Hội chứng thực bào máu ở người lớn: Nhân 30 trường hợp điều trị tại bệnh viện bệnh nhiệt đới TP HCM

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 146 HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU Ở NGƯỜI LỚN: NHÂN 30 TRƯỜNG HỢP ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TP HCM Lê Bửu Châu* TÓM TẮT Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu ở người lớn. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mô tả 30 bệnh nhân người lớn bị hội chứng thực bào máu điều trị tại Khoa sốt kéo dài - Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 9 năm 2009 đến tháng 10 năm 2011. Kết quả: Tuổi trung vị là 31 (thay đổi từ 16-68 tuổi). Tỷ lệ nam:nữ là 2,3:1. Tất cả các bệnh nhân đều nhập viện với triệu chứng sốt kéo dài. Gan to, lách to, thiếu máu, xuất huyết, vàng da, tiêu chảy và sụt cân chiếm tỷ lệ lần lượt là 73,3; 56,7; 53,3; 16,7, 33,3, 30 và 23,3%. Giảm một hay nhiều dòng tế bào máu ngoại biên chiếm 96,7%. Nguyên nhân hội chứng thực bào máu bao gồm: ung thư hạch (n=2), theo dõi bệnh bạch cầu (n=1), nhiễm khuẩn (n=5), bệnh tự miễn (n=1) và không rõ nguyên nhân (n=21). Thời gian từ lúc nhập viện đến lúc chẩn đoán được hội chứng thực bào máu là 7 ngày (thay đổi từ 2-15 ngày). Nguyên nhân tử vong của các bệnh nhân trong mẫu khảo sát là suy đa cơ quan. Kết luận: Dựa vào biểu hiện lâm sàng và công thức máu có thể giúp gợi ý chẩn đoán sớm hội chứng thực bào máu. Đa số các trường hợp vẫn chưa xác định được nguyên nhân gây ra hội chứng này. Từ khóa: Hội chứng thực bào máu ABSTRACT HEMOPHAGOCYTIC SYNDROME IN ADULTS: A CASE SERIES OF 30 PATIENTS AT THE HOSPITAL FOR TROPICAL DISEASES Le Buu Chau* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 146 - 150 Objectives: Investigating clinical presentations, laboratory results, and outcomes of haemophagocytic syndrome in adults. Methods: A consecutive series of 30 adults with HLH diagnosed at The Hospital for Tropical Diseases from September 2009 to October 2011 has been studied prospectively and descriptively. Results: The median age at diagnosis was 31 years (range: 16-68 years), with a male: female ratio of 2.3:1. All of the patients presented with prolonged fever. Evidence of hepatomegaly, splenomegaly, anemia, bleeding, jaundice, diarrhea, and weight loss were seen 73.3, 56.7, 53.3, 16.7, 33.3, 30 and 30.8% of patients, respectively. 96.4% of the patients had at least a mono or bi- or trilineage cytopenia. The causes of HLH were as follows; lymphoma (n=2), suspected leukemia (n=1), infection (n=5), rheumatologic illness (n=1), and idiopathic (n=21). The median time from admission to Hospital to diagnosis was 7 days (2-15 days). Multi-system organ failure was the most common cause of death. Conclusion: The clinical characteristics and complete bood count result are the critical factors for early diagnosis HLH. The high percentage of associated causes with HLH is unknown. Keyword: Haemophagocytic syndrome, Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH. * Bộ môn nhiễm, ĐHYD Tp HCM Tác giả liên lạc: Ths. Lê Bửu Châu. ĐT: 0918115600 Email: buuchaule@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 147 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thực bào máu có các biểu hiện gồm sốt, lách to, giảm các dòng tế bào máu ngoại biên và có hiện tượng thực bào trong tủy