Nghiên cứu quá trình tối hóa công thức bào chế bằng phần mềm thông minh Phasolpro IO

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 32 NGHIÊN CỨU QUÁ TRÌNH TỐI HÓA CÔNG THỨC BÀO CHẾ BẰNG PHẦN MỀM THÔNG MINH PHASOLPRO IO Phan Ngọc Nhiên Thảo*, Chung Khang Kiệt*, Đỗ Quang Dương*, Đặng Văn Giáp* TÓM TẮT Mục tiêu: Hiện nay, vấn đề tối ưu hóa thông minh đang ngày càng phổ biến trong việc nghiên cứu xây dựng công thức/ quy trình. Tuy nhiên, việc sử dụng các phần mềm thông minh thương mại của nước ngoài tại Việt Nam lại gặp trở ngại bởi vấn đề chi phí. Do đó, phần mềm thông minh Phasolpro IO đã được xây dựng và thử nghiệm tại khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh. Phương pháp: Đối tượng nghiên cứu: phần mềm thông minh Phasolpro IO (phần mềm khảo sát - PMKS). Phương pháp nghiên cứu: thử nghiệm khả năng mô hình hóa, tối ưu hóa và dự đoán của PMKS và so sánh kết quả này với kết quả cho bởi một phần mềm thương mại của nước ngoài (PMTK – INForm 3.6v - Intelligensys Ltd). Kết quả: Cả phần mềm tham khảo và phần mềm khảo sát đều có khả năng mô hình hóa tốt với độ tương thích cao cũng như kết quả tối ưu hóa thỏa mãn các điều kiện tối ưu đã đặt ra. Giá trị dự đoán cho bởi hai phần mềm đều không khác nhau. Phép so sánh thống kê cho thấy khả năng mô hình hóa, tối ưu hóa và dự đoán của hai phần mềm là như nhau. Kết luận: Phần mềm thông minh Phasolpro IO có khả năng mô hình hóa, tối ưu hóa và dự đoán tốt, có thể xem như tương đương với phần mềm tham khảo. Từ khóa: tối ưu hóa thông minh, phần mềm thông minh ABSTRACT STUDY ON OPTIMIZATION PHARMACEUTICAL FORMULATION PROCESS USING INTELLIGENT SOFTWARE – PHASOLPRO IO Phan Ngoc Nhien Thao, Chung Khang Kiet, Do Quang Duong, Dang Van Giap * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - Supplement of No 2 - 2014: 32 - 37 Objective: Nowadays, intelligent optimization is widely applied to product formulations. However, it is difficully that Vietnamese researchers are unable to reach commercial software for several reasons such as high prices, complicated terminologies. Therefore, building and testing Vietnamese intelligent software - Phasolpro IO - is a necessary work. Methods: Materials: Phasolpro IO-software for modelling and optimising (observed software). Methods: using Phasolpro IO software through several steps: modelling, optimising formulation data and comparing the predicted results to the published articles, then, comparing the results from Phasolpro IO to those from commercial software. Results The models given from the both software have significantly high R2 values and the optimization gives satisfactory formulations. Moreover, there are no differences from the predicted values given from the both softwares. The analyzing results using statistical methods reveal that results given from Phasolpro IO are relatively similar to those from the reference software. Conclusions: The intelligent software Phasolpro IO gives good models, optimised formulations and * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS. Chung Khang Kiệt ĐT: 0908091890 Email: ckkiet@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 33 predicted values, and it could be considered similar to the reference software. Keywords: intelligent optimization, intelligent software ĐẶT VẤN ĐỀ Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc là một quá trình gồm hai giai đoạn chính: thiết kế công thức/ quy trình và xây dựng mô hình thực nghiệm để nghiên cứu các mối tương quan giữa các yếu tố đầu vào (như nguyên liệu, điều