Nhân một trường hợp hội chứng kháng thể kháng phospholipid

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013   101 NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP   HỘI CHỨNG KHÁNG THỂ KHÁNG PHOSPHOLIPID  Trần Minh Giao*, Nguyễn Hoàng Tuấn Vũ*, Trần Khánh Phương*, Ksoro o H Trang*  TÓM TẮT  Chúng tôi trình bày bệnh án lâm sàng và điều trị bệnh nhân nữ với bệnh cảnh điển hình của hội chứng  kháng thể kháng phospholipids (APS), bao gồm: huyết khối tĩnh mạch sâu ở hai chân, ba lần sẩy thai liên tiếp và  xét nghiệm miễn dịch antiphospholipid, anticardiolipin IgM và IgG trong huyết thanh đều dương tính.  Mặc dù điều trị đối với những trường hợp có antiphospholipid dương tính chưa được thành lập nhưng điều  trị antiphospholipid liên quan đến các biến cố lâm sàng (huyết khối, sẩy thai tái phát) bằng cách sử dụng lâu dài  warfarin uống hoặc heparin không phân đoạn tiêm dưới da kết hợp với aspirin liều thấp thì có hiệu quả  Từ khoá: kháng thể kháng phospholipid, hội chứng kháng phospholipid tàn khốc  ABSTRACT  CASE REPORT: THE ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODY SYNDROME  Tran Minh Giao, Nguyen Hoang Tuan Vu, Tran Khanh Phuong, Ksoro o H Trang   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ No 6 ‐ 2013: 101 ‐ 104  We  present  here  the  clinical  course  and  trearment  of  a  woman  with  a  characteristic  history  for  antiphospholipid antibody syndrome, which consist of: deep vein thrombosis of the leg veins, three miscarriages  and antiphospholipid, anticardiolipin antibodies of immunoglobulin IgM and IgG are positive in serum.  Although  treatment  for  patients  with  positive  antiphospholipid  are  not  identical  but  treatment  of  antiphospholipid associated complication (thrombotic, recurrent fetal loss) by life long anticoagulation with oral  warfarin or unfractionated heparin aministered subcutaneously combinate low‐dose aspirin is effective  Keywords: antibody antiphospholipid, catastrophic antiphospholipid syndrome  ĐẶT VẤN ĐỀ  Hội  chứng  kháng  thể  kháng  phospholipid  hay hội chứng kháng phospholipids (APS) được  xác định là bệnh lý tự miễn và thường gặp nhất  ở phụ nữ  trẻ  tuổi, bệnh  thường biểu hiện  lâm  sàng với sẩy thai tái phát (chiếm 53%)(9) và huyết  khối  tái đi  tái  lại. Lưu ý xét nghiêm aPL  trong  tìm nguyên nhân gây sẩy thai liên tiếp và huyết  khối mạch máu là mục tiêu của việc trình ca lâm  sàng này.  GIỚI THIỆU BỆNH ÁN  Bệnh nhân nữ 29  tuổi  được bệnh viện Thủ  Đức chuyển đến vì viêm tắc tĩnh mạch chân trái,  giảm tiểu cầu chưa rõ nguyên nhân.  Tiền căn  PARA  0030.  Lần  I  thai  7  tuần  ghi  nhận  không có phôi thai; Lần II thai 32 tuần tiền sản  giật và vô ói; Lần III thai 20 tuần tiền sản giật.  Khám  Niêm nhạt, chân trái sưng to, ấn không lõm,  không đau. Các cơ quan khác chưa phát hiện bất  thường.  