xương, gan, lách và hạch. Có 2 hình thái khác nhau của hội chứng thực bào máu cùng có đặc điểm chung là đáp ứng miễn dịch mạnh mẽ nhưng không hiệu quả, đe dọa tính mạng của người bệnh: Hội chứng thực bào máu nguyên phát và hội chứng thực bào thứ phát. Bệnh thường được kích hoạt bởi nhiễm khuẩn. Ngoài ra còn được kích hoạt bởi các nguyên nhân khác như bệnh tự miễn hoặc bệnh lý ác tính. Tuy hiếm gặp nhưng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhận bị HLH thay đổi từ 22% đến 72% tùy theo nghiên cứu(2,9). Tác giả Shabbir M(9) báo cáo 18 trường hợp HLH ở người lớn qua 5 năm theo dõi, tỷ lệ tử vong lên đến 72%. Hai nghiên cứu đa quốc gia về hội chứng này năm 1994 và 2004 đều được thực hiện ở trẻ em(4,5). Đối với người lớn, trong thời gian gần đây số lượng bệnh nhân HLH nhập viện có xu hướng gia tăng và tỷ lệ tử vong khá cao. Nghiên cứu này mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của HLH nhằm giúp nhận diện sớm hội chứng này để có hướng can thiệp kịp thời cho người bệnh, góp phần giảm tỷ lệ tử vong. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Tất cả các bệnh nhân lớn hơn 14 tuổi, nhập Khoa Nhiễm B- Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới TP HCM, có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng thực bào máu theo Hội huyết học Hoa Kỳ năm 1991(5) đều được đưa vào nghiên cứu. Định nghĩa giảm các dòng máu ngoại khi: Hemoglobin < 9 g/dL (dòng HC), Neutrophil count < 1100/mm3 (dòng BC), Tiểu cầu < 100.000/mm3(dòng TC). Tủy đồ được thực hiện tại Bệnh viện Truyền máu và huyết học TP HCM. Các xét nghiệm sinh hóa, vi sinh, chẩn đoán hình ảnh được thực hiện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới TP Hồ Chí Minh và Trung Tâm chẩn đoán Y khoa Medic. Phương pháp nghiên cứu Mô tả, thiết kế cắt ngang. Các kết quả được tính ra tỷ lệ %, trung bình ± độ lệch chuẩn, trung vị (khoảng). Các số liệu được xử lý với phần mềm SPSS 11.0 dùng cho Windows. KẾT QUẢ Trong khoảng thời gian 2 năm từ tháng 09/2009 đến tháng 10/2011, có tất cả 30 người bệnh được chẩn đoán và điều trị hội chứng thực bào máu (HLH) tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. Đặc điểm mẫu khảo sát Bảng 1: Đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của 30 BN HLH nghiên cứu. Đặc điểm Số ca (n=30) Tỷ lệ Số bệnh nhân nam/nữ 21/9 Tuổi (trung bình  ĐLC) 31 (16-68) Trọng lượng (Kg) (trung bình  ĐLC) 52,5  7,4 (37-78) Nơi cư ngụ TP HCM 14/30 46,7 Các tỉnh 16/30 53,3 Đang mắc bệnh mạn tính # 2/30 6,7 Số ngày bệnh trước nhập viện Trung vị (khoảng) 15 (2-180) Thời gian chẩn đoán được HLH @ (ngày) 7 (2-15) Sốt 30/30 100 Lạnh run 11/30 34,6 Xuất huyết dưới da 3/30 10 Xuất huyết tiêu hóa 2/30 6,7 Tiêu chảy** 9/30 30 Thiếu máu 16/30 53,3 Sụt cân 7/30 23,3 Gan to 22/30 73,3 Lách to 17/30 56,7 Vàng da 10/30 33,3 #:: 01 BN Tiểu đường, 01 BN bị hội chứng thận hư @ Có 3 BN được chẩn đoán sau khi làm tủy đồ lần 2 Bảng 2: Đặc điểm cận lâm sàng của 30 BN HLH nghiên cứu. Đặc điểm Số bệnh nhân (%) Số lượng tế bào máu ngoại biên Dung tích hồng cầu * (%) 30,1  5,8 [18,1-40,2] Bạch cầu**/mm3 3000 (877-21380) Neutrophil**/mm3 1695 (290-17750) Tiểu cầu**/mm3 76900 (24000-532000) Không giảm các dòng tế bào máu 1 (3,3) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 148 Giảm 1 dòng tế bào 11/30 (36,7) Giảm 2 dòng tế bào 16/30 (53,3) Giảm 3 dòng tế bào 2/30(6,7) Suy