Khảo sát đáp ứng điều trị viêm gan siêu vi B mạn trong năm điều trị đầu tiên

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 95 KHẢO SÁT ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TRONG NĂM ĐIỀU TRỊ ĐẦU TIÊN Phạm Nguyễn Huyền Trân*, Bùi Thị Hương Quỳnh*, Nguyễn Thị Mai Hoàng* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Nhằm cung cấp thông tin bước đầu về các lựa chọn và đáp ứng điều trị HBV mạn, chúng tôi tiến hành đề tài “Khảo sát đáp ứng điều trị viêm gan siêu vi B mạn trong năm điều trị đầu tiên”. Phương pháp: Cắt ngang mô tả trên bệnh án của bệnh nhân HBV mạn tính điều trị ngoại trú tại Bệnh viện ĐHYD có tuổi≥18, được xét nghiệm HBeAg ban đầu, mới điều trị hoặc điều trị lại do bùng phát. Tiêu chuẩn loại là đồng nhiễm HCV, HIV, CMV, xơ gan, HCC hoặc phụ nữ mang thai. Đánh giá đáp ứng theo hướng dẫn EASL 2009/2012. Số liệu được thu thập tại thời điểm 3-6-9-12 tháng từ khi bắt đầu điều trị và được thống kê mô tả bằng phần mềm SPSS 16.0. Kết quả: 438 bệnh án đạt tiêu chuẩn chọn mẫu được đưa vào nghiên cứu (289 HBeAg(+), 149 HBeAg(-)). TDF là lựa chọn phổ biến nhất ở cả 2 thể viêm gan và có xu hướng tăng dần từ 16,3% (2008) đến 83,3% (2012). 13% bệnh nhân được chỉ định thuốc hỗ trợ gan, trong đó 72% là BDD. Tỷ lệ đáp ứng sinh hoá, đáp ứng virus tăng dần theo thời gian điều trị ở cả 2 nhóm HBeAg(+) và HBeAg(-). Kết luận: TDF là thuốc được chỉ định phổ biến nhất trong điều trị HBV mạn tại Bệnh viện ĐHYD. Lựa chọn này cho đáp ứng điều trị cao, phù hợp nhiều đối tượng bệnh nhân. Từ khóa: Viêm gan siêu vi B, tenofovir, điều trị. ABSTRACT INVESTIGATION ON RESPONSE OF CHRONIC HBV TREATMENT IN THE FIRST YEAR Pham Nguyen Huyen Tran, Nguyen Thi Mai Hoang, Bui Thi Huong Quynh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 4 - 2013: 95 - 99 Background: Due to scarce data on drug use and treatment respone of chronic HBV in Vietnam, we aim to ascertain the prevalence of treatment options for chronic HBV and the treatment response in the first year. Method: We conducted a cross-sectional study using medical records of outpatients, who were at least 18 years old, diagnosed with chronic HBV at University Medical Center of HCM city, with initial HBeAg test and received naïve treatment or treatment of outbreak. We excluded patients co-infected with HCV, HIV, CMV, cirrhosis, HCC or pregnant women. We used the definition of respone evaluation criteria from the EASL guidance 2009/2012. Data were collected at 3-6-9-12 month after initiation of treatment and were analyzed by descriptive statistic method using SPSS 16.0. Results: We included 438 medical records, of which 289 chronic HBV patients had HBeAg(+) and 149 HBeAg(-). TDF was the most popular treatment option with an increasing use from 16.33% (2008) to 83.33% (2012). About 13% of patients were indicated non-specific drugs as adjunct to liver function, of