Xét ngiệm  Tiểu cầu 61000 (lúc nhập viện) sau đó giảm  dần còn 12000  Hemoglobin 7.2g/dl  (lúc nhập viện)  sau  đó  giảm dần còn 5g/dl   Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013  102 Nhuộm hồng cầu lưới 12,35%   Test de coomb trực tiếp, gián tiếp: (+)  ANA, Anti DsDNA: (+)  Antiphospholipid IgM, IgG (+)  Anticardiolipn IgG, IgM(+)  PT, aPTT, Fibrinogen, Bilirubib  trực  tiếp và  gián tiếp, sắt huyết thanh, ferritin: bình thường.  LE cell (‐).  Siêu  âm mạch máu: Chân  trái:  huyết  khối  lấp hoàn toàn hệ tĩnh mạch đùi, tĩnh mạch chậu  chung  và  1  phần  tĩnh  mạch  chủ  dưới.  Chân  phải: huyết  khối  chưa  gây  tắc  ở  hệ  tĩnh mạch  nông và sâu chân phải.  Chẩn đoán  Theo dõi hội chứng kháng phospholipid  Điều trị  Methylprednisone  1.2mg/kg/ngày  *  7  ngày  sau đó giảm liều và ngưng sau 14 ngày  Enoxaparin 1mg/kg * 2 lần tiêm dưới da, sau  đó duy trì bằng sintrom  Aspirin 81mg/ngày  Bệnh nhân  tái khám  sau  ra viện   và  được  làm  lại  xét  nghiệm  antiphospholipid  và  anticardiolipin  ở  khoảng  tuần  20,  kết  quả:  dương tính.  BÀN LUẬN  Định nghĩa(1,7,6)  Hội chứng kháng thể kháng phospholipid là  một  rối  loạn  trong  đó  huyết  khối mạch máu  hoặc sẩy thai tái phát xảy ra ở những bệnh nhân  với bằng chứng lâm sàng có kháng thể chống lại  phospholipid hoặc các đồng yếu tố protein gắn  phosphopilid(6)  Lịch sử(6,3)  Kháng  thể kháng phospholipid được mô  tả  lần đầu vào năm 1906 bởi Wassermann ở bệnh  nhân giang mai. Đến năm 1963, mô tả đầu tiên  về huyết khối ở bệnh nhân có kháng đông trong  máu  và  được  chẩn  đoán  là  lupus  ban  đỏ  hệ  thống .  Sau  đó  người  ta phát hiện có sự tăng kháng thể anticardiolipin  ở những bệnh nhân có huyết khối hệ  thống và  sẩy thai tái phát mà không có bệnh cảnh  lupus  ban đỏ hệ thống, thuật ngữ hội chứng kháng thể  kháng phospholipid được đưa ra. Đến cuối thập  niên 80, mô tả bệnh nhân APS với biểu hiện lâm  sàng là hiện tượng tắc mạch lan rộng và tử vong  nhanh chóng, đến 1992 Asherson trình bày bệnh  cảnh  này  và  đưa  ra  thuật  ngữ  Catastrophic  antiphospholipid  syndrome  (APS  tàn  khốc)  để  chỉ  tình  trạng  tắc mạch  liên  quan  ít  nhất  3  cơ  quan cùng với sự gia tăng lupus coagulation và  anticardiolipin.  Dịch tễ học(1,2,6,3,8)  Tần  suất  bệnh  trong  dân  số  thì  không  rõ.  Tuy  nhiên,  kháng  thể  kháng  phospholipids  (aPL) có  thể  tăng  ở khoảng 2‐ 5% dân  số khỏe  mạnh; 25‐54% bệnh nhận lupus ban đỏ hệ thống  (một  số nghiên  cứu ghi nhận  tỷ  lệ này  là  30  ‐  40%)  nhưng  chỉ  10%  có  hội  chứng  kháng  thể  kháng  phospholipid. Một  số  tình  trạng  nhiễm  trùng như: giang mai, HIV, bệnh Lyme, nhiễm  virus cũng có aPL thoáng qua nhưng không liên  quan  đến  huyết  khối. Một  số  loại  thuốc  như  chlorpromazine,  procainamide,  quinidine  và  phenyltoin cũng có aPL (+), aPL cũng hiện diện  trong một số bệnh lý khớp nhưng ít.  