Kháng sinh trong sốc nhiễm khuẩn tại khoa hồi sức Bệnh viện Nhi Đồng 1

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Chuyên Đề Ngoại Nhi  236 KHÁNG SINH TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN TẠI KHOA HỒI SỨC   BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1  Phùng Nguyễn Thế Nguyên*   TÓM TẮT  Mục tiêu: Sốc nhiễm khuẩn trong nước thường gặp và hiện có tỷ lệ tử vong cao. Sử dụng kháng sinh sớm,  thích hợp làm giảm tử vong của bệnh lý này. Nghiên cứu này nhằm khảo sát tình hình dùng kháng sinh hiện tại  trong sốc nhiễm khuẩn.  Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiền cứu trên 83 trẻ sốc nhiễm khuẩn từ 10/2008 đến 4/2011.  Kết quả: Tỷ lệ dùng kháng sinh trong giờ đầu là 100%, kháng sinh ban đầu đơn trị là 42,2%, cephalosporin  thế hệ 3 được dùng nhiều nhất 60% trong đó đon trị  là 33,7%. Tỷ  lệ đổi kháng sinh trong ngày đầu tiên  là  71,1%. Tất cả trường hợp dùng kháng sinh cephalosporin và quinolone thế hệ 3 ban đầu đều được đổi kháng  sinh. Thời gian đổi kháng sinh trung bình  là 12,2 ± 16,7 giờ. Không khác biệt thời gian đổi kháng sinh giữa  nhóm sống và tử vong. Trong số 26 trường hợp xác định vi khuẩn gây bệnh, 17 trường hợp dùng kháng sinh  ban đầu không thích hợp.  Kết luận: Tất cả trẻ sốc nhiễm khuẩn được dùng kháng sinh trong giờ đầu tiên của bệnh. Tỷ lệ dùng kháng  sinh đơn trị và tỷ lệ phải đổi kháng sinh trong 24 giờ điều trị còn cao. Cần áp dụng chiến lược điều trị kháng  sinh trong sốc nhiễm khuẩn linh hoạt và thích hợp.   Từ khóa: Sốc nhiễm khuẩn, kháng sinh.  ABSTRACT  ANTIMICROBIAL THERAPY FOR PEDIATRIC SEPTIC SHOCK   IN PEDIATRIC INTENSITIVE CARE UNIT, CHILDREN’S HOSPITAL 1  Phung Nguyen The Nguyen * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 2352 ‐ 239  Objectives: Septic shock is common severe infection and currently has a high mortality rate in our country.  The  early  and  appropriate use  of  antibiotics  reduce  the mortality  of  this  disease. This  study  investigates  the  antibiotic use in septic shock.  Methods: Prospective described in 83 children with septic shock from October 2008 to April 2011 in PICU,  Childrenʹs Hospital 1  Results:  The  rate  of  antibiotic  use  in  the  first  hour was  100%,  initial  antimicrobial monotherapy was  42.2%,  the  third‐generation  cephalosporin was most  common  60%  in which monotherapy was  33.7%.  The  changes  of  antibiotics  on  the  first  day  use was  71.1%. All  cases  treated  by  cephalosporin  and  3  generation  quinolone were changed. The average time  for changes was 12.2‐16.7 hours. There  is no differences  in time of  antibiotic changes between alive and death group. Of the 26 cases with positive blood culture for bacteria, 17 cases  were inappropriate used initially.  