kiện sản xuất,) với tính chất sản phẩm, sau đó quá trình tối ưu hóa sẽ được thực hiện để tìm ra một công thức/ quy trình lý tưởng, phù hợp với các yêu cầu sản xuất được đặt ra. Trước đây, quá trình tối ưu hóa được thực hiện với những phương pháp cổ điển như phương pháp phân tích hồi quy đa biến, kỹ thuật đáp ứng bề mặt, các phương pháp này không đáp ứng được yêu cầu đặt ra của bài toán. Ngày nay, với sự xuất hiện của kỹ thuật thông minh nhân tạo giúp giải quyết vấn đề này. Kỹ thuật thông minh được thực hiện nhờ sự phối hợp chặt chẽ của ba công cụ thông minh: mạng thần kinh, logic mờ và thuật toán di truyền. Trong đó mạng thần kinh để thiết lập mô hình nhân quả và dự đoán; thuật toán di truyền giúp tối ưu hóa dựa trên mô hình liên quan nhân quả đã được thiết lập bằng mạng thần kinh và logic mờ giúp làm cho mạng thần kinh có hiệu quả hơn trong thiết lập mô hình liên quan nhân quả với các dữ liệu phức tạp, giúp cho thuật toán di truyền thuận tiện hơn trong tối ưu hóa với các hàm mục tiêu trực quan (3) Sự ra đời của các phần mềm thông minh với cốt lõi là các kỹ thuật thông minh đã giúp ích rất lớn cho các nhà bào chế trong việc tiết kiệm thời gian, công sức và đạt hiệu quả cao hơn khi thực hiện tối ưu hóa. Theo quy định, những phần mềm chuyên dụng liên quan đến Thực hành tốt Sản xuất, Thực hành tốt kiểm nghiệm... cần phải được thẩm định, trong đó thử nghiệm là rất khâu quan trọng. Các nội dung thử nghiệm bao gồm: thử nghiệm đơn vị, thử nghiệm hợp nhất, thử nghiệm hệ thống và thử nghiệm chấp nhận (6,8). Trong thử nghiệm hệ thống có 10 chỉ tiêu thử nghiệm, đề tài thực hiện chỉ tiêu thử nghiệm hiệu năng của phần mềm (4,2). Hình 1: Giao diện chính phần mềm Phasolpro IO Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 34 Hiện nay, trên thế giới có vài phần mềm thông minh. Tuy nhiên, việc sử dụng các phần mềm hiện có trong nghiên cứu lại gặp khó khăn bởi vấn đề chi phí tốn kém. Do đó, phần mềm Phasolpro IO được thiết kế với giao diện tiếng Việt và có nhiều cải tiến là một giải pháp các nhà bào chế Việt Nam trong việc ứng dụng công nghệ thông tin vào nghiên cứu và phát triển thuốc. Mục tiêu của đề tài là: đánh giá khả năng mô hình hóa và tối ưu hóa dữ liệu của phần mềm Phasolpro IO. So sánh khả năng mô hình hóa và tối ưu hóa giữa phần mềm Phasolpro IO và phần mềm tham khảo. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Phần mềm khảo sát (PMKS) là phần mềm tối ưu hóa thông minh Phasolpro IO (Khoa Dược – Đại học Y Dược TP.HCM) và phần mềm tham khảo (PMTK) là phần mềm INForm 3.6v (Intelligensys Ltd). Cơ sở dữ liệu (CSDL) CSDL 1: “Optimization of Extended Zero- order Release Gliclazide Tablets Using D- optimal Mixture Design” (5) (số lượng biến X: 3, số lượng biến Y: 4; cỡ mẫu: 14); CSDL 2: “Application of Pharmaceutical QbD for Enhancement of the Solubility and Dissolution of a Class II BCS Drug using Polymeric Surfactants and Crystallization Inhibitors: Development of Controlled-Release Tablets” (1) (số lượng biến X: 4, số lượng biến Y: 3; cỡ mẫu: 34); CSDL 3: “Modeling of a roller-compaction process using neural networks and genetic algorithms” (7) (số lượng biến X: 4, số lượng biến Y: 4; cỡ mẫu: 30). Đánh giá khả năng mô hình hóa và tối ưu hóa PMKS Khảo sát trên 3 CSDL đã chọn. Đối với mỗi CSDL, thực hiện theo trình tự sau: Tiến hành quá trình mô hình hóa trên 6 nhóm thử được chọn với chức năng Smart Selection của phần mềm tham khảo bằng 3 thuật toán của phần mềm khảo sát (gồm có Back Propagation (BP), Learning Rate Adaption (LRA) và QuickProp (QP)). Ghi