which BDD use was accounted for 72% of the cases. The prevalence of biology and virus response tended to increase over time in both HBeAg(+) and HBeAg(-) groups. Conclusions: TDF monotherapy was the most common choice in the treatment of chronic HBV at the * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Nguyễn Thị Mai Hoàng ĐT: 01656599822 Email: ntmaihoang@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Chuyên Đề Dược Học 96 University Medical Center of HCM city in the first year. This option gave high response rate for patients in both groups of chronic HBV. Keywords: Hepatitis B virus (HBV), tenofovir, therapy. ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới (WHO), khoảng 2 tỷ người trên thế giới có bằng chứng huyết thanh học đã và đang nhiễm virus viêm gan B (HBV), trong đó có khoảng 350 triệu người mang virus mạn tính, gây ra khoảng 500.000-1.200.000 ca tử vong hàng năm (9). Tỷ lệ nhiễm HBV thay đổi theo vùng địa lý, với tỷ lệ hiện mắc HBV mạn tính dao động từ 0,2-20%. Việt Nam thuộc vùng dịch tễ lưu hành cao với tỷ lệ nhiễm HBV khoảng 10-20% dân số (7,8). Hiện nay, có 7 thuốc sử dụng trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn được FDA phê duyệt gồm IFNα, PEG-IFNα, Lamivudin (LAM), Adefovir (ADF), Entecavir (ETV), Telbivudin (LdT), Tenofovir (TDF) (0,4,5). Trên thế giới có nhiều nghiên cứu đã và đang được thực hiện nhằm tìm ra giải pháp tối ưu cho việc giảm tỷ lệ tử vong do tiến triển của viêm gan siêu vi B mạn thành xơ gan, suy gan và ung thư gan (HCC). Tuy nhiên, theo ghi nhận của chúng tôi, hiện ở Việt Nam còn ít thông tin về thuốc và đáp ứng điều trị HBV mạn. Nhằm cung cấp những thông tin bước đầu về hiệu quả của các lựa chọn phổ biến trong việc điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính trên đối tượng bệnh nhân Việt Nam, chúng tôi tiến hành khảo sát đáp ứng điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính trong năm điều trị đầu tiên”, với các mục tiêu cụ thể sau: Khảo sát các lựa chọn trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn tính. Khảo sát đáp ứng của lựa chọn điều trị phổ biến nhất, dựa trên xét nghiệm cận lâm sàng, sau khoảng thời gian mỗi 3-6-9-12 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp cắt ngang mô tả trên hồ sơ bệnh án của bệnh nhân HBV mạn tính điều trị ngoại trú tại phòng khám gan - Bệnh viện ĐHYD đến khám từ ngày 16/4/2012 - 8/6/2012. Tiêu chuẩn chọn mẫu gồm bệnh nhân người lớn (≥18 tuổi) được chẩn đoán nhiễm HBV mạn, nhận điều trị đặc hiệu từ 1/2008, được xét nghiệm HBeAg ban đầu, điều trị lần đầu hoặc điều trị lại do bùng phát. Bệnh nhân đồng nhiễm virus viêm gan C (HCV), HIV, Cytomegalo virus (CMV), xơ gan, u tế bào gan (HCC) hoặc phụ nữ mang thai bị loại khỏi nghiên cứu này. Các thông tin bệnh nhân (tuổi, giới tính, tiền sử bệnh) cũng như thông tin về thuốc điều trị (thuốc đặc hiệu và hỗ trợ), các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng (ALT, DNA-HBV huyết thanh, HbeAg, anti-HBe) được ghi nhận tại các thời điểm 3-6-9-12 tháng để đánh giá đáp ứng điều trị theo hướng dẫn EASL 2009/2012. Bệnh nhân được xem là có đáp ứng sinh hóa (ĐƯSH) khi ALT trở về mức bình thường (< 40UI/L); có đáp ứng virus (ĐƯVR) khi DNA- HBV giảm xuống dưới 300 copies/mL. Tiêu chí chuyển đổi huyết thanh (CĐHT) HBeAg được xét cho nhóm bệnh nhân HBV mạn HBeAg(+). Bệnh nhân được xem là có CĐHT khi mất HBeAg và xuất hiện kháng thể anti-HBe. Số liệu được thống kê mô tả bằng phần mềm SPSS 16.0. KẾT QUẢ Trong số 438 hồ sơ bệnh án thoả tiêu chuẩn chọn mẫu, có 289 bệnh nhân viêm gan B mạn thể HBeAg(+) và 149 bệnh nhân viêm gan B mạn thể HBeAg(-) được đưa vào khảo sát. Tuổi trung bình của nhóm HBeAg(+) là 36,7 tuổi, trong đó, 194 bệnh nhân (67,1%) dưới 40 tuổi. Nhóm HBeAg(-) có tuổi trung bình 46,1 và 49 bệnh nhân (32,9%) dưới 40 tuổi. Ở cả 2 nhóm, nam giới chiếm tỉ lệ cao (64,7% ở nhóm HBeAg(+) và 71,1% ở nhóm HBeAg(-)). Đa số bệnh nhân không có bệnh kèm (90,3% và 85,2% lần lượt ở Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 97 nhóm HBeAg(+) và (-)). Các bệnh kèm được ghi nhận gồm có gan nhiễm mỡ, sỏi thận, u mạch máu gan lành tính và bệnh lý túi mật. Ở nhóm HBeAg(+), 265 bệnh nhân (91,7%) chưa được điều trị trước, 14 bệnh nhân (4,8%) được điều trị lại do bùng phát viêm gan (ALT tăng cao, DNA- HBV tăng) và 10 bệnh nhân (3,5%) được điều trị lại do bùng phát virus do ngưng thuốc hay đề kháng (DNA-HBV tăng cao). Tương tự, số bệnh nhân chưa được điều trị trước, điều trị lại do bùng phát viêm gan và bùng phát virus ở nhóm HBeAg(-) lần lượt là 137 bệnh nhân (91,9%), 5 bệnh nhân (3,4%) và 7 bệnh nhân (4,7%). Qua khảo sát việc sử dụng các thuốc trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn, chúng tôi thấy có 4 thuốc được dùng chủ yếu là TDF, ETV, ADF và LAM, các thuốc này có thể dùng đơn trị hoặc phối hợp với nhau. Xu hướng sử dụng các thuốc trong điều trị thay đổi theo từng năm thể hiện trong bảng 1 dưới đây. Bảng 1: Các lựa chọn điều trị HBV mạn theo năm Thuốc 2008 (n=48) 2009 (n=81) 2010 (n=107) 2011 (n=184) 2012 (n=18) LAM+ADF 11 (22,9%) 15 (18,5%) 7 (6,5%) 3 (1,6%) 0 TDF 8 (16,7%) 44 (54,3%) 62 (57,9%) 136 (73,9%) 15 (83,3%) LAM+TDF 0 0 5 (4,7%) 11 (6,0%) 0 ETV 5 (10,4%) 3 (3,7%) 5 (4,7%) 15 (8,2%) 1 (5,6%) LAM 10 (20,8%) 3 (3,7%) 7 (6,5%) 4 (2,2%) 0 TDF+ETV 0 0 0 4 (2,2%) 0 Đổi thuốc* 14 (29,2%) 16 (19,8%) 21 (19,6%) 11 (6,0%) 2 (11,1%) *Đổi thuốc là chuyển sang thuốc mới hoặc thêm một thuốc mới. Kết quả việc lựa chọn thuốc điều trị ở 2 nhóm bệnh nhân HBeAg(+) và HBeAg(-) được trình bày trong bảng 2. Ở nhóm HbeAg(+), tỷ lệ đổi thuốc cao nhất được quan sát thấy ở nhóm dùng LAM (12/24 bệnh nhân tương ứng với 50%), kế đến là phối hợp LAM+ADF (13/37 bệnh nhân, 35,1%), ETV (10/31 bệnh nhân, 32,3%), TDF (15/176 bệnh nhân, 8,5%) và LAM+TDF (1/14 bệnh nhân, 7,1%). Với nhóm HbeAg(-), số trường hợp đổi thuốc được ghi nhận là 1/4 bệnh nhân (25%), 3/15 bệnh nhân (20%) và 3/107 bệnh nhân (2,8%) lần lượt ở các nhóm điều trị bằng LAM+TDF, LAM+ADF và TDF. Không có bệnh nhân nào trong nhóm HBeAg(-) phải đổi thuốc trong năm đầu tiên khi điều trị bằng LAM. Bảng 2: Các lựa chọn điều trị của 2 thể HBV mạn Thuốc HBeAg(+) (n=289) HBeAg(-) (n=149) LAM+ADF 8,3 8,1 TDF 55,7 69,8 LAM+TDF 4,5 2,0 ETV 7,3 5,4 LAM 4,1 8,0 TDF+ETV 1,4 0 Thay đổi thuốc 18,7 6,7 Trong quá trình điều trị viêm gan siêu vi B mạn, ngoài các thuốc điều trị đặc hiệu, một số bệnh nhân được chỉ định thêm các thuốc hạ men gan hoặc thuốc hỗ trợ chức năng gan như BDD (biphenyl-dimethyl-dicarboxylat) hoặc phối hợp BDD với các thuốc hỗ trợ gan khác như UDCA (ursodesoxycholic acid), Hepalkey (L-ornithin+garlic+vitamin E), Doglitazon (sylimarin+sylibin), Livolin H (phosphatidyl cholin), Dulina (thymomodulin). Việc dùng thuốc hạ men gan quan sát thấy ở những bệnh nhân ngay trước khi điều trị đặc hiệu (khi chờ kết quả xét nghiệm DNA-HBV mà men gan quá cao) hoặc bệnh nhân dùng kèm trong tháng đầu tiên của điều trị đặc hiệu với mục đích hạ nhanh chóng ALT huyết thanh. BDD là thuốc hỗ trợ được chỉ định phổ biến nhất ở cả 2 nhóm bệnh nhân có HBeAg(+) và (-) (lần lượt là 73,8% và 68,8%). Nhóm bệnh nhân HBeAg(+) có 23/289 trường hợp (8,0%) bệnh nhân không tuân thủ điều trị, trong khi nhóm HBeAg(-) có 6/149 trường hợp (4,0%). Chúng tôi tiến hành khảo sát đáp ứng điều trị của nhóm bệnh nhân được chỉ định TDF Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Chuyên Đề Dược Học 98 trong năm đầu tiên gồm 161 bệnh nhân HBeAg(+) và 104 bệnh nhân HBeAg(-). Đáp ứng điều trị của bệnh nhân được xét dựa trên 3 mục tiêu là đáp ứng sinh hoá, đáp ứng virus và chuyển đổi huyết thanh. Tỷ lệ đáp ứng được tính dựa trên số lượng bệnh nhân có chỉ định xét nghiệm ALT và DNA-HBV tại từng thời điểm khảo sát. Nhìn chung, xét nghiệm đo ALT được chỉ định rộng rãi hơn so với xét nghiệm theo dõi DNA-HBV. Trong số 161 bệnh nhân HBeAg(+), có 157, 139, 117 và 98 bệnh nhân được chỉ định đo ALT so với 87, 77, 60 và 64 bệnh nhân được đo DNA-HBV tại các thời điểm 3-6-9-12 tháng. Tương tự, trong 104 bệnh nhân HBeAg(-), lần lựot 101, 92, 79, 64 bệnh nhân được đo ALT và 71, 65, 57, 53 bệnh nhân được đo DNA-HBV tại các thời điểm khảo sát. Hình 1 và 2 dưới đây lần lượt mô tả xu hướng đáp ứng sinh hóa và đáp ứng virus tại các thời điểm 3-6-9-12 tháng điều trị của nhóm bệnh nhân này. Hình 1: Tỷ lệ đáp ứng sinh hoá tại các thời điểm khảo sát của nhóm TDF Hình 2: Tỷ lệ đáp ứng virus tại các thời điểm khảo sát của nhóm TDF Trên tổng số 161 bệnh nhân HBeAg(+) điều trị với TDF, chỉ có 84 bệnh nhân được xét nghiệm lại HBeAg vào tháng thứ 12, trong đó 16 bệnh nhân (19,1%) mất HBeAg sau 1 năm điều trị. Trong số này, 80 bệnh nhân đựoc chỉ định đo anti-HBe và ghi nhận 11 