Conclusions:  All  children  with  septic  shock  were  given  antibiotics  in  the  first  hour  of  diagnosis.  The  proportion of antibiotic monotherapy and antibiotic changing within 24 hours of treatment remains high. This  suggest it should have a flexible and appropriate strategy of antibiotic therapy in septic shock.   Key words: Septic shock, antibiotic.  * Đại Học Y Dược TPHCM  Tác giả liên lạc: TS. BS Phùng Nguyễn Thế Nguyên, ĐT: 0989043858, Email: phung.nguyen@ump.edu.vn  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Ngoại Nhi  237 ĐẶT VẤN ĐỀ  Sốc  nhiễm  khuẩn  (SNK)  là một  hội  chứng  thường  gặp,  tỷ  lệ  tử  vong  cao.  Trong  những  năm đầu thế kỷ 21, tỷ lệ tử vong trong nước vẫn  còn  rất  cao  từ  60‐80%,  mặc  dù  có  rất  nhiều  hướng dẫn chẩn đoán và điều trị. Điều trị SNK  bao  gồm  dùng  kháng  sinh  thích  hợp,  loại  bỏ  nguồn nhiễm khuẩn và điều trị hỗ trợ tích cực.  Chọn  kháng  sinh  thích  hợp  và  dùng  sớm  cho  thấy giảm  tỷ  lệ  tử vong qua nhiều nghiên  cứu ở nước ngoài. Tuy vậy, có rất nhiều vấn đề  còn chưa thống nhất trong việc dùng kháng sinh  như  loại nào, đơn  trị hay đa  trị. Hơn nữa  tỷ  lệ  cấy  và  việc  định  danh  vi  khuẩn  hiện  nay  còn  nhiều  khó  khăn  nên  khó  áp  dụng  biện  pháp  xuống thang như các hướng dẫn hiện hành.  Đề  tài  này  nhằm  khảo  sát  tình  hình  dùng  kháng sinh hiện nay tại khoa Hồi sức ‐ cấp cứu  của Bệnh viện Nhi đồng 1, một bệnh viện đầu  ngành Nhi trong cả nước.  Mục tiêu nghiên cứu  Xác định tỷ lệ các loại kháng sinh được dùng  ban đầu.  Xác định tỷ lệ các trường hợp đổi kháng sinh  và chỉ định thích hợp  Nhận xét tình hình sử dụng kháng sinh.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Thiết kế nghiên cứu  Chúng  tôi  thực hiện mô  tả  tiền cứu  trên 83  trẻ SNK tại bệnh viện Nhi Đồng 1.  Tiêu chí chọn bệnh   Chọn tất cả trẻ nhập khoa Cấp cứu ‐ Hồi sức  Bệnh viện Nhi Đồng 1 trong thời gian từ 10/2008  đến 4/2011  được chẩn  đoán SNK  (bao gồm  rối  loạn  chức  năng  tuần  hoàn  +  tình  trạng  nhiễm  khuẩn)  theo  tiêu  chuẩn về  chẩn  đoán  SNK  đã  thống nhất của Hội thảo Quốc tế về NKH năm  2002(5).  Tiêu chí loại trừ  Loại tất cả trẻ < 2 tháng, trẻ nhiễm HIV, trẻ  có bệnh  tim bẩm sinh  tím hay có bệnh  lý bẩm  sinh ảnh hưởng trên tiên lượng như bại não, bất  thường bẩm sinh thần kinh cơ, nội tiết. Trẻ có rối  loạn  chức  năng  các  cơ  quan  trước  khi  nhiễm  khuẩn huyết như suy gan, suy thận trước đó.  Phương pháp tiến hành  Tất cả các  trẻ đều được hỏi bệnh sử, khám  lâm sàng, thực hiện xét nghiệm và điều trị theo  phác đồ hiện nay của bệnh viện.  Dữ  liệu  được  thu  thập  bằng  bệnh  án mẫu  thống nhất. Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS  18.  