nhận giá trị R2 thử ứng với mỗi thuật toán và mỗi nhóm thử. Đánh giá kết quả luyện mạng, chọn ra mô hình có nhóm thử và thuật toán cho kết quả tốt nhất để tối ưu hóa và dự đoán. Đánh giá kết quả tối ưu. Đánh giá khả năng mô hình hóa và tối ưu hóa PMTK Khảo sát trên 3 CSDL đã chọn. Đối với mỗi CSDL, thực hiện theo trình tự sau: Dùng chức năng Smart Selection, tiến hành mô hình hóa trên nhiều nhóm thử khác nhau bằng cả 5 thuật toán (gồm có Standard Incremental (SI), Standard Batch (SB), RPROP, Quickprop (QP) và Angle Driven Learning (ADL)). Lựa chọn 6 nhóm thử cho kết quả R2 luyện và R2 thử tốt nhất. Ghi nhận giá trị R2 thử ứng với mỗi thuật toán và mỗi nhóm thử. Đánh giá kết quả luyện mạng, chọn ra mô hình có nhóm thử và thuật toán cho kết quả tốt nhất để tối ưu hóa và dự đoán. Đánh giá kết quả tối ưu hóa. So sánh khả năng mô hình hóa và tối ưu hóa giữa PMKS và PMTK So sánh khả năng mô hình hóa So sánh kết quả mô hình hóa (R2 thử) bằng thuật toán Quickprop ở từng nhóm thử trong từng CSDL của hai phần mềm, so sánh kết quả mô hình hóa (R2 thử) tốt nhất ở từng nhóm thử trong từng CSDL của hai phần mềm. So sánh khả năng tối ưu hóa và dự đoán So sánh kết quả tối ưu hóa của hai phần mềm, so sánh kết quả dự đoán của hai phần mềm với nhau (thực hiện trên 3 công thức). KẾT QUẢ Đánh giá khả năng mô hình hóa và tối ưu hóa dữ liệu của PMKS Đối với CSDL 1 Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử (12&13, 8&12, 6&12, 7&13, 9&14, 5&13), kết quả luyện mạng tốt (R2 thử đều lớn hơn 90%) ở cả 3 thuật toán. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 35 Tối ưu hóa: kết quả tối ưu là công thức gồm HPMC (x1) = 35,10 mg, lactose (x2) = 45,62 mg, alginate (x3) = 19,28 mg; y1 = 20,014, y2 = 48,048, y3 = 78,465và y4 = 99,258. Đối với CSDL 2 Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử (15&34, 20&23, 7&10, 9&34, 11&30, 2&29), kết quả luyện mạng tốt (R2 thử > 90%) với BackPropagation (trên cả 6 nhóm thử), QuickProp (trên nhóm thử 2&29) và LRA (với nhóm thử 9&34, 11&30 và 2&29). Tối ưu hóa: công thức tối ưu thỏa mãn các điều kiện tối ưu như sau: lượng HPMC (x1) = 65,46 - 99,95 mg, lượng chất diện hoạt Inutec® SP1 (x2) = 4,80 - 23,71 mg, lượng Pluronic F127 (x3) = 41,38 - 49,98 mg và phương pháp trộn tối ưu (x4) là bay hơi dung môi. Đối với CSDL 3 Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử (10&11, 8&25, 4&21, 4&26, 15&22, 9&28), kết quả luyện mạng tốt (R2 thử đều lớn hơn 90%) ở thuật toán BackPropagation (trên cả 6 nhóm thử), QuickProp (trên nhóm thử 10&11, 4&21, 4&26 và 15&22) và LRA (nhóm thử 15&22). Tối ưu hóa: công thức tối ưu như sau: loại tá dược dính (x1) = HPMC, tỉ lệ tá dược dính (x2 = 17,25% - 19,99%, số lượng trục quay sử dụng (x3) là 1 kèm theo 5% Avicel (x4) hoặc 2 trục không kèm Avicel. Đánh giá khả năng mô hình hóa và tối ưu hóa dữ liệu của PMTK: Đối với CSDL 1 Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử (12&13, 8&12, 6&12, 7&13, 9&14, 5&13), kết quả đạt yêu cầu tối ưu hóa (R2 thử > 70%) với cả 5 thuật toán. Kết quả luyện mạng tốt (R2 thử > 90%) ở 4 trên 6 nhóm thử được chọn: nhóm thử 12&13 (thuật toán SB), nhóm thử 8&12 (thuật toán QP), nhóm thử 9&14 (thuật toán SI, SB, QP và ADL) và nhóm thử 5&13 (thuật toán SI, SB). Tối ưu hóa: công thức tối ưu gồm lượng HPMC (x1) = 37,22 mg, lượng lactose (x2) = 50,19 mg, lượng alginate (x3) = 12,59 mg; y1 = 20,23, y2 = 47,84, y3 = 71,97 và y4 = 95,85. Đối với CSDL 2 Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử (15&34, 20&23, 7&10, 9&34, 11&30, 2&29), kết quả