Bệnh gặp ở nữ nhiều hơn nam đặc biệt là hội  chứng kháng thể kháng phospholipid thứ phát  Tuổỉ  thường gặp  là 30‐45  tuổi. nhưng cũng  có thể gặp ở người cao tuổi và trẻ em  Bệnh nguyên  Sự hình  thành kháng  thể và kháng nguyên  vẫn chưa rõ ràng và được quy cho tình trạng tự  miễn.   Các yếu tố di truyền: có  liên quan hệ HLA(  Human  Leukocyte  Antigen).  HLA‐DR53  liên  * Khoa Lão học ‐ Bệnh viện Nhân Dân Gia Định   Tác giả liên lạc: ThS.BS Trần Minh Giao     ĐT: 0918.456.567      Email : tranminhgiao_md@yahoo.com.vn  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013   103 quan với hội chứng kháng phospholipid nguyên  phát  trong  khi HLAB8, DR17, DQ2  liên  quan  đến bệnh lupus ban đỏ hệ thống  Trong  hội  chứng  kháng  thể  kháng  phospholipid nguyên phát, nồng độ aPL cao và  có  những  biểu  hiện  lâm  sàng  tương  tự Lupus  ban  đỏ hệ  thống nhưng xét nghiệm kháng  thể  kháng  nhân  thường  âm  tính  và  không  có  bất  thường  huyết  thanh miễn  dịch  khác,  và  tỷ  lệ  bệnh giữa nam và nữ là tương đương nhau.  Một số yếu tố bệnh nguyên có thể liên quan  với  bệnh  như:  hội  chứng  kháng  phospholipid  tăng  sau nhiễm  trùng như  sau nhiễm varicella  hoặc  huyết  khối  tĩnh  mạch,  viêm  phổi  do  varicella và thuyên tắc động mạch chày tự phát  và ở bệnh nhân viêm gan siêu vi C. Sự liên quan  giữa  kháng  thể  kháng  phospholipid  với  huyết  khối mạc  treo và  động mạch khoeo  sau nhiễm  CMV.  Tương  tự  các  kháng  thể  phụ  thuộc  β2  glycoprotein  I  chống  lại  cardiolipin,  phosphatidylserine,  và  phosphatitdylethanolamine ở bệnh nhân nhiễm  parvovirus B19  Biểu hiện lâm sàng(7,5,10,9)  Bệnh thường không được phát hiện cho đến  khi  có  biến  chứng,  các  biến  chứng  lâm  sàng  gồm:  Huyết khối tái phát: huyết khối động mạch,  gồm  bệnh  mạch  máu  não  (đột  quỵ  và  cơn  thoáng  thiếu máu não), bệnh động mạch ngoại  biên và thuyên tắc động mạch võng mạc. Huyết  khối  tĩnh mạch  thường xảy  ra kèm với  thuyên  tắc phổi,  tăng  áp phổi  liên quan với  aPL hoặc  huyết khối mạch máu nhỏ.  Tai biến mạch máu não và cơn thoáng thiếu  máu não tái phát nhiều lần có thể gây ra sa sút  trí tuệ do nhồi máu não nhiều nơi ở bệnh nhân  trẻ. Huyết  khối  có  thể  gây  hoại  tử,  nhồi máu  mạc  treo,  suy  thượng  thận  ,  hội  chứng  Budd‐  Chiari và bệnh mạch máu võng mạc. Huyết khối  có thể cấp tính ảnh hưởng đến nhiều cơ quan hệ  thống và gây tử vong nhanh chóng.  Biểu  hiện  ở  da:  Thường  gặp  nhất  là  bầm  máu dưới da dạng lưới, có thể có loét chân, tím  đầu chi, hoại tử da lan rộng và bệnh Degos.  Sẩy  thai  ở  phụ  nữ:  có  thể  đến  80%  nếu  không được điều trị. Hai yếu tố aPL (+) và tiền  căn  sẩy  thai  là yếu  tố  tiên  đoán nhạy nhất  đối  với tử vong thai. Do đó, nên thực hiện test aPL ở  những đối tượng này. Nghiên cứu cắt ngang cho  thấy 13 ‐ 42% sẽ có aPL(+), một nghiên cứu thực  hiện  tại bệnh viện Từ Dũ  ở những bệnh nhân  sẩy  thai  liên  tiếp  cũng  ghi  nhận  nồng  độ  aPL  tăng 53% so với nhóm chứng 8,7%.  