Khảo sát giá trị của adenosine deaminase (ADA) dịch não tủy trong chẩn đoán viêm màng não mủ và lao màng não

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 171 KHẢO SÁT GIÁ TRỊ CỦA ADENOSINE DEAMINASE (ADA) DỊCH NÃO TỦY TRONG CHẨN ĐOÁN VIÊM MÀNG NÃO MỦ VÀ LAO MÀNG NÃO Lê Xuân Trường*, Trịnh Thị Tâm**, Trần Quang Bính***, Tăng Thị Bút Trà****, Nguyễn Văn Vĩnh*****, Bùi Thị Hồng Châu* TÓM TẮT Mở đầu: Chẩn đoán viêm màng não mủ (VMNM) hầu như chỉ dựa vào xét nghiệm dịch não tủy (DNT). Tuy nhiên, các thông số trong DNT thay đổi đa dạng trong một số trường hợp không điển hình. Một tổn thương hệ thần kinh trung ương khác cũng nghiêm trọng không kém là viêm màng não lao (lao màng não). Việc điều trị và tiên lượng của hai thể bệnh này là hoàn toàn khác nhau. Gần đây, Adenosine deaminase (ADA) được nhắc đến dùng để chẩn đoán phân biệt VMNM và LMN(8,9,3). Mục tiêu: Khảo sát giá trị của ADA dịch não tủy trong chẩn đoán VMNM và LMN. Phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 30 bệnh nhân VMNM và 30 bệnh nhân LMN nhập viện tại khoa Bệnh Nhiệt Đới – bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh viện Phạm Ngọc Thạch trong thời gian từ 12/2010 đến 06/2011 được chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn chọn bệnh. Kết quả: Về xét nghiệm hóa sinh DNT: Glucose DNT ở nhóm bệnh nhân VMNM (nhóm 1) là 46,43 ± 21,94mg/dL; ở nhóm LMN (nhóm 2) là 32,8 ± 18,32mg/dL. Tỷ lệ glucose DNT/HT ở nhóm bệnh nhân VMNM là 0,39 ± 0,19; ở nhóm LMN là 0,27 ± 0,15. Nồng độ clo DNT trung bình ở nhóm bệnh nhân VMNM là 113,7± 6,92mmol/L; ở nhóm LMN là 107 ± 9,07mmol/L. Trong ba xét nghiệm (XN) này thì tỷ lệ glucose DNT/HT là có giá trị cao nhất trong chẩn đoán phân biệt VMNM và LMN với DTDĐC ROC là 0,772. Về XN tế bào trong DNT: SLBC, BCĐN, Lympho đều có giá trị trong chẩn đoán phân biệt VMNM và LMN nhưng BCĐN là có giá trị cao nhất trong chẩn đoán phân biệt VMNM và LMN với DTDĐC ROC là 0,817. Nồng độ trung bình của ADA DNT ở nhóm bệnh nhân LMN là 15,24 ± 13,78 U/L cao hơn nhiều so với nhóm bệnh VMNM 4,37 ± 2,64U/L (p < 0,01). Trong số các thay đổi về sinh hóa DNT, tế bào trong DNT, ADA là thông số có giá trị nhất trong chẩn đoán phân biệt LMN và VMNM với diện tích dưới đường cong ROC là 0,942; điểm ngưỡng là 8,7U/L; độ nhạy là 76,67%; độ đặc hiệu là 96,67%. Kết luận: ADA DNT là thông số có giá trị trong chẩn đoán phân biệt VMNM và LMN. Từ khóa: Adenosine deaminase (ADA). ABSTRACT THE VALUE OF CEREBROSPINAL FLUID ADENOSINE DEAMINASE (ADA) IN DIAGNOSIS OF BACTERIAL MENINGITIS AND TUBERCULOUS MENINGITIS Le Xuan Truong, Trinh Thi Tam, Tran Quang Binh, Tang Thi But Tra, Nguyen Van Vinh, Bui Thi Hong Chau * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 171 - 177 Background: Diagnosis in bacterial meningitis is almost based on the results in cerebrospinal fluid (CSF). *BM Hóa sinh – ĐH Y Dược TP.HCM **BM Hóa sinh – Trường ĐH Y Dược Cần Thơ ***Khoa Bệnh Nhiệt Đới – BV Chợ Rẫy ****Khoa Hóa sinh – BVĐK Bình Định ***** Khoa Xét nghiệm – BVĐK Vĩnh Long Tác giả liên lạc: TS.BS. Lê Xuân Trường, ĐT: 01269872057, Email: lxtruong57@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 172 However, parameters of CSF changes