Mối liên quan giữa nhóm máu ABO và bệnh nhiễm Dengue ở trẻ em

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 120 MỐI LIÊN QUAN GIỮA NHÓM MÁU ABO VÀ BỆNH NHIỄM DENGUE Ở TRẺ EM Cao Thị Tâm*, Đông Thị Hoài Tâm** TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát mối liên quan giữa nhóm máu ABO với các bệnh cảnh của bệnh nhiễm Dengue cấp ở trẻ em. Phương pháp: Mô tả cắt ngang. Kết quả: Từ tháng 5/2009-5/2010 tại BV Bệnh Nhiệt Đới, chúng tôi tiến hành khảo sát nhóm máu ABO trên 418 trường hợp được chẩn đoán nhiễm Dengue cấp (MAC-ELISA hoặc NS1 dương tính), trong đó có 51,4% có biểu hiện sốc. Trong nhóm sốc, nhóm máu B chiếm tỷ lệ cao nhất (41,4%) còn trong nhóm không sốc, nhóm máu O chiếm tỷ lệ cao nhất (44,3%), p=0,01. Nhóm máu B có biểu hiện sốc nhiều hơn các nhóm khác B (p=0,03), cũng như nhóm máu O biểu hiện ít sốc hơn nhóm khác O (P=0,00). Trong 65 trường hợp tái sốc, nhóm máu B chiếm tỷ lệ cao nhất: 52,3%, và cũng khác biệt thống kê với các nhóm khác (p=0,03). Số bệnh nhân có tiểu cầu < 50 000/ mm3 ở nhóm máu A và B cao hơn ở nhóm O (p=0,00). Qua phân tích đa biến, nhóm máu A và B bị sốc nhiều hơn nhóm máu O gấp 1,8 lần (p= 0,02 và p=0,00), cũng như 2 nhóm này có số bệnh nhân giảm tiểu cầu nhiều hơn nhóm máu O. Kết luận: Trong bệnh lý nhiễm Dengue, nhóm máu B có thể được xem là yếu tố liên quan bệnh nặng, còn nhóm máu O lại là một yếu tố liên quan bệnh nhẹ. Từ khoá: Nhiễm Dengue, nhóm máu hệ ABO. ABSTRACT RELATION BETWEEN ABO BLOOD GROUPS AND DENGUE INFECTION IN CHILDREN Cao Thi Tam, Dong Thi Hoai Tam * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 120 - 125 Objective: To investigate the relationship between ABO blood groups to the different clinical features of Dengue infection in children. Method: Cross sectional descriptive study. Results: From May/2009 to May/2010, at the Hospital For Tropical Diseases, we have investigated ABO blood group in 418 Dengue infected children confirmed by MAC ELISA or NS1 positivity, in which 51.4% had shock syndrome. In the shock group, group B had the highest rate (41.4%), while blood group O was associated with the non-shock group (44.3%), p=0.01. In the 65 cases having reshock episodes, the incidence of blood group B was also highest (52.3%) statistically different from the other groups (p=0.03). Patients having platelets < 50 000/ mm3 was related with blood group B and A, more than group O (p=0.00). With multivariate analysis, blood group A and B patients were likely to develop shock more than group O (odds ratio 1.8, p = 0.02 and 0.00), as well as these 2 groups had more thrombocytopenic patients than group O. Conclusion: In Dengue infection, blood group B was related to severe clinical features, while group O was likely associated with mild disease. * Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. ** Đại học Y Dược TP HCM Tác giả liên lạc: BS-CK2 Cao Thị Tâm ĐT: 0903992374 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 121 Key words: Dengue infection, ABO blood groups. ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt xuất huyết Dengue (SXH-D) là bệnh nhiễm trùng cấp tính, gặp với số lượng ngày càng tăng ở nhiều quốc gia vùng nhiệt đới. Những yếu tố dẫn đến bệnh cảnh nặng trong SXH-D còn là những điểm chưa được biết rõ. Phải chăng do type virus mắc phải, do tải lượng virus, do tuổi của bệnh nhân, do yếu tố di truyền của bệnh nhân? Yếu tố di truyền của ký chủ đóng vai trò quan trọng trong việc xác định tính dễ mắc bệnh nhiễm trùng ở người đã từng được biết đến, trong đó nhóm máu ABO, hệ thống HLA là một phần của hệ miễn dịch bẩm sinh(7). Từ lâu, đã có khá nhiều tác giả khảo sát về HLA ở nhiều nhóm dân tộc khác nhau (Việtnam, Mã lai, Ấn độ, Trung hoa) để thấy ảnh hưởng đa dạng và phức tạp của các typ HLA lớp I hoặc HLA lớp II trong bệnh này(1,2,4,5,8). Tuy nhiên, những công trình nào khảo sát về mối liên quan giữa nhóm máu ABO với độ nặng nhẹ của bệnh SXH-D vẫn còn ít. Và ở Việt Nam, bệnh nhiễm Dengue nặng liên quan đến nhóm máu nào? Nhóm máu nào dễ rơi vào sốc hơn, nhóm máu nào dễ tái sốc hơn, nhóm máu nào dễ bị xuất huyết hơn? Do vậy, mục tiêu nghiên cứu được đưa ra như sau: Khảo sát mối liên quan giữa nhóm máu ABO với các bệnh cảnh của bệnh nhiễm Dengue cấp ở trẻ em. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Với thiết kế mô tả cắt ngang, chúng tôi chọn các trẻ dưới 15 tuổi, được chẩn đoán lâm sàng nhiễm Dengue có huyết thanh chẩn đoán MAC- ELISA Dengue dương tính hoặc NS1 dương tính, thử nhóm máu ABO trong thời gian nhập viện và phân loại theo độ nặng lâm sàng theo phân độ của BYT 1997 vào ngày xuất viện. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu Trong 418 trường hợp đưa vo nghiên cứu, Bệnh nhân nam chiếm tỉ lệ cao hơn bệnh nhân nữ (60,5%), với tỉ lệ nam/nữ = 1,53. Tuổi trung bình là 9,8 tuổi  3,1. Có 23% trẻ suy dinh dưỡng. Trong các trẻ không suy dinh dưỡng có 20,8% trẻ dư cân. Phân chia các thể bệnh theo phân loại của Bộ Y Tế 1997, chúng tôi thấy rằng có 73 ca là Sốt Dengue, 120 ca là SXH độ I và II, và 215 ca có sốc (51,4%), trong đó độ III cao hơn độ IV (bảng 1). Bảng 1: Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu. Phân phối nhóm máu trong toàn mẫu Sự phân bố của nhóm máu ABO trong toàn mẫu như sau: máu AB hiện diện với tỷ lệ thấp nhất: 20 ca (4,8%), kế đến là nhóm A (90 ca, 21%). Còn nhóm B (153 ca) và nhóm O (155 ca) có tỷ lệ gần bằng nhau (36,6% và 37,1%) (bảng 2). Sự phân phối này có phải chăng là sự phân phối tự nhiên trong cộng đồng? Theo số liệu của tác giả Trần Văn Bé (1998), hoặc khảo sát trên 5543 người cho máu từ 1975 đến 1994 của cùng tác giả, cũng như khảo sát trên người hiến máu tình nguyện của tác giả Nguyễn Anh Trí (2010), nhóm máu AB vẫn là nhóm máu ít gặp nhất ở Việt Nam (thay đổi từ 4,4 đến 6%) trong khi nhóm máu O là nhóm thường gặp nhiều hơn (thay đổi từ 43 đến 44%). Nhóm máu A (21,4 đến 22%) gặp ở tỷ lệ hơi thấp hơn máu B (29- 29,5%). Còn nếu so sánh với các bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng giống Dengue, nhưng không chẩn