bệnh nhân có chuyển đổi huyết thanh (13,8%). BÀN LUẬN Tuổi trung bình của bệnh nhân HBeAg(+) là khoảng 37 tuổi thấp hơn so với nhóm HBeAg(-) khoảng 46 tuổi. Viêm gan B mạn thể HBeAg(+) thường xảy ra ở độ tuổi < 40 với tỷ lệ gần gấp đôi so với bệnh nhân ≥ 40 tuổi. Ngược lại, bệnh nhân có độ tuổi ≥ 40 tuổi có tỷ lệ viêm gan B mạn HBeAg(-) cao gần gấp đôi viêm gan mạn HBeAg(+). Điều này phù hợp với diễn tiến tự nhiên của bệnh, viêm gan mạn HBeAg(-) là biểu hiện của giai đoạn muộn trong nhiễm HBV mạn tính(0,2). Nam giới là một trong những yếu tố nguy cơ liên quan đến tiến triển của viêm gan B mạn tính(4,5). Điều này được thể hiện trong nghiên cứu khi tỷ lệ điều trị đặc hiệu của giới nam cao gấp 2 lần giới nữ ở cả 2 thể viêm gan HBeAg(+) và HBeAg(-). Trong dân số quan sát, có những bệnh nhân được ghi nhận có đợt bùng phát virus trở lại hoặc những bệnh nhân có bùng phát cả về sinh hóa và virus. Những bệnh nhân này được chỉ định điều trị lại và được đánh giá điều trị theo những tiêu chí tương tự như bệnh nhân mới điều trị. Tuy nhiên những yếu tố về đáp ứng lâu dài giữa nhóm bệnh nhân mới điều trị và bệnh nhân đã dùng thuốc kháng virus trước là khác nhau do có sự đề kháng chéo giữa các thuốc kháng virus đường uống(0,6). Vì vậy, cần những nghiên cứu với khoảng thời gian dùng thuốc lâu hơn để khảo sát vấn đề này. Trong số các thuốc được FDA chấp thuận, TDF là thuốc đơn trị đầu tay trong điều trị viêm gan B mạn tính đã được chứng minh khả năng ức chế sao chép virus và hàng rào đề kháng cao(0,4,5). Có lẽ vì vậy, trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận xu hướng lựa chọn TDF trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn ngày càng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 99 tăng, đi kèm là tỷ lệ đổi thuốc có xu hướng giảm. Số trường hợp thay đổi thuốc trên nhóm HBeAg(+) là 53 chiếm tỷ lệ 18,3%, cao hơn so với 10 trường hợp ở nhóm HBeAg(-) chiếm tỷ lệ 6,7%. Một trong những nguyên nhân có thể vì vấn đề tuân thủ thuốc của 2 nhóm bệnh nhân khác nhau vì không tuân thủ là nguyên nhân quan trọng dẫn đến tình trạng đề kháng virus và bùng phát sinh hóa(0,4,5). Ở cả 2 nhóm bệnh nhân, tỷ lệ đổi thuốc khi điều trị bằng TDF đều thấp. Sau 1 năm điều trị, tỷ lệ đáp ứng sinh hóa đạt được ở nhóm HBeAg(+) là 69,4% và nhóm HBeAg(-) là 70,3%, tương tự như tỷ lệ được công bố trên các tài liệu hướng dẫn AASLD 2009 và EASL 2012 – 68% và 76% lần lượt ở các nhóm HBeAg(+) và (-) (0,5). Theo từng giai đoạn 3-6-9-12 tháng đáp ứng sinh hóa của nhóm HBeAg(-) luôn cao hơn nhóm HBeAg(+), có thể vì nhóm bệnh nhân HBeAg(-) có đáp ứng miễn dịch tế bào mạnh hơn nên cho đáp ứng sinh hóa tốt hơn khi dùng các thuốc kháng virus (2,3,8). Điều này phù hợp theo các kết quả công bố trên AASLD 2009 cho thấy đáp ứng sinh hóa trên nhóm bệnh nhân HBeAg(-) luôn cao hơn(5). Tuy nhiên, sau 1 năm điều trị tỷ lệ đáp ứng sinh hóa 2 nhóm là gần như