variation in the any not typical cases. The other serious central nervous system disease is tuberculous meningitis. The treatement and the prediction of these diseases are completely different. Recently, adenosine deaminase (ADA) has been reminded to different diagnosis in bacterial meningitis and tuberculous meningitis(8,9,3). Objective: To investigate the value of CSF adenosine deaminase (ADA) in diagnosis of bacterial meningitis and tuberculous meningitis. Method: Cross-sectional descriptive study on 30 patients with bacterial meningitis and 30 patients with tuberculous meningitis. This study has been performed at Department of Tropical Diseases in Cho Ray hospital and Pham Ngoc Thach hospital from December 2010 to June 2011. Results: The biochemical tests of CSF: the CSF glucose in the group of bacterial meningitis (group 1): 46.43 ± 21.94mg/dL; the group of tuberculous meningitis (group 2): 32.8 ± 18.32mg/dL. The glucose of CSF /serum ratio group 1: 0.39 ± 0.19; group 2: 0.27 ± 0.15. Mean concentration of CSF clo group 1: 113.7 ± 6.92mmol/L; group 2: 107 ± 9.07mmol/L. In these tests, the glucose of CSF /serum ratio is the highest value to different diagnosis in bacterial meningitis and tuberculous meningitis. About the cell tests of CSF: white cell count, neutrophils, lymphocytes are high values but neutrophils is the highest value to different diagnosis in bacterial meningitis and tuberculous meningitis with the area under the curve was 0.817. Mean concentration of CSF ADA group 2: 15.24 ± 13.78 U/L is more higher than group 1: 4.37 ± 2.64U/L (p < 0.01). Among the changes of the biochemical tests of CSF, the cell tests of CSF ADA is the highest value to different diagnosis in bacterial meningitis and tuberculous meningitis with the area under the curve was 0.942; the threshold level was 8.7U/L with sensitivity 76.67%; specificity: 96.67%. Conclusion: Cerebrospinal fluid ADA has highly distinctive evaluation between bacterial meningitis and tuberculous meningitis. Keywords: Adenosine deaminase (ADA). MỞ ĐẦU Chẩn đoán viêm màng não mủ (VMNM) hầu như chỉ dựa vào xét nghiệm (XN) dịch não tủy (DNT): Đạm tăng, đường giảm, bạch cầu tăng mà bạch cầu đa nhân trung tính chiếm ưu thế. Tuy nhiên, các thông số trên thay đổi đa dạng trong một số trường hợp không điển hình (VMNM nhập viện sớm, công thức tế bào DNT chưa nghiêng về đa nhân trung tính, hoặc đường chưa giảm, VMN siêu vi giai đoạn sớm,) đặc biệt là đã dùng kháng sinh trước đó. Một tổn thương hệ thần kinh trung ương khác cũng nghiêm trọng không kém là viêm màng não lao (lao màng não). Lao màng não (LMN) là bệnh khó chẩn đoán vì triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu. Tìm trực khuẩn lao trong DNT bằng hai kỹ thuật soi tươi và nuôi cấy giúp xác định chẩn đoán chắc chắn nhưng có độ nhạy không cao. Ngoài ra, cấy DNT cần thời gian vài tuần nên có thể làm chậm trễ việc chẩn đoán và điều trị. PCR hiện nay được xem là kỹ thuật mới có độ nhạy cao và giúp chẩn đoán sớm bệnh LMN nhưng đòi hỏi phải có trang thiết bị và kỹ thuật tốt mới phát hiện được trực khuẩn lao. Mặt khác, chi phí cho XN này cũng khá cao. Việc điều trị và tiên lượng của hai thể bệnh này là hoàn toàn khác nhau. Gần đây, Adenosine deaminase (ADA) được nhắc đến dùng để chẩn đoán phân biệt VMNM và LMN(8,9,3). Một số nghiên cứu về ADA trong máu ở Việt Nam đã được thực hiện nhưng chưa ghi nhận công trình ngiên cứu nào về ADA dịch não tủy. Vì vậy chúng tôi đặt vấn đề thực hiện nghiên cứu này nhằm góp phần chẩn đoán phân biệt sớm VMNM và LMN giúp hướng dẫn điều trị thích hợp, giảm tỷ lệ tử vong và di chứng cho bệnh nhân. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 173 Mục tiêu Khảo sát giá trị của ADA dịch não tủy trong chẩn đoán VMNM và LMN. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Lấy mẫu không ngẫu nhiên, tất cả bệnh nhân viêm màng não mủ và lao màng não nhập viện tại khoa Bệnh Nhiệt Đới – bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh viện Phạm Ngọc Thạch trong thời gian từ 12/2010 đến 06/2011 được chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn chọn bệnh. Nhóm bệnh viêm màng não mủ Chẩn đoán khi tính chất DNT thỏa một trong các điều kiện sau: cấy DNT (+) với vi khuẩn, soi tươi vi khuẩn (+), có > 5 bạch cầu/ml và cấy máu (+) với vi khuẩn, biểu hiện lâm sàng bệnh cảnh viêm màng não cấp. Hoặc viêm màng não phù hợp do nguyên nhân vi khuẩn sinh mủ nhưng kết quả cấy hoặc soi tươi DNT âm tính. Nhóm lao màng não Bệnh nhân có viêm màng não. Tìm thấy trực khuẩn lao trong DNT bằng phương pháp soi tươi, cấy hoặc PCR DNT dương tính. Nếu không tìm thấy trực khuẩn lao trong DNT, bệnh nhân có thể được đưa vào mẫu nghiên cứu nếu đáp ứng 1 trong 3 điều kiện sau: phim chụp X – quang phổi nghi lao; tìm thấy trực khuẩn lao trong đàm hoặc dịch dạ dày, dịch khớp, mủ,hoặc chẩn đoán xác định lao qua giải phẫu bệnh (sinh thiết hạch, lách,); có bằng chứng của lao ngoài phổi. Nếu không có các điều kiện trên, bệnh nhân cũng được đưa vào lô nghiên cứu nếu đáp ứng 2 trong 4 điều kiện sau: có tiền sử lao, bệnh cảnh khởi phát từ từ, glassgow < 15 điểm, có dấu hiệu thần kinh khu trú. Đáp ứng kém với điều trị VMN, có đứng với điều trị thử bằng thuốc kháng lao. Và nếu có từ 2 trong 3 điều kiện sau: DNT màu vàng, thành phần tế bào trong DNT có > 50% là lympho, đường trong DNT < 50% đường máu. Tiêu chuẩn loại trừ Các trường hợp VMN không thuộc tiêu chuẩn chọn bệnh. Những bệnh nhân có huyết thanh chẩn đoán HIV (+). Lao màng não đã, đang được điều trị hơn 1 tháng trước. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang. Tất cả các bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn bệnh về lâm sàng sẽ được XN công thức máu, đường huyết cùng lúc chọc dò DNT. Cấy máu. Chọc dò DNT để xác định sự thay đổi về sinh hóa (protein, glucose, clo); tế bào, công thức tế bào; vi khuẩn: cấy, soi tươi, nhuộm gram, latex tìm kháng nguyên hòa tan; PCR lao; ADA. Các XN được thực hiện tại Khoa Hóa Sinh BV Chợ Rẫy. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Trong thời gian nghiên cứu từ tháng 12/2010 đến 06/2011 có tổng cộng 60 bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn chọn bệnh, mỗi nhóm có 30 bệnh nhân với sự phân bố giới tính nữ là 38,33%, nam là 61,67%.Trong đó, tỷ lệ bệnh nhân nam trong nhóm VMNM cao hơn tỷ lệ bệnh nhân nam trong nhóm LMN (66,7% so với 56,7%), tỷ lệ bệnh nhân nữ trong nhóm LMN cao hơn tỷ lệ bệnh nhân nữ trong nhóm VMNM (43,3% so với 33,3%). Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (χ2 = 0,635; p = 0,43). Tuổi trung bình mắc bệnh của 2 nhóm bệnh nhân là khá tương đương nhau, VMNM là 44, nhóm LMN là 45. So sánh các xét nghiệm sinh hóa dịch não tủy ở hai nhóm VMNM và LMN Bảng 1: So sánh nồng độ trung bình các xét nghiệm trong DNT Xét nghiệm VMNM LMN p Protein (mg/dL) 151,2 204,07 0,28 Glucose (mg/dL) 46,43 32,8 0,01 Glucose DNT/HT 0,39 0,27 0,008 Clo (mmol/L) 113,7 107 0,002 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 174 So sánh các xét nghiệm trong dịch não tủy bằng đường cong ROC Bảng 2: So sánh giá trị chẩn đoán của các xét nghiệm trong DNT bằng đường cong ROC Xét nghiệm DTDĐCR Sai số chuẩn p DTDĐC ở ĐTC 95% Protein 0,562 0,0755 0,41 0,428 – 0,69 Glucose 0,703 0,0698 0,0037 0,571 - 0,814 Glucose DNT/HT 0,722 0,0681 0,001 0,591 - 0,83 Clo 0,691 0,0691 0,0058 0,558 - 0,804 Biểu đồ 1: Biểu diễn đường cong ROC của các xét nghiệm trong DNT Bảng 1 cho thấy nồng độ glucose DNT trung bình của nhóm LMN thấp hơn nhóm VMNM (32,8mg/dL so với 46,43mg/dL), tỷ lệ glucose DNT/HT trung bình của nhóm LMN cũng thấp hơn nhóm VMNM (0,27 so với 0,39), nồng độ clo DNT trung bình của nhóm LMN cũng thấp hơn nhóm VMNM (107mmol/L so với 113,7mmol/L). Sự khác biệt giữa các giá trị này đều có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Như vậy cả ba XN này đều có giá trị phân biệt giữa LMN và VMNM. Cả LMN và VMNM đều do tác nhân là vi khuẩn gây nên. Do đó, nồng độ glucose trong DNT của hai bệnh lý này sẽ giảm. Đồng thời, do nồng độ glucose trong DNT phụ thuộc vào nồng độ glucose máu cùng lúc nên nhiều tác giả dùng tỷ số glucose DNT/HT để đánh giá glucose trong DNT. Trong nghiên cứu này cũng cho thấy tỷ số glucose DNT/HT của 2 nhóm bệnh đều giảm. Điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của một số tác giả khác(4,10,5). Còn nồng độ protein DNT trung bình giữa hai nhóm bệnh tuy có chênh lệch nhau nhưng sự chênh lệch này là không có ý nghĩa thống kê (p=0,28). Bảng 2 và biểu đồ 1 cho thấy trong bốn XN glucose DNT, tỷ lệ glucose DNT/HT, clo, protein thì XN glucose DNT, tỷ lệ glucose DNT/HT, clo có diện tích dưới đường cong ROC lớn hơn protein với điểm ngưỡng lần lượt là ≤ 38, ≤ 0,34, ≤ 106,1 sẽ có độ nhạy, độ đặc hiệu tối ưu nhất. Cả ba XN này đều có giá trị phân biệt LMN và VMNM với p < 0,05. Trong đó, XN tỷ lệ glucose DNT/HT có diện tích dưới đường cong ROC lớn nhất. Điều này có nghĩa là tỷ lệ glucose DNT/HT có giá trị phân biệt LMN và VMNM mạnh nhất. So sánh các xét nghiệm tế bào trong DNT ở hai nhóm VMNM và LMN Bảng 3: So sánh nồng độ trung bình các xét nghiệm tế bào trong DNT Xét nghiệm VMNM LMN p SLBC (tb/mm 3 ) 969,87 174,3 < 0,01 BCĐN (%) 38,33 10,16 < 0,01 Lympho (%) 43,73 74,4 < 0,01 So sánh các xét nghiệm tế bào trong DNT bằng đường cong ROC Bảng 4: So sánh giá trị chẩn đoán của các XN tế bào trong DNT bằng đường cong ROC XN DTDĐCR Sai số chuẩn p DTDĐC ở ĐTC 95% SLBC 0,812 0,0551 < 0,01 0,691-0,901 BCĐN 0,817 0,056 < 0,01 0,696-0,905 Lympho 0,768 0,06 < 0,01 0,87 Biểu đồ 2: Biểu diễn đường cong ROC của các xét nghiệm tế bào trong DNT Độ nhạy Độ đặc hiệu