So  sánh  trung  bình  của  các  biến  số  định  lượng  giữa  các  nhóm  bằng  phép  kiểm Mann  whitney  test. So sánh  tỉ  lệ của các biến số định  tính  bằng phép  kiểm Chi  bình phương  (χ2)  có  hiệu  chỉnh  Fisher  exact  test.  Sự  khác  biệt  có  ý  nghĩa khi p < 0,05.  Chỉ  định kháng  sinh  theo phác  đồ  điều  trị  của bệnh viện hiện nay. Kháng sinh thích hợp là  khi vi khuẩn cấy ra nhạy ít nhất với một kháng  sinh  đang dùng. Chỉ  định kháng  sinh  sớm khi  dùng trong giờ đầu tiên của sốc  KẾT QUẢ  Đặc điểm dân số nghiên cứu  Trong thời gian từ 10/2008 ‐ 4/2011 có 83 trẻ  thỏa tiêu chuẩn nghiên cứu  Bảng 1. Đặc điểm dân số nghiên cứu.  Đặc điểm Kết quả Tuổi (tháng) 30,9 ± 38,2 Giới tính (nam) 49,4% Vị trí nhiễm khuẩn (%) Tiêu hóa 43,4 Hô hấp 36,1 Máu 10,8 Da, mô mềm 4,8 Phúc mạc 3,6 Màng não 1,2 Lâm sàng Sốc mất bù (%) 92,8% Rối loạn tri giác 63,9% Suy hô hấp 61,4% Rối loạn đông máu 53,7% Suy gan 47% Suy thận 42,2% Tỷ lệ tử vong 47% Cận lâm sàng Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Chuyên Đề Ngoại Nhi  238 Đặc điểm Kết quả Bạch cầu (/mm3) 17.696 ±15.448 Neutrophil (%) 62% CRP (mg/l) 77 ± 79,2 Kháng sinh ban đầu  Tất cả 83 trường hợp đều chích kháng sinh  đường tĩnh mạch trong giờ đầu tiên sau khi ổn  định đường thở,  lấy đường truyền tĩnh mạch,  máu  xét nghiệm,  cấy  định danh  vi  khuẩn  và  bù dịch.  Bảng 2. Kháng sinh ban đầu.  Kháng sinh Tỷ lệ (n) Đơn trị 35 Phối hợp 48 Cephalosporin 3 28 Cephalosporin 3 + Aminoglycosides 18 Quinolone 2 Oxacillin 1 Metronidazol 1 Cefepim + aminoglycoside 1 Carbapenems 3 Carbapenems + Metronidazol 1 Pefloxacin 1 vacomycin 5 Quinolone 4 Quinolone + 8 Vancomycin + 6 Kháng sinh tiếp theo  Có 4  trường hợp  thêm kháng  sinh:  1  thêm  amikacin vào tienem và 3 thêm vancomycin. 60  trường  hợp  đổi  kháng  sinh  khác.Trong  đó  59  trường hợp đổi kháng sinh trong 24 giờ điều trị,  6 đổi kháng sinh từ giờ 26‐92 giờ sau. Chỉ định  đổi kháng sinh vì cần kháng sinh mạnh hơn, hay  thêm kháng sinh có cả vi khuẩn gram dương và  gram âm.  Bảng 3. Kháng sinh sau đổi.  Kháng sinh Tỷ lệ (n) Đơn trị 13 Phối hợp 37 Cefepim + amikacin 2 Carbapenems Tienem 7 Tienem + aminoglycoside 13 Tienem + quinolone 1 Kháng sinh Tỷ lệ (n) Tienem + vancomycin 15 Tienem + vancomycin + aminoglycoside 2 Tienem + vancomycin + rifampin 2 Meronem 6 Meronem + aminoglycoside 1 Meronem + vancomycin + 3 Meronem + vancomycin + me tronidazol 1 Quinolone + aminoglycoside 2 Quinolone + vancomycon 3 Cefepim + vancomycin 1 Thời gian đổi kháng sinh trung bình là 12,2 ±  16,7  giờ. Trong  đó  thời  gian  đổi  kháng  sinh  ở  nhóm sống là 15 ± 21,1 giờ và ở nhóm tử là 9 ±  9,2 giờ (p=0,15).  