Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén phân tán nhanh Domperidon

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 101 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN PHÂN TÁN NHANH DOMPERIDON Lê Thanh Thảo Nguyên*, Chung Khang Kiệt*, Lê Hậu*, Đỗ Quang Dương* TÓM TẮT Mục tiêu: Viên nén phân tán nhanh là dạng thuốc mới có khả năng phân tán trong nước trong thời gian không quá 3 phút để tạo ra dạng hỗn dịch uống phù hợp cho trẻ em, người cao tuổi đồng thời làm tăng sinh khả dụng của dạng thuốc. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm xây dựng công thức viên nén rã nhanh Doperidon đạt các tiêu chuẩn cơ lý chung cho viên nén và đạt tiêu chuẩn về thời gian rã theo qui định của WHO. Phương pháp: Viên nén được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt với các tá dược độn kinh điển và phối hợp với tá dược siêu rã. Nghiên cứu xây dựng công thức được thực hiện với sự trợ giúp của các phần mềm chuyên dụng về thiết kế công thức thuốc và phần mềm tối ưu hoá BCPharSoft. Kết quả: Đã xây dựng được công thức viên nén phân tán nhanh đạt yêu cầu về độ cứng, thời gian rã, hàm lượng. Sản phẩm có thể hoà tan được hơn 96,2 % dược chất sau 30 phút, thời gian rã 102,3 giây. Kết quả kiểm chứng thực nghiệm trên 3 lô với cỡ lô 6.000 viên cũng đã thể hiện qui trình xát hạt ướt đã chọn cho viên có độ phân tán khối lượng rất nhỏ (CV% = 1,07). Phân tích thống kê cho thấy kết quả dự đoán bởi phần mềm BcpharSoft và kết quả thực nghiệm khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p=0,42) Kết luận: Sự ứng dụng các phần mềm thiết kế thí nghiệm và BCPharSoft có thể giúp nhà bào chế tiếp cận công thức tốt nhất một cách lôgic, qua đó có thể giảm được lượng nguyên liệu dùng trong nghiên cứu và đạt được mục tiêu nghiên cứu nhanh hơn. Từ khóa: Viên phân tán, Domperidon, BCPharSoft ABSTRACT FORMULATION OF DOMPERDIDONE DISPERSIBLE TABLETS Le Thanh Thao Nguyen, Chung Khang Kiet, Le Hau, Do Quang Duong * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 101 - 105 Objectives: Dispersible tablet is a novel solid dosage form which can dissolved or disintegrate quickly in small amount of water to form a solution or suspension before use, hence, overcomes problems such as difficulty in swallowing. The aim of this study was to formulate fast dispersible tablets of Domperidone which complied to physical norms of tablet and especially passed the disintegration test of WHO method for water dispersible tablets. Methods: Wet granulation process was used to fabricate the dispersible tablets. The tablets contained some conventional diluents and superdisintegrant. The formulation was optimized using the tools of experimental design and BCPharSoft. Results: The formulation of Domperidone dispersible tablets was successfully developed. Resultant tablets met the requirements of tablet monograph on hardness, friability, drug content. Dispersible tablets could disintegrate in 102.3 second and release more than 96.2% of drug within 30 minute. The verify tests were performed in 3 batches of 6000 units showed that the wet process could produce tablets possessed small deviation in tablet weight (CV % =1.07). Statistical analysis proved that the figures estimated by *Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS. Chung Khang Kiệt ĐT: 0908091890 Email: ckkiet@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 102 BCPharSoft insignificant differed from those of experiments (p=0.42). Conclusions: The results of present study proved that BCPharSoft was an effective tool for the formulator. By using this