Biểu hiện huyết học: giảm  tiểu  cầu do phá  hủy, thiếu máu tán huyết. IgG aPL(+) chiếm 72%  SLE với giảm tiểu cầu và 30% ở bệnh nhân xuất  huyết giảm tiểu cầu miễn dịch vô căn.  Bệnh tim mạch: bệnh van tim (hở van hai lá,  hở  van  động  mạch  chủ)  viêm  nội  tâm  mạc  Libman  Sacks,  mảng  sùi  van  2  lá  vô  trùng.  Huyết khối mạch vành chiếm 21% ở bệnh nhân  nhồi máu cơ tim sống sót trẻ.  Suy  thượng  thận:  do  aPL  (không  có  viêm  cầu thận trong SLE. Huyết khối phát triển ở bất  kỳ vị trí nào trong mạch máu thận) gây giảm độ  lọc cầu thận và tăng huyết áp.  Hội  chứng  kháng  phospholipid  tàn  khốc:  gây tử vong khoảng 50% trường hợp.  Tiêu chuẩn chẩn đoán.  Theo hiệp hội quốc tế về cầm máu và huyết  khối 2006(4):  Tiêu chuẩn lâm sàng:  Huyết khối mạch máu.  Huyết khối ở một hoặc nhiều nơi trong động  mạch, tĩnh mạch và mạch máu nhỏ.  Tử vong thai kỳ  (a)  Tử  vong một  lần  hoặc  hơn  không  giải  thích  được  của một  thai  kỳ  có  hình  thái  bình  thường sau 10 tuần.  (b)  Sinh  non  một  lần  hoặc  hơn  trẻ  bình  thường  trước 34  tuần do sản giật,  tiền sản giật  nặng hoặc suy nhau thai được nhận ra.  (c) Ba  lần hoặc hơn sẩy thai  liên tiếp không  giải thích được trước tuần thứ 10 của thai kỳ, đã  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013  104 loại trừ những bất thường về giải phẫu, nội tiết  tố, nhiễm sắc thể của mẹ.  Tiêu chuẩn xét nghiệm  1. Kháng đông lupus hiện diện trong huyết  tương hai lần hoặc hơn đo cách nhau ít nhất 12  tuần.  2. Kháng  thể Anticardiolipin  IgG và  / hoặc  IgM  trong  huyết  thanh  hoặc  huyết  tương  từ  trung bình đến cao trong hai hoặc hơn đo cách  nhau ít nhất 12 tuần.  3. Kháng  thể kháng  β2‐ glycoprotein  I  IgG  và/hoặc  IgM hiện diện  trong huyết  thanh hoặc  huyết  tương hai  lần hoặc hơn  đo  cách nhau  ít  nhất 12 tuần.  Chẩn đoán được thành lập khi thỏa ít nhất 1  tiêu chuẩn lâm sàng và ít nhất 1 tiêu chuẩn cận  lâm sàng  Điều trị(2,7,6).  Không có điều trị đặc hiệu.   Đối với biến cố huyết khối: sử dụng kháng  đông warfarin  lâu dài, giử  INR 2‐3 nhằm ngăn  ngừa huyết khối  tái phát  rất cao  trong 6  tháng  sau ngưng thuốc. Trường hợp huyết khối xảy ra  ở  nhiều  hệ  thống  cơ  quan,  sử  dụng  thêm  prednisone,  độc  tế  bào,  immunoglobulin  tĩnh  mạch hoặc thay huyết tương.   Đối với  sẩy  thai  tái phát:  điều  trị bao gồm  prednisone,  aspirin  liều  thấp  và  heparin  đơn  thuần  hoặc  kết  hợp. Hiện  người  ta  đã  chứng  minh  liệu  pháp  prednisone  liều  cao  và  hoặc  thêm aspirin  liều  thấp  sẽ  làm  tăng nguy  cơ  tử  vong  cho  thai. Do  đó, hiện nay người  ta dùng  heparin không phân đoạn 5000ui  tiêm dưới da  ngày 2 lần kết hợp aspirin liều thấp 81mg / ngày  sẽ  có  hiệu  quả  hơn.  Nếu  thất  bại  immunoglobulin tĩnh mạch sẽ được thêm vào.   Điều trị phòng ngừa.  