đoán xác định là Dengue trong đợt khảo sát này, thì nhóm máu O lại cao hơn hẳn (53,8%) Đặc điểm mẫu Tần số Tỉ lệ % Giới tính Nam Nữ 253 165 60,5 39,5 Nhóm tuổi:< 6 6-9 ≥ 10 38 144 236 9,1 34,5 56,4 Tình trạng dinhdưỡng Suy dinh dưỡng DD bình thường Dư cân 96 235 87 23,0 56,2 20,8 Bệnh cảnh Sốt Dengue SXH độ I SXH độ II SXH độ III SXH độ IV 73 13 117 200 15 17,5 3,1 28 47.8 3,6 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 122 trong nhóm này, còn nhóm máu B thì lại thấp hơn so với nhóm Dengue. (Bảng 2) Bảng 2: Phân phối nhóm máu trong nhóm Dengue và không Dengue. Nhóm máu Nhiễm Dengue (N=418) n (%) Không Dengue (N=52) n (%) AB 20 (4,8) 2 (3,8) A 90 (21,5) 13 (25) B 153 (36,6) 9 (17,3) O 155 (37,1) 28 (53,8) Phân phối nhóm máu theo bệnh cảnh SXH Nếu so sánh giữa nhóm Sốt Dengue và SXH D, máu O chiếm tỷ lệ cao nhất 41,1% trong nhóm Sốt Dengue, và ngược lại, trong SXHD nhóm máu B chiếm tỷ lệ cao nhất 38%. Tuy nhiên không có khác biệt giữa các nhóm máu trong SD và SXHD (bảng 3). Bảng 3: Phân bố nhóm máu ABO theo bệnh cảnh SD và SXHD. Nhóm máu Tần số N=418 n (%) Độ nặng P SD N=73 n (%) SXHD N=345 n (%) AB 20 (4,8) 6 (8,2) 14 (4,1) 0,30 A 90 (21,5) 15 (20,5) 75 (21,7) B 153 (36,6) 22 (30,1) 131 (38) O 155 (37,1) 30 (41,1) 125 (36,2) Mối liên quan giữa nhóm máu và tình trạng sốc Trong nhóm không sốc tỷ lệ của nhóm máu O cao nhất (44.3%), trong nhóm sốc nhóm máu B chiếm tỷ lệ cao nhất (41.4%), và tỷ lệ nhóm A trong nhóm sốc cũng cao hơn (24,2%) trong nhóm không sốc (18,7%). Với sự khác biệt thống kê p=0,01, chúng tôi xem xét mối liên quan giữa từng cặp nhóm máu với tình trạng sốc và nhận thấy rằng tỷ lệ vào sốc của nhóm O chỉ có 41,9%, thấp hơn tỷ lệ của nhóm khác O (57%), với p=0,00. Bên cạnh đó, tỷ lệ vào sốc của nhóm B là 58,2% cao hơn tỷ lệ của nhóm khác B (47,5%) với p=0.03 (bảng 4). Sự khác biệt thống kê này nhấn mạnh nguy cơ vào sốc cao của nhóm máu B so với nhóm máu khác B và nhóm máu O ít nguy cơ vào sốc so với nhóm khác O. Bảng 4: Mối liên quan của từng cặp nhóm máu với tình trạng sốc. Nhóm máu Tần số N (%) Sốc p Có (n,%) Không (n,%) B 153 (36,6) 89 (58,2) 64 (41,8) 0,036 Khác B 265 (63,4) 126 (47,5) 139 (52,5) A 90 (21,5) 52 (57,8) 38 (42,2) 0,17 Khác A 328 (78,5) 163 (49,7) 165 (50,3) O 155(37,1) 65 (41,9) 90 (58,1) 0,003 Khác O 263 (62,9) 150 (57,0) 113 (43) AB 20 (4,8) 9 (45,0) 11 (55,0) 0,55 KhácAB 398 (95,2) 206 (51,8) 192 (48,2) Với nghiên cứu tại Sri Lanka năm 2006(3) thì tác giả Malavige lại cho rằng nhóm máu O (chiếm 55,8% trong các trường hợp nhiễm Dengue nặng) là một yếu tố nguy cơ nặng với p=0,029; ở đây cách phân lọai độ nặng của SXHD lại không đúng như phân lọai của TCYTTG 1997 là SXHD nặng (có sốc) chỉ bao gồm độ III và IV: Tác giả này lại xếp trẻ SXHD độ II vào nhóm nặng, do đó kết quả nhận định đã có thể bị sai lạc. Tác giả Malavige cũng chưa đưa ra lý do giải thích tại sao nhóm máu O là yếu tố nguy cơ nặng. So sánh với kết quả của tác giả Kalayanarooj(6) nhóm máu O hiện diện nhiều ở bệnh cảnh SD, hoặc SXHD độ I, độ II, tức là bệnh cảnh nhẹ. Trong khi đó nhóm máu AB lại hiện diện nhiều hơn ở SXHD độ III có ý nghĩa thống kê nên tác giả này cho rằng nhóm máu AB có thể là một yêu tố tiên lượng bệnh nặng. Trong nghiên cứu của chúng tôi số trường hợp nhóm máu AB không đủ nhiều để tìm thấy sự khác biệt với nhóm O. Ngựơc lại nhóm B và nhóm A là nhóm nguy cơ vào sốc nhiều hơn. Phải chăng virus Dengue mang một kháng nguyên có cấu trúc giống kháng nguyên A và kháng nguyên B của nhóm máu A và B, nên khó gây bệnh cho người mang máu O, do trong huyết thanh người này đã có sẳn anti A và anti B(7). Còn ở người máu AB lại không có anti A và anti B, nên không có khả năng đề kháng với bệnh nhiễm Dengue nặng, như gợi ý của tác giả Kalayanarooj ? Để trả lời câu hỏi này, có lẽ cần phải có những khảo sát sinh học phân tử về gen của virus Dengue mới nắm được cấu trúc kháng nguyên của tác nhân virus. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 123 Mối liên quan giữa nhóm máu và tình trạng tái sốc Trong 65 trường hợp tái sốc, nhóm B chiếm tỷ lệ 52,3%, nhóm A và nhóm O ở mức thấp hơn (23 và 21,5%). Những khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p=0,14). Tuy nhiên, nếu so sánh từng cặp các nhóm máu như nhóm O và khác O, nhóm B và khác B, nhóm A và khác A, thống kê cho thấy rằng nhóm B có tỷ lệ là 38,2%, khác biệt có ý nghĩa với các nhóm khác B (p=0,03) (bảng 5) Chúng tôi chưa có thể giải thích cơ chế của hiện tượng này, tuy nhiên đây là một điều đáng lưu ý trong quá trình điều trị trẻ SXH vào sốc. Bảng 5: Mối liên quan giữa từng cặp nhóm máu với tình trạng tái sốc. Nhóm máu Tần số N (%) Tái sốc p Có N=65 (n,%) Không N=150 (n,%) B 89 (41,4) 34 (38,2) 55(61,8) 0,03 Khác B 126(58,6) 31 (24,6) 95(75,4) A 52 (24,2) 15 (28,8) 37(71,2) 0,80 Khác A 163(75,8) 50 (30,7) 113(69,3) O 65 (30,2) 14 (21,5) 51(78,5) 0,06 Khác O 150(69,8) 51 (34,0) 99(66,0) AB 9 (4,2) 2 (22,2) 7(77,8) 0,59 KhácAB 206(95,8) 63 (30,6) 143(69,4) Mối liên quan giữa nhóm máu và tình trạng xuất huyết Tương tự với mức độ có xuất huyết hoặc không xuất huyết hoặc mức độ xuất huyết ít hoặc nhiều chúng tôi không thấy sự khác biệt giữa các nhóm máu. Do đặc tính xuất huyết ở trẻ em nhiễm Dengue không nhiều so với gười lớn, hoặc mức độ xuất huyết chỉ biểu hiện bằng tử ban ngoài da là chủ yếu (344 trường hợp, được xếp là nhóm xuất huyết ít) nên chúng tôi không ghi nhận được mối liên hệ với nhóm máu ABO (bảng 6). Điều này có nên chăng cần thực hiện ở người lớn bị SXHD để có thể có câu trả lời. Bảng 6: Mối liên quan giữa nhóm máu với tình trạng xuất huyết. Nhóm máu Xuất huyết P Nhiều (N=5) n (%) Ít (N=344) n (%) Không (N=69) n (%) AB 0 15 (4,4) 5 (7,2) 0,31 A 1 (20) 71(20,6) 18(26,1) B 4 (80) 126(36,6) 23(33,3) O 0 132(38,4) 23(40,6) Mối liên quan giữa nhóm máu và số lượng tiểu cầu trong sốt xuất huyết Để so sánh mức độ giảm tiểu cầu, chúng tôi so sánh 2 nhóm: tiểu cầu < 50000/mm3 và nhóm > 50000/mm3. Trong nhóm O, tỷ lệ bệnh nhân có tiểu cầu ≥ 50000/mm3 đạt đến 47,9%, cao hơn tỷ lệ bệnh nhân có tiểu cầu < 