Nhân một trường hợp bướu nguyên bào võng mạc ở trẻ sinh đôi

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  215 NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP BƯỚU NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC   Ở TRẺ SINH ĐÔI  Nguyễn Hoàng ViễnThanh*, Cung Thị Tuyết Anh*, Đinh Phạm Hải Đường**, Ngô Thị Thanh Thủy**  TÓM TẮT  Nhân một trường hợp Bướu nguyên bào võng mạc (BNBVM) ở trẻ sinh đôi. Trong đó có 1 trẻ xuất hiện  thêm tổn thương ở não hay còn gọi là BNBVM 3 bên. Chúng tôi xem lại y văn về những trường hợp BNBVM  xảy ra ở trẻ sinh đôi và điều trị BNBVM 2 bên và BNBVM 3 bên.  Từ khóa: bướu nguyên bào võng mạc  SUMMARY  RETINOBLASTOMA IN TWINS: REPORT OF A CASE  Nguyen Hoang Vien Thanh, Cung Thi Tuyet Anh, Dinh Pham Hai Duong, Ngo Thi Thanh Thuy  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 215 ‐ 220 We reported a case of retinoblastoma  in  twins. One of  them had  trilateral retinoblastoma. We review  the  literature of retinoblastoma in twins and treatment of bilateral and trilateral retinoblastoma.  Key word: retinoblastoma  ĐẶT VẤN ĐỀ  BNBVM là bệnh lý ác tính của mắt gặp ở trẻ  em.  Theo  ghi  nhận,  xuất  độ  trên  thế  giới  là  1/18000  trẻ  tương đương với 30000  trường hợp  mỗi  năm.  Tại  Việt  Nam  xuất  độ  khoảng  1,89/100000  trẻ. BNBVM gồm các  thể bệnh sau:  thể đơn  lẻ  thường  ở một mắt và có  tiên  lượng  tốt, thể di truyền xuất hiện ở cả 2 mắt và thể ba  vị  trí  (trilateral) gồm  tổn  thương  ở  2 mắt và  ở  tuyến tùng hoặc hố yên. BNBVM không phải là  bệnh lý hiếm gặp nhưng việc điều trị BNBVM 2  bên và BNBVM 3 bên trong điều kiện Việt Nam  còn  nhiều  hạn  chế.  Nhân  một  trường  hợp  BNBVM xảy ra ở  trẻ sinh đôi  trong đó một  trẻ  biểu  hiện  BNBVM  2  bên  và  BNBVM  3  bên,  chúng tôi xin trình bày bệnh án và xem lại y văn  về những trường hợp BNBVM xảy ra ở trẻ sinh  đôi cũng như cập nhật những vấn đề mới trong  việc điều trị bệnh lý này.  TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG  Bé B.P. và B. N. là chị em sinh đôi sinh vào  tháng 2/2010, sinh thường.  Lúc hai bé được 8 tháng tuổi, cả hai đều xuất  hiện đốm  trắng ở hai mắt. Khám  tại Bệnh viện  Mắt thành phố Hồ Chí Minh được chẩn đoán là  BNBVM hai mắt ở hai trẻ sinh đôi. Bệnh viện đề  nghị múc bỏ nhãn cầu mắt phải, gia đình không  đồng ý và xin xuất viện. Một năm rưỡi sau, gia  đình đưa hai bé  trở  lại bệnh viện Mắt với  tình  trạng bé B. P. bị sưng đau mắt phải và mất  thị  lực cả hai mắt. Bé B.N.  cũng  sưng và  đau mắt  phải, mất  thị  lực mắt  phải, mắt  trái  còn  nhìn  thấy được.  Về tiền căn gia đình cha mẹ hai bé đều khỏe  mạnh,  có  1  con  trai  8  tuổi  với  thị  lực  bình  thường.  Hai bé được chẩn đoán  ‐  Bé  B.P.:  BNBVM  2  mắt,  mắt  phải  xuất  ngoại, mắt trái giai đoạn E.  ‐  Bé  B.N.:  BNBVM  2  mắt,  mắt  phải  xuất  ngoại, mắt trái giai đoạn D.  