tool, the time consuming and materials for drug research and development decreased significantly. Keywords: Dispersible tablet, Domperidone, BCPharSoft. ĐẶT VẤN ĐỀ Domperidon là thuốc chống nôn có tác dụng đối kháng dopamin. Domperidon kích thích nhu động của ống tiêu hóa, làm tăng trương lực cơ thắt tâm vị và làm tăng biên độ mở rộng của cơ thắt môn vị sau bữa ăn, nhưng không làm ảnh hưởng lên sự bài tiết của dạ dày. Domperidon chỉ định trong buồn nôn và nôn, chậm tiêu do đầy hơi, viêm thực quản trào ngược. Công dụng chống nôn bị ảnh hưởng khi sử dụng viên nén thông thường. Viên nén phân tán nhanh là dạng bào chế mới với đặc điểm của viên nén có thay đổi về mặt công thức giúp viên nén phân tán nhanh trong nước (≤ 3 phút). Đặc điểm này làm tăng khả năng hòa tan, hấp thu từ đó tăng sinh khả dụng đối với bệnh nhân bị nôn ói, đặc biệt là những bệnh nhân lớn tuổi, khó nuốt, hay trẻ em. Trong những năm gần đây, một lĩnh vực mới thu hút nhiều sự quan tâm của các nhà bào chế là lĩnh vực xây dựng công thức thuốc bằng các phần mềm thông minh. Đặc biệt đã có nhiều công trình áp dụng phương pháp thiết kế và tối ưu hóa công thức thuốc bằng các phần mềm thông minh. Điều này cho thấy việc ứng dụng này có tính khoa học, hiệu quả và khả thi trong điều kiện ở Việt Nam. Hiện nay, ở Việt nam chưa có dạng viên nén phân tán nhanh chứa domperidon. Mục tiêu của nghiên cứu là xây dựng công thức viên nén phân tán nhanh chứa domperidon 10 mg đạt yêu cầu, phục vụ cho việc sản xuất thuốc trong nước, giảm giá thành, tăng tính tiện dụng đồng thời nâng cao tính học thuật cho việc nghiên cứu một dạng thuốc mới áp dụng phương pháp nghiên cứu mới. Với các nội dung sau: Áp dụng các phần mềm máy tính trong thiết kế mô hình thực nghiệm và tối ưu hóa công thức. Từ đó xác định công thức và quy trình bào chế tối ưu cho viên nén phân tán nhanh domperidon ở quy mô phòng thí nghiệm Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất domperidon trong chế phẩm viên nén phân tán nhanh domperidon 10mg. Thử nghiệm độ hòa tan của thuốc. PHƯƠNG PHÁP Đối tượng Viên nén phân tán nhanh chứa Domperidon 10mg. Nguyên liệu Dùng trong bào chế: Domperidon maleat (Vasudha-India), Croscarmellose (Mỹ), tinh bột bắp (Italy), lactose (Pháp), natri saccharin (Trung Quốc), aerosil (Mỹ), magie stearat (Mỹ) và bột mùi cam (Mỹ). Dùng trong kiểm nghiệm: acetonitril (Merck), triethylamin (Merck), acid acetic băng (Merck), acid hydroclorid (Trung Quốc), calci clorid khan (Trung Quốc), magnesium clorid hexahydrat (Trung Quốc). Phương pháp điều chế Viên nén Domperidone được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt: Domperidone, tinh bột sắn, lactose được trộn trong máy trộn lập phương (Erweka, type KB 20S) trong 15 phút; hỗn hợp được trộn ướt trong máy trộn nhào với dung dịch PVP trong 30 phút và được xát hạt qua rây 2 mm trên máy sửa hạt khô trục đứng (KYBACO - XHCT - 20); hạt được sấy trên máy sấy tầng sôi đến hàm ẩm nhỏ hơn 5%, sửa hạt qua rây 0,7 mm thêm Mg Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 103 stearat, aerosil và nén viên hình caplet 10 mm x 4mm. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức Mười bốn lô với cỡ lô 6000 viên lô được thực hiện để xác định công thức tối ưu bằng các phần mềm chuyên dụng. Các thông số đầu vào được khảo sát là loại tá dược siêu rã, hàm lượng tá dược siêu rã và hàm lượng độ PVP (Povidon). Các biến đầu ra được khảo sát gồm: hệ số phân tán khối lượng viên, thời gian rã (giây) và độ hoà tan của sản phẩm. Thiết kế mô hình thực nghiệm: phần mềm Design-Expert 8.0v (2009, Stat-Ease, Inc, USA). Tối ưu hóa công thức: phần mềm BCPharSoft(1). Thực nghiệm kiểm chứng: công thức tối ưu được thực hiện trên 3 lô, kết quả thực nghiệm được so sánh với kết quả dự đoán. Phân tích thống kê sử dụng phần mềm MS-Excel 2003. Xác định thời gian rã Thời gian rã được xác định theo phương pháp WHO/M/28 của Tổ chức Y tế Thế giới qui định cho viên phân tán trong nước(3). Viên được thử trong 1000 ml nước cứng (pha theo phương pháp WHO/M/29)(4), ở nhiệt độ 30°C ± 2°C. Cánh khuấy được thiết kế ở vị trí cách đáy của bình thử 60 mm và được khuấy với tốc độ 300 vòng/phút. Quan sát viên để xác định thời gian rã. Viên được xem là rã khi rã hoàn toàn hoặc rã thành từng tiểu phần nhỏ có thể thể qua được rây 2000 µm. Độ hoà tan Thiết bị: Kiểu cánh khuấy. Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Tốc độ quay: 50 vòng/phút. Lấy một phần dung dịch môi trường sau khi hòa tan, lọc, bỏ dịch lọc đầu. Xác định lượng C22H24 ClN5O2 hoà tan trong môi trường bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Tính hàm lượng domperidon, C22H24 ClN5O2, đã hòa tan trong mỗi viên từ độ hấp thụ đo được của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng domperidon, C22H24 ClN5O2 trong domperidon maleat chuẩn. Yêu cầu: Không được ít hơn 70,0% lượng domperidon, C22H24 ClN5O2, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45 phút. Định lượng hoạt chất domperidon Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao được ứng dụng để xác định hàm lượng trong viên và xác định lượng Domperidone hoà tan trong thử nghiệm hoà tan. Phương pháp được thực hiện với các điều kiện sau: Pha động: Nước - acetonitril - acid acetic băng - triethylamin (500: 500: 5: 5) Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 63,5 mg domperidon maleat chuẩn vào bình định mức 100 ml, hòa tan và pha loãng với pha động đến định mức. Lắc đều. Lấy chính xác 5 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 50 ml và pha loãng với pha động đến định mức, lắc đều, lọc qua lọc 0,45 μm. Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương đương với khoảng 25 mg domperidon vào bình định mức 50 ml, hòa tan và pha loãng với pha động đến định mức. Lắc đều, lọc. Lấy chính xác 5 ml dịch lọc trên cho vào bình định mức 50 ml và pha loãng với pha động đến định mức, lắc đều, lọc qua lọc 0,45 μm. Điều kiện sắc ký: Cột (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 µm). Nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng. Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 280 nm. Tốc độ dòng: 1 ml/phút. Thể tích tiêm: 20 µl. Tính hàm lượng domperidon, C22H24 ClN5O2, dựa vào diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn và hàm lượng C22H24 ClN5O2 trong domperidon maleat chuẩn. 1,0 mg domperidon maleat tương ứng với 0,7858 mg domperidon. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 104 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Thiết kế mô hình thực nghiệm Biến độc lập: x1: loại tá dược siêu rã (A: Natri starch glycolat; B: Croscarmellose). x2 (%): nồng độ tá dược siêu rã (A hay B): 0 – 1.5 – 3. x3 (%): nồng độ PVP (Povidon): 1-2-3. Biến phụ thuộc: y1: Hệ số phân tán của độ đồng đều khối lượng (%). y2: Thời gian rã (giây). y3: Độ hòa tan sau 30 phút (%). Mỗi lô thực hiện trên quy mô là 6.000 viên. Bảng 1. Dữ liệu thực nghiệm của viên phân tán nhanh domperidon 10 mg theo thiết kế. x1 x2 x3 1 A 0 2 2 A 1,5 3 3 B 1,5 3 4 B 0 1 5 B 1,5 2 6 B 0 2 7 A 3 3 8 B 3 1 9 B 1,5 1 10 A 3 2 11 A 3 1 12 A 1,5 2 13 A 1,5 1 14 B 0 3 Tối ưu hóa công thức Luyện mạng thần kinh Sử dụng thuật toán lan truyền ngược. Số công thức luyện: 12 Số công thức thử: 2 R2 