luyện mạng đạt yêu cầu (R2 thử > 70%) ở 3 trên 6 nhóm thử được chọn là nhóm thử 9&34 (RPROP và QP), nhóm thử 11&30 (RPROP) và nhóm thử 2&29 (ADL). Tối ưu hóa: Công thức tối ưu gồm lượng HPMC (x1) = 100 mg, lượng chất diện hoạt Inutec® SP1 (x2) = 18,63 mg, lượng Pluronic F127 (x3) = 48,52 mg và phương pháp được sử dụng (x4) là làm bay hơi dung môi tương ứng; y1 = 101,67; y2 = 57,58 và y3 = 86,46. Đối với CSDL 3 Mô hình hóa: mô hình hóa trên 6 nhóm thử (10&11, 8&25, 4&21, 4&26, 15&22, 9&28), kết quả đạt yêu cầu luyện mạng (R2 thử > 70%) với nhóm thử 8&25 (RPROP), nhóm thử 4&21 (SB) và nhóm thử 9&28 (SI). Đạt kết quả tốt (R2 thử > 90%.) với các nhóm thử 10&11 (SI), nhóm thử 4&21 (ADL) và nhóm thử 4&26 (SI) Tối ưu hóa: công thức tối ưu gồm loại tá dược dính (x1) = HPMC, tỉ lệ tá dược dính (x2) = 20%, số trục quay (x3) = 2 và lượng Avicel thêm vào x4 = 5%; y1 = 109,45, y2 = 9,39, y3 = 0,05 và y4= 4,85. So sánh khả năng mô hình hóa và tối ưu hóa dữ liệu giữa PMTK và PMKS: Đối với CSDL 1 Mô hình hóa - So sánh thuật toán Quickprop: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK không khác nhau ở các biến (p1 > 0,05, p2 > 0,05), chỉ có ở y3 (p3 < 0,05) thì khác nhau. Tuy nhiên, PMKS cho R2 thử cao hơn. Vì vậy, mô hình xây dựng bởi PMKS chính xác và có độ tin cậy cao. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Chuyên Đề Dược Học 36 Bảng 1: Giá trị R2 thử của thuật toán Quickprop từ 2 phần mềm với CSDL 1 Biến Y Phần mềm 12&13 8&12 6&12 7&13 9&14 5&13 P y1 PMTK 98,6134 98,2824 65,8931 99,3233 99,0358 97,0331 0,47 PMKS 97,6848 97,0299 92,8420 97,0169 99,5283 96,1895 y2 PMTK 99,0925 91,3908 49,0032 89,9930 94,9971 99,2404 0,24 PMKS 99,1324 97,0028 90,3658 93,0010 97,0289 99,5776 y3 PMTK 92,4402 90,7736 95,9724 86,0824 93,9585 92,5530 0,04 PMKS 99,0142 95,0019 92,9599 95,4079 99,3320 98,0127 y4 PMTK 85,1132 99,2268 - 85,5924 96,7294 89,3077 0,23 PMKS 97,4079 99,0098 98,5260 97,0188 95,7459 99,6884 - So sánh kết quả luyện mạng tốt nhất giữa 2 phần mềm: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK không khác nhau ở các biến (tất cả các giá trị p > 0,05). Do đó, mô hình xây dựng bởi PMKS tốt và có độ chính xác cao. Tối ưu hóa và dự đoán: - So sánh kết quả tối ưu hóa của PMKS và PMTK: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK không khác nhau có ý nghĩa thống kê ở các biến p > 0,05). Bảng 2: Kết quả tối ưu hóa cho bởi hai phần mềm với CSDL 1 Phần mềm x1 x2 x3 y1 y2 y3 y4 PMKS 35,10 45,62 19,28 20,014 48,048 78,465 99,258 PMTK 37,22 50,19 12,59 20,23 47,84 71,97 95,85 - So sánh khả năng dự đoán của PMKS và PMTK: thực hiện trên 3 công thức từ các dữ liệu tối ưu cố định, trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả dự đoán giữa PMTK và PMKS không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) ở toàn bộ 3 công thức. Do đó, mô hình xây dựng bởi PMKS trên CSDL 1 là tốt, và có khả năng dự đoán chính xác cao. Đối với CSDL 2 Mô hình hóa - So sánh thuật toán Quickprop: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK không khác nhau ở các biến (các p > 0,05). Do đó, mô hình xây dựng bởi PMKS là tốt và có độ chính xác cao. - So sánh kết quả luyện mạng tốt nhất giữa 2 phần mềm: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK không khác nhau ở các biến (p1 > 0,05, p2 > 0,05), chỉ có ở y3 (p3 < 0,05) thì khác nhau. Tuy nhiên, PMKS cho R2 thử cao hơn. Vì vậy, mô hình xây dựng bởi PMKS chính xác và có độ tin cậy cao. Tối ưu hóa và dự đoán - So sánh kết quả tối ưu hóa của PMKS và PMTK: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả R2 thử giữa PMTK và PMKS không khác nhau có ý nghĩa thống kê ở các biến p > 0,05). - So sánh khả năng dự đoán của PMKS và PMTK: thực hiện trên 3 công thức từ các dữ liệu tối ưu cố định, trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả dự đoán giữa PMTK và PMKS không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) ở toàn bộ 3 công thức. Do đó, mô hình xây dựng bởi PMKS trên CSDL 1 là rất tốt, và có khả năng dự đoán chính xác cao. Đối với CSDL 3 Mô hình hóa - So sánh thuật toán Quickprop: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK không khác nhau ở các biến (p1 > 0,05, p2 > 0,05, p4 > 0,05), chỉ có ở y3 (p3 < 0,05) thì khác nhau. Tuy nhiên, PMKS cho R2 thử cao hơn. Vì vậy, mô hình xây dựng bởi PMKS chính xác và có độ tin cậy cao. - So sánh kết quả luyện mạng tốt nhất giữa 2 phần mềm: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK không khác nhau ở các biến (tất cả các p > 0,05). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 37 Vì vậy, mô hình xây dựng bởi PMKS chính xác và có độ tin cậy cao. Tối ưu hóa và dự đoán - So sánh kết quả tối ưu hóa của PMKS và PMTK: Trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả R2 thử giữa PMKS và PMTK không khác nhau có ý nghĩa thống kê ở các biến p > 0,05). - So sánh khả năng dự đoán của PMKS và PMTK: thực hiện trên 3 công thức từ các dữ liệu tối ưu cố định, trắc nghiệm t tương ứng từng cặp cho thấy kết quả dự đoán giữa PMKS và PMTK không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) ở toàn bộ 3 công thức. Do đó, mô hình xây dựng bởi PMKS trên CSDL 1 là rất tốt, và có khả năng dự đoán chính xác cao. KẾT LUẬN Đề tài đã khảo sát 3 CSDL trong tạp chí quốc tế qua các bước mô hình hóa, tối ưu hóa và dự đoán trên cả phần mềm tham khảo và khảo sát. Kết quả mô hình hóa, tối ưu hóa, dự đoán từ phần mềm khảo sát không khác nhau có ý nghĩa thống kê so với phần mềm tham khảo. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Basalious EB, El-Sebaie W and El-Gazayerly O (2011). Application of Pharmaceutical QbD for Enhancement of the Solubility and Dissolution of a Class II BCS Drug using Polymeric Surfactants and Crystallization Inhibitors: Development of Controlled-Release Tablets. AAPS PharmSciTech, 12(3): 799-810. 2. Basu A (2009). Effective Software Testing. CSI Communications, 32 (12): 8-12. ( india.org/web/csi/info- center/communications/communication-march-09/ effective- software-testing). 3. Đặng VG (2002). Thiết kế & tối ưu hóa công thức và quy trình. NXB Y học, TP. HCM, tr. 1-61. 4. Hass AMJ (2008). Guide to Advanced Software Testing, Artech House, London, pp. 8. 5. Jin X, Zhang Y, Xiao Y and Zhao Y (2008). Optimization of Extended Zero-order Release Gliclazide Tablets Using D- optimal Mixture Design”, Yakugaku Zasshi, 128(10): 1475- 1483. 6. Lopéz O (2005). 21 CFR part 11: Complete Guide to International Computer Validation Compliance for the Pharmaceutical Industry. Sue Horwood Publishing, New York Washington, D.C., pp. 56-219. 7. Turkoglua M, Aydin I, Murray M and Sakr A (1999). Modeling of a roller-compaction process using neural networks and genetic algorithms. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 48, 239-245. 8. US-FDA. General Principles of Software Validation: Final Guidance for Industry and FDA Staff. ( medicaldevices/ deviceregulationandguidance/ guidancedocuments/ ucm085281.htm) Ngày nhận bài báo: 12.12.2012 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20.12.2012 Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014