Vào ngày 17/4/2012, hai bé được nạo vét hốc  * Khoa Xạ 4 – BV Ung Bướu Tp.HCM, ** Khoa Nội 3 – BV Ung Bướu Tp.HCM   Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Hoàng ViễnThanh   ĐT:     Email: vienthanh19@yahoo.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  216 mắt phải. Giải phẫu bệnh sau mổ cả hai đều  là  BNBVM biệt hóa trung bình xâm lấn củng mạc,  xuất ngoại, xâm lấn thần kinh thị.  Sau đó hai bé được chuyển sang bệnh viện  Ung Bướu  thành phố Hồ Chí Minh để điều  trị  hỗ trợ, còn mắt trái của bé B.N. sẽ đánh giá khả  năng bảo tồn mắt sau hóa trị  Lúc nhập viện bệnh viện Ung Bướu Thành  phố Hồ Chí Minh  Bé B. P.  Hốc mắt phải lành, đang lên mô hạt.  Hạch ngoại vi không sờ thấy.  Có đốm trắng đồng tử mắt trái, thị lực =0.  CT scan sọ não ghi nhận vùng tăng đậm độ  tại giao thoa thị.  Hình 1: BNBVM ở vị trí thứ 3(vùng trên hố yên)  Chẩn  đoán: BNBVM ba vị  trí, mắt phải  đã  phẫu thuật, mắt trái giai đoạn E.  Bé B. N.  Hốc mắt phải lành đang lên mô hạt.  Hình 2: Đốm trắng mắt trái  Hạch ngoại vi không sờ thấy.  Có đốm trắng đồng tử mắt trái, thị lực giảm.  CTscan sọ não chưa ghi nhận bất thường.  Chẩn  đoán: BNBVM  hai mắt, mắt  phải  đã  phẫu thuật, mắt trái giai đoạn D.  Điều trị và diễn tiến  Bé B.P.  được hóa  trị VEC  6  chu kỳ. Tháng  9/2012 bé tử vong do tăng áp lực nội sọ.  Bé B.N.: hóa trị VEC 6 chu kỳ. Xạ trị bổ túc  vào hốc mắt phải  36 Gy/9  lần, phân  liều  4Gy.  Đánh giá  lâm sàng sau điều  trị  thị  lực mắt  trái  trở lại bình thường, hết đốm trắng đồng tử. Soi  đáy mắt  trái  ghi  nhận  còn  bướu  ở  võng mạc.  Hướng xử trí tiếp chuyển bệnh viện Mắt để điều  trị bảo  tồn mắt  trái. Tuy nhiên  bệnh  viện Mắt  cũng không có hướng điều trị đặc hiệu gì thêm  và bé được theo dõi định kỳ tại Bệnh Viện Ung  Bướu.   Đến 2/2013 bé yếu hai chi dưới và đau đầu.  Chụp MRI tủy sống và sọ não phát hiện bé bị di  căn  tủy sống và di căn não. Điều  trị hiện  tại  là  chăm sóc giảm nhẹ.  Hình 3: Di căn tủy sống và não  BÀN LUẬN  BNBVM được mô  tả  lần đầu ở  trẻ sinh đôi  bởi WL Benedict(1)vào năm 1929. Đó là cặp sinh  đôi gái  cùng  trứng, phát hiện bệnh  lúc hai  trẻ  được 4 tuổi rưỡi. Cha mẹ phát hiện đốm trắng ở  mắt  trái  và  thị  lực  giảm mắt  phải  ở  em  gái,  người chị gái chỉ ghi nhận đốm trắng ở mắt trái.  Cả hai chị em đều được múc bỏ nhãn cầu mắt  trái, giải phẫu bệnh  là bướu nguyên bào võng  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  217 mạc  chưa  xâm  lấn  thần  kinh  thị.  Sau  đó một  năm, bé em tử vong do di căn não, bé chị được  điều  trị bảo  tồn  thị  lực mắt phải bằng  radium.  