thử R2 luyện Nhóm thử y1 0,99 0,95 2 và 14 y2 0,98 0,96 8 và 14 y3 0,99 0,82 3 và 9 Điều kiện tối ưu hóa y1: càng nhỏ càng tốt y2: càng nhỏ càng tốt y3: càng lớn càng tốt Kết quả tối ưu hóa Các thông số tối ưu và tính chất dự đoán cho bởi phần mềm BCPharSoft như sau: Thông số tối ưu: x1 = B (Croscarmellose) x2 = 2,57% x3 = 1,09% Tính chất dự đoán của viên phân tán nhanh: y1 = 1,435% y2 = 76,40 giây y3 = 95,97% Thành phần công thức sau khi tối ưu Domperidon 10 mg Loại tá dược siêu rã Croscarmellose Sodium (Primellose) Lượng tá dược siêu rã 4 PVP K30 1,6 Lactose monohydrat 51,5 Tinh bột bắp 48,5 Na saccharin 20 Aerosil 1,1 Mg stearat 1,2 Bột mùi cam 5 Avicel vừa đủ 150 mg Kiểm chứng thực nghiệm Thực hiện kiểm chứng trên 3 lô (6.000 viên/lô) sử dụng các giá trị biến độc lập đã được tối ưu bởi phần mềm BCPharSoft. Dự đoán Kiểm chứng Hệ số phân tán của độ đồng đều khối lượng (%) 1,44 1,07 Thời gian rã (giây) 76,39 102,30 Độ hòa tan sau 30 phút (%) 95,97 96,20 Phân tích phương sai 2 yếu tố không lập (bằng phần mềm MS-Excel 2003) cho thấy kết quả dự đoán và kết quả kiểm chứng không khác nhau về mặt thống kê (p = 0,42 > 0,05). Kiểm nghiệm thành phẩm Chỉ tiêu Quan sát Hình thức cảm quan Viên nén hình caplet, màu trắng, cạnh và thành viên lành lặn, mùi thơm, kích thước 10mm x 4mm Độ cứng 45,12 N Độ mài mòn 0,21% Định tính Đúng: Thời gian lưu của đỉnh chính trong mẩu thử trùng với thời gian lưu của đỉnh thu được từ mẫu chuẩn Định lượng 102,03 % Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 105 Thẩm định quy trình định lượng Tính tương thích hệ thống: Thực hiện định lượng 6 lần, kết quả RSD = 1,29%. Độ đúng: Tỉ lệ phục hồi: F = 101,81%. Độ lặp lại: RSD = 1,32%. Khoảng tuyến tính: Thực hiện 6 mẫu với nồng độ từ 5 – 50 mg/ml. Phương trình hồi quy tìm được là yâ = 3801,3x+3422,9. Với R2 = 99,97%. Sử dụng trắc nghiệm F cho thấy phương trình hồi quy tương thích (P<0,05) và trắc nghiệm t cho thấy hệ số b có ý nghĩa (P<0,05) và b0 có ý nghĩa (P<0,05) (Hình 1). yâ = 3801.3x + 3422.9 R2 = 0.9997 - 50,000 100,000 150,000 200,000 250,000 0 10 20 30 40 50 Nồng độ (μg/ml) D iệ n tíc h đỉ nh Hình 1. Biểu đồ biểu diễn diện tích đỉnh theo nồng độ Thử nghiệm độ hòa tan của chế phẩm 10 phút 20 phút 30 phút Độ hòa tan (%) 74,20 89,90 96,17 KẾT LUẬN Việc áp dụng phần mềm thông minh trong xây dựng công thức thuốc cho kết quả đạt được là viên phân tán nhanh chứa domperidon 10 mg với các thành phần như sau: domperidon 10 mg, tá dược siêu rã croscarmellose 4mg, povidon K30 1,6 mg, lactose 51,5 mg, tinh bột bắp 51,5 mg, natri sacharin 20 mg, aerosil 1,1 mg, magie stearat 1,2 mg, bột mùi cam 5 mg và acivel vừa đủ 150 mg. Viên nén điều chế theo công thức tối ưu đạt các yêu cầu của viên nén phân tán nhanh (thời gian rã 102,3 giây, độ hòa tan sau 30 phút = 96,2%). Trong bào chế hiện đại, với sự trợ giúp của phần mềm thông minh trong tối ưu hóa từ dữ liệu thực nghiệm được thiết kế từ phần mềm thiết kế thí nghiệm đã hỗ trợ nhà bào chế tiết kiệm nhiều thời gian và công sức trong nghiên cứu công thức thuốc. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương (2010). Xây dựng phần mềm BCPharSoft giải quyết bài toán tối ưu hoá công thức và quy trình sản xuất dược phẩm. Tạp chí Dược học, (4) tr. 48-51. 2. Parmar R.B., Baria A.H., Tank H.M., Faldu S.D. (2009), Formulation and Evaluation of Domperidone Fast Dissolving Tablets, International Journal of PharmTech Research, 1: 483-487. 3. WHO (1999), Method WHO/M/28: Determination of water dispersible tablet disintegration time, 1-2. 4. WHO (1999), Method WHO/M/29: Preparation of WHO standard waters.