Tỷ lệ vi khuẩn gây bệnh  17  trường  hợp  cấy  máu  có  vi  khuẩn,  2  trường  hợp  cấy  qua  dịch  hút  phế  quản  có  vi  khuẩn  và  6  trường hợp  cấy phân  và  1  trường  hợp  cấy nước  tiểu.Trong 26  trường hợp  có kết  quả vi khuẩn này thì 14 trường hợp là vi khuẩn  gram âm và 12 là vi khuẩn gram dương.  Bảng 4. Tỷ lệ vi khuẩn gây bệnh  Vi khuẩn Tỷ lệ (n) Acinetobacter spp 6 E coli 6 Shigella sonei 1 Acinetobacter và klebsiella spp 1 Staphylococcus coagulase negative 6 Staphylococcus aureus 1 Streptococcus pneumonia 4 Enterococcus fecalis 1 Tỷ lệ dùng kháng sinh thích hợp dựa trên  vi khuẩn gây bệnh  26 trường hợp cấy vi khuẩn có 9 trường hợp  kháng sinh ban đầu thich hợp và 17 trường hợp  kháng sinh ban đầu không thích hợp. 21 trường  hợp này có đổi kháng sinh, 10 trường hợp dùng  kháng  sinh  sau  đổi  thích  hợp  và  11  là  không  thích hợp. Không ghi nhận khác biệt về tử vong  có ý nghĩa giữa nhóm kháng sinh thích hợp và  không thích hợp.  BÀN LUẬN  Kháng sinh ban đầu: Tất cả các trường hợp  SNK đều được dùng kháng sinh sớm trong giờ  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Ngoại Nhi  239 đầu  tiên  sau  chẩn  đoán,  sau khi  lấy máu  xét  nghiệm cũng như cấy định danh vi khuẩn. Tỷ  lệ nhiễm khuẩn  cao  từ đường  tiêu hóa và hô  hấp  và  khi  chọn  lựa  kháng  sinh  ban  đầu  thường  không  xác  định  được  tác  nhân  gây  bệnh.  Kháng  sinh  phổ  rộng  được  chỉ  định.  Trong SNK  tại bệnh viện Nhi Đồng 1, kháng  sinh  ban  đầu  là  cephalosporin  thế  hệ  thứ  3  (60,2%);  trong  đó  28  trường hợp dùng kháng  sinh  đơn  trị. Một  số  ít  SNK  trong bệnh viện,  khi  đó  bệnh  nhân  được  chỉ  định  kháng  sinh  mạnh ngay  từ đầu như  tienem hay meronem.  Từ năm 2008,  sau khi  có hướng dẫn  của SSC  về  lựa  chọn  kháng  sinh  trong  điều  trị  nhiễm  khuẩn  huyết  nặng  và  SNK,  bệnh  viện  Nhi  đồng 1 dùng liệu pháp xuống thang cho bệnh  nhi bị SNK. Tuy nhiên, một bất cập là bệnh nhi  nhập cấp cứu thường chỉ có cephalosporin thế  hệ  thứ 3  là bác sĩ  trực có  thể dùng mà không  cần  hội  chẩn,  còn  kháng  sinh  nhóm  carbapenem phải hội  chẩn với bác  sĩ hồi  sức,  do  vậy  rất  nhiều  trường  hợp  sau  đó  kháng  sinh được đổi sang tienem và meronem và thời  gian đổi kháng sinh trung bình kéo dài khoảng  12 giờ.  Hướng  dẫn  của  SSC  về  dùng  kháng  sinh  trong  SNK  năm  2012  là  theo  liệu  pháp  xuống  thanh và kháng sinh được dùng sớm  trong giờ  đầu tiên(3,4). Dùng kháng sinh sớm và thích hợp  chứng  tỏ  giảm  tỷ  lệ  tử  vong.  