50000/mm3, chỉ có 31.4%. Nhóm A và nhóm B thì ngược lại: tỷ lệ có tiểu cầu < 50.000/mm3 lại cao hơn (24,5% và 39,8%) so với tiểu cầu ≥ 50000/mm3 (16% và 30,6%), với sự khác biệt thống kê p=0,00. Có thể nói rằng nhóm máu O đi đôi với các trường hợp có tiểu cầu cao (bảng 7). Bảng 7: Mối liên quan giữa nhóm máu và mức độ giảm tiểu cầu. Nhóm máu Nhóm tiểu cầu p TC<50.000 (N=274) n (%) TC≥50.000 (N=144) n (%) AB 12 (4,4) 8 (5,6) 0,00 A 67 (24,5) 23 (16) B 109 (39,8) 44 (30,6) O 86 (31,4) 69 (47,9) Nhóm máu ABO và các yếu tố ảnh hưởng đến độ nặng của bệnh Các yếu tố ảnh hưởng lên tình trạng sốc Nếu tìm hiểu xem có mối liên quan giữa các yếu tố giới, tuổi, dinh dưỡng, nhóm máu với tình trạng sốc (phân tích đa biến). Nhóm tuổi thật sự có ảnh hưởng với việc vào sốc của trẻ: Nếu chọn nhóm ≥10 làm tham chiếu (là nhóm tuổi mà khuynh hướng vào sốc thấp hơn 2 nhóm kia), thì nhóm 6-9 tuổi vào sốc gấp 2,09 lần hơn (với p=0,00), và nhóm < 6 tuổi vào sốc gấp 2,04 lần hớn (với p=0,05). Còn đối với các nhóm máu: Nếu lấy nhóm máu O làm tham chiếu vì nhóm máu O có biểu hiện vào sốc ít hơn nhóm không O, thì nhóm B có nguy cơ vào sốc cao hơn gấp 1,87 lần hơn (p=0,00) và nhóm A cũng có nguy cơ gấp 1,82 lần hơn (p=0,02). Vậy nhóm máu là một yếu tố có ảnh hưởng lên tình trạng vào sốc của trẻ (bảng 8). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa II 124 Bảng 8: Các yếu tố liên quan đến tình trạng sốc (phân tích đa biến). Các yếu tố liên quan đến sốc OR KTC (95%) p Tuổi <6 2,04 1,01-4,19 0,05 6-9 2,09 1,36-3,21 0,00 ≥ 10 1 SDD Có 0,68 0,42-1,10 0,12 Không 1 Nhóm máu A 1,82 1,06-3,12 0,02 B 1,87 1,18-2,98 0,00 O 1 Các yếu tố ảnh hưởng lên tình trạng tái sốc Phân tích đa biến cho thấy rằng nhóm máu, tình trạng dinh dưỡng, sốt khi sốc không liên quan đến tái sốc. Chỉ có yếu tố tuổi: nhóm tuổi < 6 tuổi có nguy cơ tái sốc đến 4,8 lần hơn so với trẻ ≥ 10 tuổi (p=0,00) và nhóm từ 6-9 tuổi có nguy cơ tái sốc 1,97 lần hơn so với trẻ ≥ 10t (p=0,05) và ngày vào sốc: vào sốc sớm ngày 3- ngày 4 có nguy cơ tái sốc đến 3,7 lần hơn so với những ngày khác (p= 0,02) (Bảng 9). Bảng 9: Các yếu tố liên quan đến tình trạng tái sốc (phân tích đa biến). Các yếu tố liên quan đến tái sốc OR KTC (95%) p Tuổi <6 4,84 1,79-13,06 0,00 6-9 1,97 1,0 - 3,93 0,05 ≥ 10 1 Nhóm máu A 1,46 0,59- 3,58 0,49 B 2,06 0,94- 4,51 0,07 O 1 Ngày vào sốc N3-4 3,73 1,62-8,61 0,02 N5 1,42 0,66-3,03 0,41 N6-7 1 Sốt khi vo sốc Có 1,93 0,84-4,43 0,12 Không 1 Các yếu tố ảnh hưởng lên mức độ giảm tiểu cầu Với phân tích đa biến, chỉ có một yếu tố ảnh hưởng lên mức độ giảm tiểu cầu: đó là nhóm máu A,B,O. Nếu lấy nhóm máu O làm tham chiếu, thì nhóm máu B có nguy cơ có giảm tiểu cầu gấp 1,92 lần (p=0,00), còn nhóm A lại có nguy cơ giảm tiểu cầu gấp 2,24 lần (p=0,00). Chúng tôi cho rằng điều này cũng phù hợp với khuynh hướng vào sốc của các nhóm máu (bảng 10). Bảng 10: Các yếu tố liên quan đến mức độ giảm tiểu cầu (đa biến). Các yếu tố liên quan đến giảm tiểu cầu OR KTC (95%) P Giới Nam 1,00 0,65-1,54 0,99 Nữ 1 Tuổi <6 1,81 