Không có điều trị phòng ngừa ở bệnh nhân  không có  triệu chứng. Một số đề nghị sử dụng  aspirin liều thấp ở bệnh nhân có aPL(+).  KẾT LUẬN  1.  Hội  chứng  kháng  phospholipid  thường  gặp ở phụ nữ tuổi sinh đẻ với biểu hiện:  Sẩy thai liên tiếp.  Huyết khối tái phát (mà có thể được điều trị  ở nhiều  chuyên khoa như khoa  thần kinh,  tim  mạch , hô hấp, ngoại lồng ngực, nội tiết thận).  2. Xử trí bệnh khá đơn giản: kháng đông và  chống kết tập tiểu cầu lâu dài  3. Do đó, lưu ý xét nghiệm aPL ở những đối  tượng nguy cơ sẽ giúp cải thiện tử vong cho thai  kỳ  và  tránh  biến  chứng  làm  nặng  thêm  bệnh  (hội chứng kháng phospholipid tàn khốc).  TÀI LIỆU THAM KHẢO:  1. Drew I (2007). Thrombotic disorders: hypercoagulable states. In:  Goldman. Ausiello.Cezil medicine,  23th  edition,  chapter  182.  Saunders Elsevier, Philadelphia  2. Hellmann  DB,  Imboden MJB.  JR.,  (2001). Musculoskeletal  &  Immunologic  disorders.  In:  Stephen  J.  Mc  Phee.  Current  medical diagnosis &  treatment, 50th     edition, pp 807‐808. Mc  Graw‐Hill,Inc, International edition, New York.  3. Imboden  J,  Hellmann  D,  Stone  J  (2007).  Antiphospholipid  antibody syndrome. In: John Imboden et al. Current diagnosis  & treatment rheumatology, 2nd edition, chapter 24, Mc Graw‐ Hill,Inc, International edition, New York.  4. Keeling  D  et  al.  (2012).  Guidelines  on  the  investigation  and  management of antiphospholipid syndrome. British  journal of  Haematology, 157, 47‐49  5. Levine  JS,  Branch  DW,  and  Rauch  J,  (2002).  The  antiphospholipid  syndrome.  The  New  England  Journal  of  Medicine, 346:752‐763  6. Rand  JH  (2007).  The  antiphospholipid  syndrome:  overview.  In:Marshalla.  lichtman et al. William hematology, 7th  edition,  chapter 123. Mc Graw‐Hill,Inc., International edition, New York  7. Rodgers GM (2009). Acquired coagulation disorders.In: John P.  Greer  et  al.  Wintrobe’s  Clinical  Hematology,  12th  edition,  pp1447‐1463. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.  8. Sammaritano  LR  (2000).  Antiphospholipid  and  lupus  pregnancy.  In:  Stephen  A  Paget  MD,  Allan  Gibofsky  MD.  Lippincott  Manual  of  Rheumatology  and  Outpatient  Orthopedic Disorders, 1st edition, pp82‐85. Lippincott Williams  & Wilkins, Philadelphia.  9. Võ Minh Tuấn, Phạm Thị Ngọc Diệp (2010). Mối liên quan giữa  kháng thể kháng Phospholipid  với sẩy thai liên tiếp từ lần thứ  hai trở lên tại bệnh viện Từ Dủ. Y học TP. Hồ Chí Minh, 14:271‐ 276.  10. Warkentin  TE,  Kelton  JG  (2005).  Thrombocytopenia  due  to  platelet  destruction  and  hypersplenism.  In:  Ronald Hoffman,  MD  et  al.  Hematology:  Basic  Principles  and  Practice,  4th  edition, chapter 133, Churchill Livingstone. Philadelphia.  Ngày nhận bài báo: 15/8/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo: 25/9/2013  Ngày bài báo được đăng: 10/12/2013  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013   105