Năm 1939 Duncan và Maynard(7) cũng báo cáo  một trường hợp BNBVM ở 2 mắt ở trẻ sinh đôi  nhưng không  xác  định  rõ  trẻ  sinh  đôi  là  cùng  trứng hay khác trứng. Đến năm 1941 Macklin(11)  cũng mô  tả hai  trẻ  gái  sinh  đôi  cùng  trứng  bị  BNBVM, phát hiện  lúc hai  trẻ khoảng  7  tháng  tuổi và tử vong sau 1 năm do di căn não. Năm  1947 Falls(9) mô tả trường hợp trẻ sinh đôi cùng  trứng phát hiện BNBVM  ở  cả hai mắt. Những  báo  cáo  này  đều  ghi  nhận  trẻ  sinh  đôi  cùng  trứng đều bị cùng một bệnh lý là BNBVM. Tuy  nhiên  năm  1950  Norma  Ford  Walker(13)  tại  Canada  báo  cáo  trường  hợp  trẻ  sinh  đôi  cùng  trứng lại không xuất hiện cùng một bệnh lý mà  1 trẻ sinh ra bị hở hàm ếch và 1 trẻ năm 2  tuổi  phát hiện BNBVM  ở mắt  trái. Hai  trẻ này  đều  được  theo dõi nhiều năm sau đó nhưng không  ghi nhận sự xuất hiện BNBVM ở mắt còn lại của  trẻ  bị BNBVM  1  bên  và hai mắt  của  trẻ  bị  hở  hàm ếch thì vẫn bình thường.  Câu hỏi  được  đặt  ra  là nguồn gốc bệnh  lý  BNBVM xảy ra ở trẻ sinh đôi là từ đâu? Từ cha  mẹ hay ngẫu nhiên? Ở trường hợp cặp sinh đôi  BNBVM báo  cáo  đầu  tiên  trên  thế giới,  tác giả  Benedict sau khi tìm hiểu về gia đình của trẻ, 2  trẻ này có 2 anh trai khỏe mạnh, trong họ hàng  cũng không ghi nhận bệnh  lý về mắt. Do 2  trẻ  này  đều xuất hiện BNBVM  ở cùng một mắt  là  mắt  trái  nên  tác  giả  cho  rằng  bướu  phát  triển  trong lúc hình thành phôi thai. Trong những loạt  ca sinh đôi bị BNBVM được báo cáo vào những  năm sau đó, các tác giả cũng tìm hiểu về tiền căn  gia đình của những trẻ sinh đôi này, thì hầu hết  đều không ghi nhận tiền căn trước đó từ cha mẹ  hoặc trong phả hệ. Nên các tác giả đều cho rằng  do  đột biến xuất hiện  trong  lúc phôi  thai. Vậy  trường hợp không cùng xuất hiện BNBVM ở trẻ  sinh đôi mà tác giả Norma Ford Walker báo cáo  năm 1950 thì giải thích như thế nào? Những bài  báo  cáo  của  tác giả  trên  rải  rác  từ những năm  1939 đến những năm 1950, trong giai đoạn này  chưa ra đời giả thuyết Knudson và hiểu biết về  sinh học phân tử còn hạn chế. Mãi đến năm 1971  dựa  trên  quan  sát  48  trường  hợp  BNBVM  tại  bệnh viện MD Anderson mà  tác giả Alfred G.  Knudson(10) mới đưa ra giả thuyết về 2 cú đánh  (two hit hypothesis) tức là 2 sự kiện đột biến xảy  ra  trên  một  tế  bào  võng  mạc  mới  gây  ra  BNNBVM. Đến năm 1986 Weinberg và Dryia đã  tìm  ra một  loại  gen  có  tác  dụng  ức  chế  bướu  (tumor  suppressor gene)  trong BNBVM và  đặt  tên  là gen Rb1. Qua đó giả  thuyết Knudson đã  được chứng minh là đúng.   Hình 4: Cơ chế di truyền của BNBVM  Dựa  trên  những  quan  sát  lâm  sàng,  phân  tích gen và phân  tích phả hệ các nhà di  truyền  đã phân ra các dạng BNBVM sau đây(4):  ‐ Thể di truyền gia đình (10%): nhận gen đột  biến Rb1 từ cha hoặc mẹ nên tất cả tế bào trong  cơ thể hợp tử đều chứa gen đột biến. Sau sanh,  nếu  thêm một  đột  biến  nữa  xảy  ra  trên  võng  mạc  thì sẽ biểu hiện BNBVM. Phần  lớn  trường  hợp bướu biểu hiện ở cả hai mắt.  ‐ Thể di  truyền ngẫu nhiên  (30%):  đột biến  mới  xảy  ra  trên  tế  bào  mầm  của  hợp  tử,  di  truyền như BNBVM gia đình và xảy ra ở 2 mắt.  ‐ Thể không di truyền (60%): đột biến trên 2  allele NST  thường  (NST 13) ở  tế bào võng mạc  nên không di truyền và thường chỉ xảy ra 1 bên  mắt.  