Ở  trẻ  em  SNK  kháng  sinh  được  khuyến  cáo  dùng  sớm  ngay  trong giờ đầu  tiên của bệnh(2). Khi dùng kháng  sinh  trể  tỷ  lệ  tử  vong  tăng  7,6%  cho mỗi  giờ  dùng kháng sinh trể(6). Chúng tôi có 65 trẻ được  đổi kháng sinh trong đó 59 trẻ đổi trong 24 giờ  điều trị. Chúng tôi thay đổi kháng sinh vì nghĩ  bệnh  nhân  đang  nhiễm  khuẩn  nặng  và  cần  kháng sinh tốt nhất cho trẻ mà không có kết quả  vi sinh hay  tác nhân và kháng sinh đồ để  thay  đổi. Tuy  vậy,  việc  đổi  kháng  sinh  như  vậy  có  thích hợp và tối ưu cho trẻ hay chưa thì cần phải  xem  xét  thêm. Vì  có  lẽ  tốt  nhất,  ngay  sau  khi  chẩn đoán, trẻ nên được chỉ định kháng sinh tốt  nhất theo liệu pháp xuống thang của bệnh viện  mà không  cần  đổi kháng  sinh nhiều  lần  trong  vòng 24 giờ. Có thể tại khoa cấp cứu, nơi nhận  trẻ ban đầu được chỉ định kháng sinh mạnh theo  hướng dẫn của bệnh viện nhằm giúp trẻ có được  liệu pháp kháng sinh tối ưu nhất.  Việc đổi kháng sinh thông qua hội chẩn với  bác  sĩ hồi  sức hay qua hội  chẩn giữa  các khoa  làm chậm thời gian dùng kháng sinh tối ưu cho  trẻ  theo  phác  đồ  của  bệnh  viện. Không  có  sự  khác biệt về thời gian đổi kháng sinh qua nhóm  mạnh  nhất  giữa  bệnh  nhân  sống  và  tử  vong.  Tuy nhiên nghiên cứu có cở mẩu nhỏ do đó có  thể chưa thấy sự khác biệt.  35 trẻ dùng kháng sinh ban đầu là đơn trị và  48  trẻ  dùng  kháng  sinh  ban  đầu  là  phối  hợp.  Dùng  đơn  trị hay phối hợp vẫn  còn  rất nhiều  tranh  luận  chưa  thống  nhất. Theo  khuyến  cao  của SSC dùng ít nhất 2 loại kháng sinh với 2 cơ  chế khác nhau để có ít nhất một loại có tác dụng  trên vi khuẩn gây bệnh(4). Trong vòng 3‐5 ngày  khi  có  kết  quả  kháng  sinh  đồ  thì dùng  kháng  sinh  hẹp  lại  theo  kháng  sinh  đồ. Hiện  nay  tại  bệnh viện Nhi  đồng  1  cũng như nhiều  đơn vị  điều  trị khác  trong nước,  tỷ  lệ  cấy dương  tính  thấp (< 20%), do vậy một khi đã chỉ định kháng  sinh mạnh ngay từ đầu, thì gần như không thể  xuống  thang mà dùng kháng sinh đó suốt quá  trình  điều  trị. Các nghiên  cứu  cho  thấy  chỉ  có  nhiễm  Pseudomonas  aeruginosa  thì  dùng  kháng  sinh phối hợp có  lợi, còn nhiễm khuẩn khác có  thể đơn  trị  là đủ. Theo Năm 2012 cho  thấy khi  nhiễm khuẩn huyết nặng và SNK dùng kháng  sinh phối hợp và khi nhiễm khuẩn huyết không  nặng  thì  1  kháng  sinh  là  đủ  (1). Trong  các  loại  kháng sinh thì dùng cephalosporin thế hệ thứ 3  phối hợp với aminoglycoside và quinolone cho  thấy có lợi, trong khi carbapenem không thấy có  lợi  hơn,  có  lẻ  thuốc  này  là  đủ mạnh. Qua  64  nghiên cứu với 7568 bệnh nhân Paul và cs cho  thấy phối hợp β‐lactame với aminoglycoside so  với β‐lactame đơn thuần có hiệu quả như nhau.  Độc thận xảy ra nhiều ở nhóm dùng phối hợp(7).  Theo phối hợp thuốc hiệu quả khi bao phủ cả vi  khuẩn gram dương và gram âm, còn phối hợp  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Chuyên Đề Ngoại Nhi  240 β‐lactame  và  aminoglycoside,  quinolone  hay  macrolide/clindamycin hiệu quả hạn chế   Tỷ lệ cấy vi khuẩn thấp và chủ yếu nhóm vi  khuẩn bệnh viện; do vậy tỷ lệ kháng cao nhất là  Acinetobacter  spp  và  Staphylococcus  coagulase  negative,  nên  tỷ  lệ  chọn  kháng  sinh  ban  đầu  không nhay với vi khuẩn cấy được còn cao. Khi  đổi kháng  sinh mà  chủ  yếu  là  đổi  kháng  sinh  qua nhóm carbapenem, các vi khuẩn khác nhạy  còn Acinetobacter spp chỉ nhạy với colistin. Trong  số vi khuẩn cấy được, tỷ lệ nhiễm gram dương  đặc  biệt  là  Staphylococcus  coagulase  negative  cao  nhất.  