Độ nhạy Độ đặc hiệu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 175 Bảng 3 cho thấy nồng độ trung bình của SLBC trong DNT của nhóm VMNM cao hơn so với nhóm LMN (969,87 tb/mm3 so với 174,3 tb/mm3). Về thành phần bạch cầu, thành phần BCĐN trung bình của nhóm VMNM cũng cao hơn nhóm LMN (38,33% so với 10,16%), còn thành phần bạch cầu lympho trung bình của nhóm LMN cao hơn nhóm VMNM (74,4% so với 43,73%) (p < 0,01). Ba xét nghiệm SLBC, BCĐN, lympho đều có diện tích dưới đường cong ROC khá cao (lần lượt là 0,812; 0,817; 0,768) có giá trị phân biệt LMNM và VMNM (p < 0,01). Trong đó, xét nghiệm BCĐN DNT có diện tích dưới đường cong ROC lớn nhất. Điều này có nghĩa là xét nghiệm BCĐN DNT có giá trị phân biệt LMN và VMNM mạnh nhất. Kết quả ADA dịch não tủy của hai nhóm bệnh nhân Bảng 5: Tần suất của nồng độ ADA/DNT Nồng độ ADA VMNM LMN Sốlượng Tỷ lệ % Sốlượng Tỷ lệ % < 5 21 70 1 3,33 – 10 8 26,67 8 26,67 >10 1 3,33 21 70 Tổng cộng 30 100 30 100 Bảng 6: So sánh nồng độ trung bình ADA/DNT của hai nhóm bệnh nhân LMN VMNM p ADA/DNT 15,24 4,37 < 0,01 Đường cong ROC xác định ngưỡng nồng độ ADA/DNT Biểu đồ 3: Đường cong ROC của ADA/DNT ở hai nhóm nghiên cứu Đường cong biểu diễn độ nhạy và dương tính giả của ADA/DNT lệch lên trên và sang trái chứng tỏ có sự khác biệt của ADA/DNT giữa hai nhóm VMNM và LMN. Diện tích dưới đường cong ROC Bảng 7: Giá trị chẩn đoán của xét nghiệm ADA dịch não tủy dựa vào đường cong ROC XN DTDĐCR Sai số chuẩn p DTDĐC ở ĐTC 95% ADA DNT 0,942 0,0265 < 0,01 0,849 – 0,986 Bảng 5 cho thấy nhóm VMNM có tới 70% số bệnh nhân có nồng độ ADA DNT dưới 5 U/L, trong khi đó nhóm LMN thì ngược lại, số bệnh nhân có nồng độ ADA DNT trên 10 U/L chiếm tới 70%.Trong nhóm VMNM, số bệnh nhân có nồng độ ADA DNT < 10 U/L gần như chiếm số lượng nhiều nhất (96,67%), số bệnh nhân có nồng độ ADA DNT càng thấp chiếm càng nhiều. Trong nhóm LMN số bệnh nhân có nồng độ ADA DNT > 10 U/L gần như chiếm số lượng nhiều nhất (96,67%), số bệnh nhân có nồng độ ADA DNT càng cao chiếm càng nhiều. Như vậy, có mối liên quan giữa LMN và nồng độ ADA DNT. So sánh nồng độ trung bình ADA DNT ở hai nhóm VMNcho thấy sự khác biệt giữa nồng độ trung bình ADA DNT ở hai nhóm VMN là rất rõ ràng (p < 0,01). Nghĩa là XN này có giá trị phân biệt VMNM và LMN. Ngưỡng chẩn đoán tốt nhất của nồng độ ADA DNT để chẩn đoán phân biệt LMN và VMNM là > 8,7U/L với độ nhạy 76,67%, độ đặc hiệu 96,67%. Kết quả trong nghiên cứu này là tương đương với phần lớn các tác giả khác Ali Monghtader(4), Choi SH(8), Rajesh Baheti(9), Rajpal S Kashyap(3). Độ nhạy Độ đặc hiệu Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 176 So sánh giá trị chẩn đoán của ADA với các xét nghiệm hóa sinh khác trong DNT Biểu đồ 4: Biểu diễn đường cong ROC của ADA và các xét nghiệm hóa sinh trong DNT Diện tích dưới đường cong ROC Bảng 8: So sánh giá trị chẩn đoán của ADA với các XN hóa sinh trong dịch não tủy XN DTDĐCR Sai số chuẩn p DTDĐC ở ĐTC 95% ADA 0,942 0,0265 < 0,01 0,849 – 0,986 Glucose 0,703 0,0698 < 0,01 0,571 – 0,814 Glucose DNT/HT 0,722 0,0681 < 0,01 0,591 – 0,83 Clo 0,691 0,0691 < 0,01 0,558 – 0,804 Khi dùng đường cong ROC để so sánh giá trị trong việc chẩn đoán phân biệt giữa LMN