0,80- 4,07 0,14 6-9 1,37 0,87- 2,15 0,17 ≥ 10 1 Suy dinh dưỡng Có 0,64 0,39- 1,03 0,07 Không 1 Nhóm máu AB 1,14 0,43- 2,98 0,78 A 2,24 1,25- 3,99 0,006 B 1,92 1,19- 3,09 0,007 O 1 Qua phân tích đa biến, tìm hiểu mối liên quan của nhóm máu ABO với ba biểu hiện nặng của nhiễm Dengue là sốc, tái sốc và giảm tiểu cầu, hiệu chỉnh với các yếu tố giới, tuổi, tình trạng dinh dưỡng, chúng tôi nhận định được vai trò của nhóm máu ở các bệnh cảnh này: Nhóm máu A và B có nguy cơ vào sốc cao hơn nhóm máu O. Nhóm máu A và B có mức độ giảm tiểu cầu nhiều hơn nhóm máu O. KẾT LUẬN Sự phân bố của nhóm máu ABO trong bệnh lý nhiễm Dengue ở trẻ em không khác biệt nhiều với sự phân bố các nhóm máu trong cộng đồng, Tuy nhiên, trong bệnh cảnh SXHD: Nhóm B và nhóm A chiếm tỷ lệ cao trong các trường hợp có sốc, khác biệt có ý nghĩa thống kê với nhóm O (p= 0,03). Tính riêng trong sốc, nhóm máu B chiếm tỷ lệ cao hơn (52,3%) các nhóm máu khác (p=0,03). Trong các trường hợp có giảm tiểu cầu: nhóm máu O hiện diện cao ở các trường hợp tiểu cầu ≥ 50 000/mm3 p= 0,004. Nhìn chung trong bệnh lý nhiễm Dengue, nhóm máu B có thể được xem là yếu tố liên quan đến bệnh nặng, còn nhóm máu O lại là một yếu tố liên quan bệnh nhẹ. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa II 125 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Lafleur C, Granados.j, Vargas-Alacron.G, Ruiz-Morales.J, Villarreal- Garza.C, Higuera.L, Hemandez-Pacheco.G, Ramos.C, (2005)“ HLA-DR antigen frequencies in Mexican patients with Dengue virus infection: HLA-DR4 as a possible genetic resistance factor for Dengue hemorrhagic fever” Hum.Immunol; 63:1039-1044. 2. Loke H, Bethell.D.B, Phuong.C.X, Dung.M (2001) “Strong HLA class I- restricted T cell responses in Dengue hemorrhagic fever: a double-edged sword?”, J. Infect.Dis. 184:1369-1373. 3. Malavige GN, Ranatunga.P.K, Velathanthiri.V.G.N.S, Fernando.S, Karunatilaka.D.H, Aaskov.J, Seneviratne.S.L (2006) “Patterns of disease in Sri Lanka dengue patients” Arch Dis Child; 91:396-400. 4. Nguyen Thi Phuong Lan, Mihoko Kikuchi, Vu Thi Que Huong, Do Quang Ha (2008) “Protective and Enhancing HLA Alleles, HLA-DRB1*0901 and HLA-A*24, for Severe Forms of Dengue Virus Infection, Dengue Hemorrhagic Fever and Dengue” PLoS Negl Trop Dis 2(10): e304. 5. Perez Paradoa, Y. Trujillo, Basanta (1987) “ Association of Dengue hemorrhagic fever with the HLA system”, Haematologia (Budap); 20: 83-87 6. Kalayanarooj SiripenGibbona, Robert V (2007) “Blood group AB is associated with increased risk for severe Dengue disease in secondary infections” The Journal of Infectious Disease ; 195: 1014- 7 7. Skripal' IG. (1996) “ABO system of blood groups in people and their resistance to certain infectious diseases (prognosis)” Mikrobiol Z ;58(2):102-8 8. Stephens.H.A, R. Klaythong, M. Sirikong, D.W.Vaughn, (2002) “HLA-A and -B allele associations with secondary Dengue virus infections correlate with disease severity and the infecting viral serotype in ethnic Thais”, Tissue Antigens; 60:309-318