thận 2/30 (7,7) AST (IU/L)** 167 (20-1945) ALT (IU/L) 195 (9-1359) Albumin máu < 30g/L 16/17 (94,1) Triglyceride  2 mmol/L 14/17 (82,4) Ferritin >500 ug/L 17/17 (100) Cấy máu dương tính 1/26 (3,8) IgM anti EBV dương tính 1/26 (3,8) Tổn thương phổi 15/30 (50) Test HIV âm tính 26/26 (100) HBsAg dương tính 2/17 (11,8) Anti-HCV dương tính 1/17 (5,9) *: Số trung bình  độ lệch chuẩn [giới hạn] **: Trung vị [khoảng tứ phân vị] Nguyên nhân và kết quả điều trị HLH Bảng 3: Nguyên nhân của HLH. Nguyên nhân HLH Số ca (n=30) Tỷ lệ Nhiễm khuẩn 5 16,6 Lao 3 10 Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn 1 3,3 NTH do Klebsiella pneumoniae 1 3,3 Viêm da cơ tự miễn 1 3,3 Lymphoma hốc mũi 2 6,7 Bệnh ác tính dòng lympho 1 3,3 Không rõ nguyên nhân 21 70 Bảng 4: Kết quả điều trị HLH. Kết quả điều trị Số ca (n=30) Tỷ lệ Khỏe, xuất viện* 7 23,3 Tử vong 2 6,7 Còn sốt xin về 1 3,3 Chuyển viện 20 66,7 Chuyên khoa lao 3 10 Chuyên khoa ung bướu 2 6,7 Khoa bệnh tự miễn 1 3,3 Chuyên khoa tim mạch 1 3,3 Chuyên khoa huyết học 13 43,3 *: 1 trường hợp nhiễm khuẩn huyết do Klebsiella pneumoniae trên cơ địa tiểu đường, điều trị khỏi với kháng sinh Ceftriaxone phối hợp Levofloxacine, 6 bệnh nhân còn lại không tìm được nguyên nhân, điều trị kháng sinh phổ rộng: hết sốt lúc ra viện nhưng chỉ có 3 bệnh nhân có CTM lúc ra viện về bình thường. Có 2 BN được kiểm tra lại tủy đồ lúc ra viện: kết quả tủy đồ trở về bình thường. BÀN LUẬN Qua thời gian khảo sát từ tháng 9 năm 2009 đến tháng 10 năm 2011, có 30 trường hợp hội chứng thực bào máu được chẩn đoán. Tiêu chuẩn chẩn đoán HLH của Hội huyết học Hoa Kỳ năm 2004 bao gồm 5 trong 8 biểu hiện: Sốt kéo dài, lách to, giảm ít nhất 2 dòng máu ngoại biên, tăng triglyceride máu và/hoặc giảm fibringen máu, tăng ferritin, giảm hoặc mất hoạt động của tế bào diệt tự nhiên, tăng CD 25 hòa tan và có hiện tượng thực bào máu trong tủy xương hoặc trong lách, trong hạch. Tiêu chuẩn này nhằm chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu HLH-2004 và áp dụng cho bệnh nhi. Trong điều kiện thực tế, chúng tôi chưa có điều kiện để đánh giá hoạt động của tế bào diệt tự nhiên cũng như đo CD25. Vì thế, xác định một bệnh nhân bị HLH, chúng tôi dựa vào biểu hiện lâm sàng, bất thường công thức máu, thay đổi các xét nghiệm sinh hóa và nhất là tất cả đều có hiện tượng thực bào máu trong tủy xương được xác nhận qua tủy đồ. Trong số 30 trường hợp HLH được khảo sát, tuổi trung bình 31, thay đổi từ 16 đến 68, tỷ lệ nam chiếm đa số (21/30 trường hợp). Biểu hiện lâm sàng thường gặp nhất là sốt kéo dài với thời gian sốt trung bình là 15 ngày, có trường hợp dài nhất là sốt kéo dài 6 tháng với 3 lần nhập viện và chẩn đoán chỉ xác định khi tìm thấy vi khuẩn lao trong dịch hút từ tuyến mang tai. Ngược lại có bệnh nhân chỉ nhập viện vì sốt ngày thứ 2, được chẩn đoán là sốt xuất huyết. Sau đó diễn tiến nặng dần, tủy đồ nghi ngờ bệnh lý ác tính dòng lympho. Biểu hiện kèm với sốt là các triệu chứng huyết học như gan lách to, thiếu máu, xuất huyết (bảng 1). Các biểu hiện này cũng phù hợp với các nghiên cứu trước đây về HLH(1,6). Ngoài ra tiêu chảy và sụt cân cũng là những triệu chứng quan trọng chiếm 30 và 23,3%. Chỉ có một bệnh nhân đang điều trị tiểu đường type 2, có cấy máu dương tính với Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 149 Klebsiella pneumoniae. Trong mẫu