và VMNM của ADA/DNT với các xét nghiệm hóa sinh khác trong DNT cho thấy đường cong ROC của ADA DNT tiến xa lên trên về phía bên trái nhiều nhất, có nghĩa là diện tích dưới đường cong ROC của ADA DNT là lớn nhất (0,942). Qua đó, ta cũng thấy giá trị diện tích dưới đường cong ROC của ADA DNT lớn hơn khá nhiều so với các xét nghiệm hóa sinh DNT còn lại. Như vậy, ADA DNT có giá trị cao nhất trong chẩn đoán phân biệt giữa LMN và VMNM của ADA/DNT. So sánh giá trị chẩn đoán của ADA với các xét nghiệm tế bào trong dịch não tủy Biểu đồ 5: Biểu diễn đường cong ROC của ADA và các xét nghiệm tế bào trong DNT Bảng 9: So sánh giá trị chẩn đoán của ADA với các xét nghiệm tế bào trong dịch não tủy XN DTDĐCR Sai số chuẩn p DTDĐC ở ĐTC 95% ADA 0,942 0,0265 < 0,01 0,849 – 0,986 SLBC 0,812 0,0551 < 0,01 0,691 - 0,901 BCĐN 0,817 0,056 < 0,01 0,696 - 0,905 Lympho 0,768 0,06 < 0,01 0,641 - 0,87 Tương tự giá trị diện tích dưới đường cong ROC của ADA DNT lớn hơn khá nhiều so với các xét nghiệm tế bào DNT còn lại. Như vậy, ADA DNT có giá trị cao nhất trong chẩn đoán phân biệt giữa LMN và VMNM của ADA/DNT (p < 0,05). KẾT LUẬN ADA dịch não tủy là thông số có giá trị trong chẩn đoán phân biệt VMNM và lao màng não. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Đông Thị Hoài Tâm (1997), “Bệnh viêm màng não mủ”, Bệnh truyền nhiễm, NXB Y học TPHCM, tr.92 – 211. 2. Gambhir IS, Mehta M, Singh DS, Khanna HD (1999). “Evaluation of CSF-adenosine deaminase activity in tubercular meningitis”. J Assoc Physicians India, 47(2): pp.192- 4. 3. Kashyap RS, Kainthla RP, Mudaliar AV, Purohit HJ, Taori GM, Daginawala HF (2006). “Cerebrospinal fluid adenosine deaminase activity: a complimentary tool in the early diagnosis of tuberculous Độ nhạy Độ đặc hiệu Độ nhạy Độ đặc hiệu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 177 meningitis”, Cerebrospinal Fluid Research, 3: 5 doi: 10. 1186/1743-8454-3-5. 4. Moghtaderi A, Niazi A, Alavi-Naini R, Yaghoobi S, Narouie B (2010). “Comparative analysis of cerebrospinal fluid adenosine deaminase in tuberculous and non-tuberculous meningitis”, Clinical Neurology and Neurosurgery 112, pp.459- 62. 5. Patel VB, Singh R, Connolly C, Coovadia Y, Peer AKC, Parag P, Kasprowicz V, Zumla A, Ndung’u T, Dhda K (2010). “Cerebrospinal T cell responses aid the diagnosis of tuberculous meningitis in a HIV and TB endemic population”. Media embargo until 2 weeks after above posting date; see thoracic.org/go/embargo AJRCCM Articles in Press. Published on May 4, 2010 as doi:10.1164/rccm.200912-1931OC 6. Phạm Long Trung (1999), “Lao hệ thống thần kinh trung ương”, Bệnh học lao phổi, NXB Đà Nẵng, tập 2, tr.184-91. 7. Phạm Long Trung (2000), “Lao nguyên phát”, Bệnh học lao phổi, NXB Đà Nẵng, tr.41- 5. 8. Pintado Choi SH, Kim YS, Bae IG, Chung JW, Lee MS, Kang JM, Ryu J, Woo JH (2002). “The possible role of cerebrospinal fluid adenosine deaminase activity in the diagnosis of tuberculous meningitis in adults”. Clin Neurol Neurosurg.104(1): pp.10-5. 9. Rajesh B, Purnima L, Gehlot RS (2001). “Cerebrospinal fluid ADA activity in various types of meningitis”, Journal, Indian Academy of Clinical Medicine Vol.2, No. 4, pp.285-7. 10. Shaha AC,