nhau khoảng 70%. Tỷ lệ đáp ứng virus trên bệnh nhân HBeAg(-) cao hơn so với HBeAg(+) ở tất cả các thời điểm khảo sát. Đáp ứng virus đạt nhanh (khoảng 70%) chỉ sau 3 tháng điều trị ở nhóm HBeAg(-). Tuy nhiên, sau 1 năm điều trị, tỷ lệ đáp ứng virus đạt được tương đương nhau ở 2 nhóm bệnh nhân - 89,1% ở nhóm HBeAg(+) và 92,5% ở nhóm HBeAg(-). Kết quả này không chênh lệch nhiều so với các kết quả công bố trong hướng dẫn AASLD 2009 và EASL 2012 - 76% ở nhóm HBeAg(+) và 93% ở nhóm HBeAg(-)(0,5). Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh tương đối thấp chứng tỏ đây là một tiêu chí khó đạt sau năm điều trị đầu tiên. Do số lượng ít bệnh nhân đạt được chỉ tiêu này, chúng tôi không thể thiết lập tương quan giữa khả năng chuyển đổi huyết thanh với các thông số sinh hoá và virus ban đầu. Cần những nghiên cứu với quy mô lớn hơn để tìm hiểu mối liên quan này. KẾT LUẬN TDF là thuốc được chỉ định phổ biến nhất trong điều trị HBV mạn tại Bệnh viện ĐHYD. Lựa chọn này cho đáp ứng điều trị cao, phù hợp với cả 2 nhóm bệnh nhân HBV mạn thể HBeAg(+) và HBeAg(-). Cần có nhiều nghiên cứu với thời gian quan sát dài hơn, trên nhiều bệnh nhân hơn về hiệu quả cũng như các tác dụng phụ bất lợi của TDF trên đối tượng bệnh nhân Việt Nam trong suốt thời gian điều trị nhằm khảo sát thêm các vấn đề tái phát sau điều trị, đột biến kháng thuốc, so sánh hiệu quả điều trị với các nghiên cứu đã công bố khác. TÀI LIỆU THAM KHẢO: 1. European Association for the Study of the Liver (2012). EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology, 57: 167-185. 2. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D (2001). Hepatitis B e Antigen-Negative Chronic Hepatitis B. Hepatology, 34 (4): 617-624. 3. Huang CF, Lin SS, Ho YC et al. (2006), The Immune Response Induced by Hepatitis B Virus Principal Antigens. Cellular & Molecular Immunology, 3 (2): 97-106. 4. Liaw YF, Leung N, Kao JH et al. (2008). Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatology International, 2: 263-283. 5. Lok AS, McMahon BJ (2009). Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology, 50 (3): 661-662. 6. Sheng YJ, Liu JY, Tong SW et al. (2011). Lamivudine plus adefovir combination therapy versus entecavir monotherapy for lamivudine-resistant chronic hepatitis B: a systematic review and meta-analysis. Virology Journal, 8: 393-403. 7. Sở Y Tế TPHCM (2012). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan siêu vi. Công văn số 132/SYT-NVY ngày 10/01/2012. 8. Tong S, Kim KH, Chante C et al. (2005), Hepatitis B Virus e Antigen Variants. International Journal of Medical Sciences, 2 (1): 2-7. 9. World Gastroenterology Organisation (2008). World Gastroenterology Organisation Practice Guideline: Hepatitis B. pp.29. Ngày nhận bài báo: 12.12.2012 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21.12.2012 Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014