khảo sát không ghi nhận trường hợp nào có tổn thương thần kinh như liệt các dây thần kinh sọ não hay co giật. Trong nghiên cứu HLH-94 thực hiện ở trẻ em dưới 15 tuổi, số bệnh nhân có bất thường về thần kinh chiếm tỷ lệ khá cao: 37%(5). và bệnh nhân có biểu hiện này thường có kết quả tiên lượng xấu(7). Đây chính là cơ sở sử dụng corticoid loại Dexamethasone trong điều trị do tính xâm nhập vào hàng rào máu não cao. Trong mẫu 30 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu, chỉ có 01 trường hợp không giảm dòng tế bào máu ngoại biên nào. Số còn lại đều có bất thường trong CTM với biểu hiện giảm 1 hoặc 2 hoặc cả 3 dòng tế bào máu ngoại biên, trong đó thường gặp nhất, hơn 50%, là giảm 2 trong 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu (bảng 2). Đây là gợi ý ban đầu quan trọng giúp bác sĩ lâm sàng chú ý và thực hiện các xét nghiệm để chẩn đoán HLH và những nguyên nhân gây hội chứng này. Thời gian chẩn đoán được HLH trong số những bệnh nhân nghiên cứu trung bình là 7 ngày, sớm nhất là 2 ngày. Tuy nhiên có những trường hợp phải chờ đến làm tủy đồ lần thứ 2 mới xác định được chẩn đoán. Do vậy thời gian chẩn đoán được HLH có thể kéo dài đến 2 tuần (bảng 1). Kết quả các xét nghiệm như tăng triglycerid, ferritin và giảm fibrinogen, giảm albumin cũng rất thường xảy ra (bảng 2). Trong đó ferritin tăng xảy ra ở tất cả các bệnh nhân được thực hiện xét nghiệm này. Điều này cũng phù hợp với các tác giả khác(3). Nguyên nhân của HLH được xác định chỉ chiếm 30%, bao gồm nhiễm khuẩn, bệnh lý ác tính cũng như bệnh tự miễn. Hai trong trường hợp nhiễm lao được chẩn đoán xác định bằng kết quả vi sinh, trường hợp còn lại chẩn đoán gợi ý dựa vào hình ành X-quang phổi, CT Scan ngực và ý kiến hội chẩn của bác sĩ chuyên khoa lao. Kết quả cấy máu chỉ dương tính 01 trường hợp (3,3%) ở bệnh nhân đang điều trị bệnh tiểu đường (bảng 3). Bệnh nhân thường đến bệnh viện trong bệnh cảnh sốt kéo dài, đã được điều trị kháng sinh tuyến trước do vậy kết quả cấy máu dương tính không cao. Theo y văn, các trường hợp HLH thứ phát do nhiễm vi khuẩn chỉ chiếm 31,1%(2). Phần lớn các bệnh nhân còn lại trong nghiên cứu không xác định được nguyên nhân (70%). Đây là vấn đề khó khăn trong việc lựa chọn giải pháp điều trị và các trường hợp tử vong đa số rơi vào nhóm này. Một nguyên nhân khác được đề cập trong y văn kích hoạt HLH là nhiễm Epstein–Barr virus. Tuy nhiên theo khảo sát chỉ có một bệnh nhân có IgM-anti EBV dương tính, trường hợp này được xác định sau đó là lymphoma, diễn tiến điều trị thuận lợi ở BV Ung Bướu. Không có bệnh nhân nào nhiễm HIV và tỷ lệ nhiễm HBV cũng như HCV tương tự như trong cộng đồng. Về điều trị: Trong mẫu khảo sát có 2 trường hợp tử vong trong bệnh cảnh suy đa cơ quan, các trường hợp chuyển viện điều trị theo chuyên khoa cũng có thể có tử vong nhưng không theo dõi được. Các trường hợp sau khi điều trị kháng sinh phổ rộng, hết sốt, xuất viện nhưng mất liên lạc không theo dõi được tình trạng bệnh nhân sau đó. Trong số 30 bệnh nhân khảo sát, có 1 trường hợp bị hội chứng thận hư, điều trị kéo dài với corticoid, nhập viện lần thứ 3 mới tìm được vi khuẩn lao trong mủ tuyến mang tai. Tỷ lệ bệnh nhân diễn tiến ổn định, xuất viện chiếm 23,3% (bảng 4). Điều này cho thấy nếu cộng thêm số trường hợp sống còn sau khi chuyển sang bệnh viện bạn điều trị theo chuyên khoa thì tỷ lệ tử