Trong những  trường hợp  lâm  sàng  đã báo  cáo trên thế giới và cả trường hợp tại bệnh viện  Ung Bướu chúng tôi vừa trình bày, cha mẹ và họ  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  218 hàng  hoàn  toàn  không  có  tiền  căn  gia  đình  BNBVM. Các cặp song sinh đều bị BNBVM hai  mắt có thể được xem là đột biến mới trên tế bào  mầm còn gọi  là  thể di  truyền ngẫu nhiên. Còn  trường  hợp  của Norma  Ford Walker  báo  cáo  năm 1950 trẻ sinh đôi cùng trứng lại không cùng  xuất hiện cùng một bệnh  lý mà 1  trẻ sinh ra bị  hở hàm  ếch  lúc mới  sanh  và  1  trẻ năm  2  tuổi  phát hiện BNBVM ở mắt trái. Những năm theo  dõi sau đó đều không xuất hiện BNBVM ở 2 trẻ  sinh đôi này, có thể giải thích đây là thể đột biến  ngẫu  nhiên  không  di  truyền  xảy  ra  trên NST  thường và chỉ xảy ra ở một bên mắt của một trẻ.  Theo Yandell năm 1989(14) cũng nhấn mạnh rằng  thể di truyền gia đình cũng bắt nguồn ban đầu  từ đột biến ngẫu nhiên từ tế bào mầm. Về mặt di  truyền  trong  cùng  1  thế  hệ,  theo Draper(6)  ghi  nhận  trên  48  gia  đình  có  con  bị  BNBVM  thì  trong đó có 5 gia đình có trẻ sinh đôi cùng giới  tính bị BNBVM và 3 cặp trong số này là sinh đôi  cùng trứng. Tác giả tính toán rằng nếu một trẻ bị  BNBVM  2 bên, không  có  tiền  căn gia  đình  thì  nguy cơ cho chị em trong gia đình là 2% và nếu  trẻ chỉ bị BNBVM 1 bên thì nguy cơ cho chị em  trong gia đình là 1%. Ở những trẻ bị BNBVM 2  bên do di truyền thì nguy cơ cho chị em là 45%,  nếu chỉ 1 bên mắt thì nguy cơ cho chị em là 30%.  Tại sao cần chú ý về mặt di truyền của bệnh  BNBVM?  Trong  thể  di  truyền  gia  đình  hay  thể  di  truyền ngẫu nhiên, bướu  thường ở hai mắt, có  khuynh  hướng  đa  ổ  cao  hơn  BNBVM  1  bên,  điều  này  ảnh  hưởng  nhiều  đến  điều  trị  cũng  như  tiên  lượng  bệnh. Nhiều  báo  cáo  cho  thấy  những trẻ sinh đôi bị BNBVM thường xảy ra cả  hai mắt và  tiên  lượng bệnh  thường xấu do sau  đó có di căn não hoặc phát hiện BNBVM vị  trí  thứ ba. Theo Broaddus E(3) hồi  cứu 658  trường  hợp BNBVM  tại Mỹ  từ năm 1975  đến 2004  thì  thấy  tỉ  lệ  sống  còn  không  bệnh  30  năm  của  BNBVM  1  bên  là  71,9%  trong  khi  đó  2  bên  là  26,7%. BNBVM 2 bên còn có nguy cơ xuất hiện  BNBVM  vị  trị  thứ  3  là  5‐6%  so  với  BNBVM  chung là 3%.  BNBVM ba bên(8)  BNBVM ba bên được định nghĩa khi có tổn  thương ở hai mắt và một vị trí tổn thương ở hố  yên hoặc  tuyến  tùng. Theo y văn xuất  độ xuất  hiện khoảng 3% trong tất cả bệnh nhân BNBVM,  5‐6% đối với BNBVM 2 bên, 10‐15% bệnh nhân  có  tiền  căn  gia  đình.  Tuổi  trung  bình  23‐48  tháng.  