Trong  những  năm  gần  đây,  tỷ  lệ  nhiễm  khuẩn gram dương ngày càng tăng tại các bệnh  viện. Nhiễm vi khuẩn gram dương  ở các nước  đang phát triển từ lâu đã có tỷ lệ cao hơn gram  âm  tại.  Cũng  cần  phát  triển  mạnh  việc  chẩn  đoán vi sinh để có tỷ lệ chính xác vi khuẩn gây  bệnh, từ đó lựa chọn kháng sinh thích hợp.  Theo dõi  điều  trị kháng  sinh  tại bệnh viện  dựa  trên đáp ứng  lâm sàng và công  thức bạch  cầu cũng như CRP. Bệnh viện Nhi Đồng 1 chưa  sử  dụng  procalcitonin  trong  hướng  dẫn  dùng  kháng sinh. Theo khuyến cáo năm 2012 của SSC,  procalcitonin có thể dùng để hướng dẫn ngưng  kháng sinh, ngưng kháng sinh khi procalcitonin  < 0,25 μg/l (4).  KẾT LUẬN  Kháng  sinh ban  đầu  trong SNK hầu hết  là  kháng sinh phổ rộng, tỷ lệ dùng kháng sinh đơn  trị và phải đổi kháng sinh trong vòng 24 giờ còn  cao. Do vậy cần một chiến lược dùng kháng sinh  thích hợp, linh hoạt hơn ở bệnh nhi SNK nhằm  đem lại hiệu quả điều trị tốt hơn thông qua việc  cho kháng sinh sớm, thích hợp.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Abad CL.  Safdar N  (2011).  ʺAntimicrobial  Therapy  of  Sepsis  and  Septic  Shock—When Are Two Drugs Better Than One?ʺ  Crit Care Clin: e1‐e27.  2. Aneja  R,  Carcillo  J  (2011).  ʺDifferences  between  adult  and  pediatric septic shock.ʺ Minerva Anestesiol 77(10):pp 986‐992.  3. Dellinger RP, Levy MM, Carletet MJ  (2008).  ʺSurviving Sepsis  Campaign:  international guidelines  for management of severe  sepsis and septic shock: 2008.ʺ Crit Care Med 36(1): pp 296‐327.  4. Dellinger RP, Levy MM, Rhodeset A  (2013).  ʺSurviving Sepsis  Campaign: International Guidelines for Management of Severe  Sepsis and Septic Shock: 2012.ʺ Critical care medicine 41(2): pp  580‐637.  5. Goldstein  B,  Giroir  B,  Randolph  A  (2005).  ʺInternational  pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and  organ dysfunction in pediatrics.ʺ Pediatr Crit Care Med 6(1): pp  2‐8.  6. Kumar  A,  Roberts  D,  Wood  KE  (2006).  ʺDuration  of  hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy  is  the  critical determinant of  survival  in human  septic  shock.  Crit.ʺ Critical Care Med 34(6): pp 1589–1596.  7. Sharma  S,  Kumar  A  (2008).  ʺAntimicrobial  Management  of  Sepsis and Septic Shock.ʺ Clin Chest Med(29): pp. 677–687.  Ngày nhận bài        10/08/2013.  Ngày phản biện nhận xét bài báo  19/08/2013.  Ngày bài báo được đăng:    15–09‐2013