vong chung tương tự các tác giả khác(2, 9). Tác giả Kaito và cs nghiên cứu hồi cứu 34 bệnh nhân bị HLH, yếu tố tiên lượng tử vong gồm: (a) tuổi trên 30; (b) bản chất của bệnh nền; (c) hemoglobin máu< 10 g/dl; (d) tiểu cầu 500 μg/l; hoặc (f) tăng bilirubin hoặc alkaline phosphatase(8). Tử vong trong HLH thường xảy ra trong 4-8 tuần đầu do suy đa cơ quan, xuất huyết và nhiễm khuẩn huyết(2). Trong số 7 bệnh nhân diễn tiến hết sốt và xuất viện, chỉ có 01 trường hợp xác định được nguyên nhân là nhiễm khuẩn huyết do Klebsiella pneumoniae, số còn lại được điều trị kháng sinh phổ rộng và hồi sức, không có trường hợp nào sử dụng corticoid cũng như immunoglobulin truyền tỉnh mạch. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 150 Trước khi ra viện, có 2 bệnh nhân được làm tủy đồ, kết quả không còn thấy hiện tượng thực bào trong tủy xương. KẾT LUẬN Chẩn đoán HLH gợi ý nhất là bệnh cảnh sốt kéo dài, gan lách to, thiếu máu kèm theo giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu ngoại biên. Tỷ lệ xác định được nguyên nhân chỉ chiếm 30%. Nguyên nhân bao gồm nhiễm khuẩn, trong đó có lao phổi và lao các cơ quan khác; bệnh lý ác tính hệ tạo máu và bệnh tự miễn. Tử vong thường xảy ra trong bệnh cảnh suy đa cơ quan. KIẾN NGHỊ Nghiên cứu có hệ thống để xác định nguyên nhân, yếu tố quan trọng góp phần vào việc cứu sống bệnh nhân. Tìm hiểu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh cũng như các giải pháp điều trị hiệu quả, nhất là những trường hợp không tìm được nguyên nhân kích hoạt HLH. Cần có kế hoạch theo dõi lâu dài những bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu sau khi ra viện. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Aricò M, Janka G, Fischer A, Henter JI, et al, (1996). Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from the International Registry. FHL Study Group of the Histiocyte Society. Leukemia 10(2):197-203. 2. Créput C, Galicier L, Buyse S, Azoulay E, (2008). Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intensive Care Med, 34(7):1177-87. 3. Gupta S, et (2010). Primary and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: clinical features, pathogenesis and therapy. Expert Rev Clin Immunol, 6(1):137-54. 4. Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, et al, (2007). HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48(2):124-31. 5. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Aricò M, et all, (2002). Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH- 94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood 100(7):2367-73. 6. Hirst WJ, Layton DM, Singh S, et al, (1994). Haemophagocytic lymphohistiocytosis: experience at two U.K. centres. Br J Haematol 88(4):731-9. 7. Horne A, Trottestam H, Aricò M, ET AL, (2008). Frequency and spectrum of central nervous system involvement in 193 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 140(3):327-35. 8. Kaito K, Kobayashi M, Katayama T, Otsubo H, Ogasawara Y, Sekita T, Saeki A, Sakamoto M, Nishiwaki K, Masuoka H, Shimada T, Yoshida M, Hosoya T (1997) Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases. Eur J Haematol 59:247–253 9. Shabbir M, Lucas J, Lazarchick J, Shirai K.2011. Secondary hemophagocytic syndrome in adults: a case series of 18 patients in a single institution and a review of literature. Hematol Oncol, 29(2):100-6.