Khoảng  thời  gian  từ  lúc  phát  hiện  BNBVM hai mắt đến khi phát hiện bướu ở não  khoảng 20 tháng. Tiên lượng bệnh rất ảm đạm,  bệnh nhân thường tử vong do gieo rắc trục não  tủy trong thời gian dưới 9 tháng từ lúc phát hiện  bệnh. Bướu  tại vùng hố yên  thường chẩn đoán  sớm hơn vị trí bướu  tại vùng  tuyến  tùng  trung  bình 1  tháng sau chẩn đoán BNBVM. Theo  tác  giả  Blach  LE  và Abramson DH(2)  ghi  nhận  tại  Mỹ, BNBVM 3 bên là nguyên nhân gây tử vong  chính  trong  nhóm  BNBVM  2  bên  trong  suốt  những năm đầu đời. Điều trị chủ yếu là hóa trị  dẫn đầu và hóa trị củng cố sau khi ức chế tủy và  ghép tế bào máu gốc(8).  Điều trị  Điều trị BNBVM hai bên cũng có chút khác  biệt so với BNBVM 1 bên vì yêu cầu bảo tồn mắt  cao hơn. Trước đây việc điều trị thường là múc  bỏ mắt bệnh nặng hơn khi có  ít hoặc không có  cơ hội giữ thị lực và xạ trị bảo tồn cho mắt còn  lại.  Tuy  nhiên  việc  điều  trị  này  đã  không  còn  được áp dụng do hai lí do sau: khi xạ trị vào hốc  mắt trong suốt khoảng thời gian đang phát triển  của  trẻ nhỏ sẽ dẫn  tới giảm sự phát  triển đáng  kể của hốc mắt và xương gò má hoặc phát triển  không  đều giữa hai nửa khuôn mặt. Và một  lí  do quan trọng là nguy cơ phát triển ung thư thứ  hai  lên đến 40%  ở những dạng BNBVM  thể di  truyền sau khi xạ trị tăng 100 lần khả năng ung  thư  sarcôm,  tăng  10  lần  nguy  cơ  ung  thư  vú  phổi, tuyến giáp và ung thư vùng đầu cổ. Do đó  việc  điều  trị hiện nay  là phối hợp giữa hóa  trị  dẫn đầu để giảm tối đa kích thước bướu còn khu  trú trong hốc mắt sau đó là áp dụng các phương  pháp điều trị khu trú. Việc phối hợp điều trị như  vậy  thực  sự  tăng  khả năng  bảo  tồn  thị  lực  và  giảm tối đa việc múc nhãn cầu hay xạ trị ngoài(9).  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  219 Phác đồ điều trị BNBVM hai bên (9)  Các phương pháp điều trị tại chỗ bảo tồn  Quang đông: kĩ thuật làm tắc các mạch máu  nuôi võng mạc. Phương pháp này áp dụng khi  kích  thước  bướu ngang  đến  4,5mm  và  bề dày  2,5mm, bướu không gần hoàng  điểm hoặc gai  thị. Khả năng kiểm soát bướu tại chỗ là 70%.  Laser: phương pháp này sử dụng đầu diode  laser, bướu sẽ được đốt nóng từ 420C‐ 600C trong  5‐20  phút,  thường  phối  hợp  với  carboplatin  nhằm tăng nhiệt độ vào bướu. Kết quả đạt được  70‐80%. Biến chứng hay gặp là dính võng mạc.  Áp lạnh: mục đích gây tắc nghẽn tuần hoàn,  mất nước, phá vỡ tuần hoàn bằng que tỏa  lạnh  nitrit oxide. Áp  lạnh  ‐800C  đến khi bướu  được  bao hoàn toàn bởi thể thủy tinh đông lạnh. Qui  trình này lập đi lập lại ít nhất 3 lần. Chỉ định khi  bướu  ở  trước  xích  đạo,  không  gieo  rắc  pha  lê  thể. Khả năng kiểm soát bướu tới 90%.  Đĩa xạ: sử dụng I 125 hoặc Ru 106 áp sát vào  bướu, tổn thương đến mô lành giới hạn và tỉ lệ  kiểm soát  tại chỗ cao. Tuy nhiên phương pháp  này  chỉ áp dụng khi bướu  đơn  độc. Điều kiện  thực hiện đòi hỏi bác sĩ phẫu thuật viên có kinh  nghiệm.  Hóa  trị khu  trú quanh hốc mắt: bơm  thuốc  hóa  chất  vào  dưới  kết mạc  hoặc  dưới  lớp  xơ  nhưng  hiệu  quả  không  cao  so  với  những  phương pháp vừa kể trên.  