cho kết quả trong nghiên cứu. Trong các nghiên cứu trước đây, ít nghiên cứu ghi nhận đáp ứng ở 2 thời điểm này (tháng 3, tháng 6). Có 2 nghiên cứu (103 – 102) của Patrick Marcellin(7) có ghi nhận ở thời điểm tuần thứ 12: nồng độ HBV – DNA trung bình là 3 log10 copies/ml (so với trước khi điều trị là 7 log10 copies/ml) và ở tuần thứ 24 85% có nồng độ HBV-DNA < 400 copies/ml. Còn ở nghiên cứu của Berg T(1), ghi nhận ở tuần thứ 24 có 68% bệnh nhân đạt HBV- DNA < 400 copies/ml (65% ở HBeAg dương, 79% HBeAg âm) và 58% có HBV-DNA < 169 copies/ml. Trong nghiên cứu này, ở thời điểm tháng 12 (48 tuần), có 42% bệnh nhân có HBV-DNA <250 copies/ml. Nếu xét ngưỡng < 400copies thì có 64% % bệnh nhân có đáp ứng HBV-DNA (-). Những nghiên cứu như nghiên cứu 103 (HBeAg dương) của Patrick Marcellin(7) ghi nhận tuần 48 tỉ lệ HBV – DNA < 400 copies lần lượt là 93% và 76%. Trong nghiên cứu của Van Bommel F(13) ghi nhận 85% bệnh nhân có HBV-DNA < 400 copies/ml ở tuần 48. Nghiên cứu của M. Manns(6) cũng ghi nhận 88% bệnh nhân có HBV- DNA < 400 copies và 19/20 bệnh nhân có HBV- DNA < 100 copies/ml. Đáp ứng mất HBeAg ở thời điểm 12 tháng Trong nghiên cứu có 177/216 bệnh nhân cĩ HBeAg (+), tỷ lệ mất HBeAg ở tháng thứ 12 là 4%. Tỷ lệ này thấp. So với các nghiên cứu như nghiên cứu 103 (HBeAg dương) ở thời điểm 1 năm, của Patrick Marcellin(7), tỉ lệ mất HBeAg của nghiên cứu này thấp. Nghiên cứu 103 tỉ lệ bệnh nhân mất HBeAg là 21,8%. Tuy nhiên, so với nghiên cứu của Lutgehetmann M(5) thì tỉ lệ này cao hơn. Nghiên cứu của Lutgehetmann M(5) ghi nhận không có bệnh nhân nào mất HBeAg sau 10 tháng điều trị Tenofovir kết hợp Entecavir. Đáp ứng mất HBsAg Trong mẫu nghiên cứu, không ghi nhận bệnh nhân nào mất HBsAg ở tháng thứ 12, ghi nhận này cũng phù hợp với nhiều nghiên cứu trước đó. Liên quan giữa tiền sử điều trị Nucleot(s)ides trên đáp ứng HBV-DNA sau 12 tháng Có 52 bệnh nhân đã điều trị LAM. Trong số, có 36 (67,9%) bệnh nhn đạt HBV- DNA < 400 copies/ml và 17 (32,1%) có HBV- DNA > 400 copies/ml; sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0,532). Kết quả nghiên cứu này phù hợp với nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi đa trung tâm của M. Manns trên 426 bệnh nhân (49 đã điều trị LAM, 377 chưa điều trị LAM) sau 48 tuần HBV- DNA < 400 copies/ml lần lượt là 88% và 86%, chứng minh hiệu quả điều trị TDF không khác biệt vào tiền sử có điều trị Lamivudine hay không. Nghiên cứu của Van Bommel F(13) trên 20 bệnh nhân đã kháng Lamivudine (18 HBeAg dương) cũng cho kết quả phù hợp nghin cứu ny. Một nghiên cứu của Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 112 Patrick Marcellin(7), Heathcote EJ(4) cũng cho kết quả tương tự. Trong nghiên cứu này có 29 bệnh nhân có tiền sử điều trị ADV, sau 12 tháng có 16 (55,1%) bệnh nhân đạt HBV – DNA < 400 copies/ml và 13 (44,9%) không đạt, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p=0,267). Nghiên cứu chứng minh tiền sử đã điều trị ADV liên quan không có ý nghĩa đến đáp ứng HBV – DNA sau 12 tháng điều trị bằng TDF. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả của Van Bommel F(13): 20 bệnh nhân kháng LAM được điều trị bằng ADV từ 4 đến 28 tháng, HBV – DNA vẫn > 4 log copies/ml. Sau đó bệnh nhân được điều trị TDF, thời gian trung bình 3,5 tháng, ghi nhận 19 / 20 bệnh nhân có HBV – DNA dưới ngưỡng. Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả của nghiên cứu Tan J(11). Nghiên cứu cũng cho thấy có 42 bệnh nhân đã điều trị LAM + ADV. Sau 12 tháng có 29 (67,4%) đạt HBV-DNA < 400 copies/ml và 14 (32,6%) không đạt, điều này không có ý nghĩa thống kê (p=0,636). Nghiên cứu này cũng ghi nhận 4 bệnh nhân đã điều trị ETV, sau 12 tháng có 2 (50%) đạt HBV-DNA < 400 copies/ml và 2 (50%) không đạt, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p=0,545). Kết quả nghiên cứu này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu đa trung tâm ở Châu Âu của Van Bommel F và cộng sự(13): 121 bệnh nhân đã điều trị Nucleot(s)ides (16 LAM, 9 ADV, 21 LAM rồi kết hợp ADV, 72 LAM rồi đến ADV, 2 ETV, 1 LAM rồi đến ETV). Tất cả điều trị TDF, sau 48 tuần có 103 bệnh nhân (85%) có HBV-DNA dưới ngưỡng và không có khác biệt giữa các nhóm đã điều trị. Ở nghiên cứu của Nitin Sarin(10)cũng cho kết quả tương tự. Sự liên quan giữa genotype với đáp ứng HBV- DNA sau 12 tháng Mẫu nghiên cứu có 145 (67,1%) genotype B và 71 (32,9%) genotype C. Khi xem xét mối liên quan giữa genotype với hiệu quả đáp ứng HBV- DNA sau 12 tháng, kết quả nghin cứu ghi nhận, HBV – DNA < 400 ở genotype B và C lần lượt là 89 (61,4%) và 56 (70,4%). Ở ngưỡng ≥ 400 copies/ml, lần lượt là 56 (38,6%) và 21 (29,6%) (p=0,192). Điều này chứng minh điều trị TDF trên bệnh nhân VGSV – B mạn tính, hiệu quả ức chế HBV- DNA sau 12 tháng không có khác nhau giữa genotype B và C. Kết quả này phù hợp với kết quả nghiên cứu của E. Gane khi điều trị TDF gây đáp ứng virút, đáp ứng sinh hóa, đáp ứng huyết thanh và cải thiện mô học gan gần như giống nhau ở các genotype từ A  D. KẾT LUẬN Sau thời gian điều trị 12 tháng Tenofovir trên 216 bệnh nhân VGSV-B mạn tính, kết luận được rút ra như sau: Đáp ứng ALT: Sau 3, 6, 12 tháng, tỷ lệ bình thường hóa men ALT lần lượt tăng dần: 47,7%; 63,4% và 74,5%. Đáp ứng HBV-DNA: Sau 12tháng, có 42% bệnh nhân có HBV-DNA <250 copies/ml. Đáp ứng HBeAg: Sau 12 thng có 4% bệnh nhn cĩ chuyển đổi huỵết thanh HBeAg (-). Không ghi nhận mối liên quan giữa đáp ứng HBV-DNA với tiền sử đã điều trị Lamivudine v Adefovir; giữa 2 genotype B và C; cũng như nồng độ HBV - DNA ban đầu. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Berg T, Moller B, Trinh H, et al (2009), Tenofovir Disoproxil fumarate (TDF) versus emtricitabine plus TDF (FTC/TDF) for treatment of chornic hepatitis B (CHB) in patients with persistent viral replication receiving adefovir dipivoxil, J Hepatology, 50, S328. 2. Deniz B, et al (2008), Cost-effectiveness simulation analysis of tenofovir disoproxil fumarate (tenofovir), lamivudine, adefovir dipivoxil (adfovir) and entercavir of HBeAg negative (-) patiens with chronic hepati