Tại Việt Nam phương pháp điều  trị  tại chỗ  đang áp dụng để điều trị bảo tồn mắt là sử dụng  laser kết hợp với truyền carboplatin. Tuy nhiên  đa phần bệnh nhân tại các nước đang phát triển  đến vào giai đoạn trễ, bướu không còn khu trú  trong hốc mắt nên việc điều trị chính vẫn là múc  mắt,  sau  đó  hóa  trị  và  xạ  trị  bổ  túc  nếu  bệnh  nhân thuộc nhóm nguy cơ cao.   KẾT LUẬN  BNBVM ở trẻ sinh đôi thường xảy ra trên cả  hai mắt,  tiên  lượng bệnh  thường xấu do di căn  não hoặc xuất hiện thêm BNBVM ở vị trí thứ ba.  Việc  điều  trị bảo  tồn mắt  trong  điều kiện Việt  Nam còn nhiều hạn chế.   TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Benedict WL (1929). Homologous Retinoblastoma in identical  twins. Trans Am Ophthalmol Soc, 27: 173–176.  2. Blach  LE,  MB,  Abramson  DH,  Ellsworth  RMT  (1994).  Trilateral retinoblastoma  ‐incidence and outcome: decade of  experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys, Vol 29, pp.729‐733   3. Broaddus  E,  Singh  AD  et  al  (2009).  Survival  with  retinoblastoma in the USA: 1975‐2004. Br J Ophthalmol Vol 93  (1), pp. 24‐31.  4. Clark  RD  et  al  (2007).  Retinoblastoma  genetic  testing  and  counseling. In: Arun D.Singh, Bertil E. Damato (eds). Essential  of ophthalmic oncology, Slach incorporated, pp184‐186.  5. Dimaras. H, Gallie BL (2010). Genetics of retinoblastoma and  genetic  counseling.  In:  C.Rodriguez‐Galindo  and  M.W.  Wilson  (eds). Retinoblastoma, Pediatric oncology, chapter 4,  41‐52.  6. Draper GJ, Sander BM, Lennox EL  et Brownbill PA  (1996).  Patterns of childhood cancer among siblings. British  journal  of cancer 74, 152‐158.  7. Duncan,  WJL,  Maynard  RBM  (1939).  Bilateral  glioma  in  twins. Tr.Ophth.Soc. Australia, 1:125  8. Dunkel  IJ,  Jubran RF, Gururangan  S  et  al  (2010).  Trilateral  retinoblastoma  potentiallly  curable  with  intensive  chemotherapy. Pediatr Blood Cancer, 54(3):384‐7.  9. Falls HF  (1947).  Inheritance  of  retinoblastoma,  two  families  supplying evidence. J. Am. M. Ass 138:171‐174.  10. Knudson AG  et  al  (1971). Mutation  and Cancer:  Statistical  Study of Retinoblastoma. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, Vol. 68,  No. 4, pp. 820‐823.  11. Macklin MT  (1941). Tumors  in Monozygous  and Dizygous  twins. Can Med Assoc J.,44(6): 604–606  12. Rodriguez  GC,  Jeffrey  CB  (2012).  Retinoblastoma.  In:  Gunderson  &  Tepper  (eds).  Clinical  Radiation  Oncology.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  220 Third edition, chapter 13, pp1455‐1469.  13. Walker  NF  (1950).  Discordant  Monozygotic  Twins  with  retinoblastoma and cleft palate, Am J Hum Genet, 2(4): 375– 384.  14. Yandell DW, Campell TA, Dayton SH et al (1989). Oncogenic  point  mutations  in  the  human  retinoblastoma  gene:  their  application  to  genetic  counseling. N Engl  J Med  321:  1689‐ 1695.  Ngày nhận bài báo              16‐06‐2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo:  23‐06‐2013  Ngày bài báo được đăng:   17–07‐2013