Nhân một trường hợp ung thư đại tràng di căn gan phối hợp điều trị hóa trị tân hổ trợ và phẫu thuật

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013   187 NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP UNG THƯ ĐẠI TRÀNG DI CĂN GAN   PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ HÓA TRỊ TÂN HỔ TRỢ VÀ PHẪU THUẬT  Võ Thị Mỹ Ngọc*, Lê Bá Thảo*, Nguyễn Văn Hải*  TÓM TẮT  Ung thư đại tràng là bệnh thường gặp, người bệnh đến bệnh viện vào giai đoạn trễ, đã có di căn gan. Vấn đề  điều trị lúc này gặp nhiều thách thức.Hóa trị tân hỗ trợ giúp làm giảm khối u ở gan và giúp việc phẫu thuật triệt  để và hóa trị sau mổ được thành công hơn. Chúng tôi báo cáo một trường hợp lâm sàng: người bệnh nữ, nhập  viện vì ung thư đại tràng chậu hông di căn gan, được áp dụng hoá trị tân hỗ trợ với Bevacizumab và XELOX,  tiếp theo phẫu thuật và hóa trị hỗ trợ. Việc phối hợp điều trị này cho kết quả bước đầu khả quan.  Từ khóa: Ung thư đại trực tràng di căn gan, Bevacizumab.  ABSTRACT  A CASE REPORT OF COLORECTAL LIVER METASTASE TREATED BY COMBINATION   OF NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY AND OPERATION  Vo Thi My Ngoc, Le Ba Thao, Nguyen Van Hai   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ No 6 ‐ 2013: 187 ‐ 190  Colorectal cancer is common. The patients comes to hospital at the late stages, with metastasis to liver. The  treatment of metastatic colon cancer faces to much of challenge. Neoadjuvant chemotherapy helps to reduce the  diameter of liver tumor, hence, radical surgery and postoperative chemotherapy can get more success. Case report:  a female patient, admitted to hospital due to sigmoid liver metastase, was used neoadjuvant chemotherapy with  Bevacizumab and XELOX, followed by surgery and adjuvant chemotherapy. This combination of regimen gives  optimiscally early result.  Key words: Colorectal liver metastase, Bevacizumab.  BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG  Người  bệnh  nữ,  53  tuổi  (số  nhập  viện  là  62967,12),  nhập  viện  ngày  21/11/2012  với  triệu  chứng  khởi phát  là  đi  cầu  ra máu  khoảng  2‐3  tháng,  kèm  phân  nhầy,  có  khi mót  rặn,  thỉnh  thoảng đau âm ỉ bụng dưới trái. Người bệnh ăn  uống được nhưng sụt cân 2 kilogram trong thời  gian bệnh.  Khi  nhập  viện,  người  bệnh  có  tổng  trạng  trung bình với BMI là 23, không dấu hiệu thiếu  máu, không phù, bụng không chướng, ấn bụng  không  đau, không  sờ được u bụng. Thăm hậu  môn  trực  tràng  không  chạm  được u,  rút  găng   không máu.  Kết quả nội  soi  đại  tràng  cho  thấy  cách  rìa  hậu môn 17cm, có sang  thương dạng u sần sùi  kích  thước  2*3cm,  dễ  chảy máu. Kết  quả  sinh  thiết là carcinoma tuyến đại tràng, biệt hóa trung  bình, xâm lấn.  Người bệnh được chụp cắt lớp điện toán cho  thấy ở hạ phân  thùy VI và VIII có cấu  trúc bắt  thuốc tương phản không đồng nhất ở trung tâm  và  bắt  thuốc  tương  phản  viền,  kích  thước  là  61*67*80mm;  dày  không  đều  thành  trực  tràng  cao, dày nhất 8mm,  trên 1  đoạn 30mm, không  thâm nhiễm, không hạch, không dịch bụng. Xét  nghiệm CEA  tăng  cao  (>  1000ng/ml). X  quang  ngực chưa có hình ảnh di căn.  Chẩn đoán  là ung  thư đại  tràng chậu hông  di căn gan, xếp giai đoạn T3NxM1. Sau hội chẩn  và giải thích với người bệnh và người nhà, dùng  *Khoa Ngoại Tiêu Hóa ‐ Bệnh viện Nhân Dân Gia Định   Tác giả liên lạc: BS. CKI. Võ Thị Mỹ Ngọc       ĐT: 0909287181  Email: xitrumnoitru@yahoo.com.vn  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013  188 điều trị tân hỗ trợ với Avastin (Bevacizumab) kết  hợp Xelox (Oxaliplatin + capecitabine).  Qua 2 chu kỳ  (19/02/2013), kiểm  tra  lại cho  thấy  tổng  trạng  người  bệnh  vẫn  tốt,  ăn  uống  được, không đau bụng, không còn đi cầu nhầy  máu.  Hình  ảnh  qua  nội  soi  kiểm  tra  là  sang  thương loét trợt, khoảng 1cm, cách rìa hậu môn  15cm. Sinh thiết cho kết quả viêm loét mạn tính,  không đặc hiệu. Xét nghiệm CEA là 78,34ng/ml.  Chúng  tôi  kiểm  tra  chụp  cắt  lớp  ngực  và  bụng  chậu.  Tầng  ngực  cho  hình  ảnh  bình  thường. Tầng bụng cho thấy ở hạ phân thùy VI‐ VIII có khối mật độ không đồng nhất, đóng vôi  bên  trong,  không  bắt  thuốc  tương  phản  viền,  kích  thước  50*40*35mm,  chỉ  bắt  thuốc  tương  phản  thì  tĩnh mạch muộn,  không  huyết  khối  tĩnh  mạch  cửa.  Tầng  chậu  vẫn  cho  thấy  dày  không  đều  thành  trực  tràng,  nơi  dày  nhất  15mm,  trên 1 đoạn dài 45mm,  thâm nhiễm mỡ  xung quanh, không hạch.  Người bệnh được kiểm tra thêm bằng cộng  hưởng  từ vùng  chậu  (MRI). Kết quả  là  thành  trực  tràng dày  không  đều  1  đoạn dài  46mm,  cách rìa hậu môn 27mm,  thâm nhiễm mỡ nhẹ  quanh  trực  tràng,  chưa xâm  lấn vào  cân mạc  treo trực tràng.  Chẩn đoán  là ung  thư đại  tràng di căn gan  T1‐2, NxM1‐ tân hóa trị 2 chu kỳ. Hướng xử trí  là phẫu thuật cắt đoạn đại trực tràng và cắt gan.  Phẫu  thuật  (ngày  05‐3‐2013):  Sang  thương  ghi nhận trong mổ  là ở đại tràng không thấy u  rõ,  không dấu hiệu  xâm nhiễm  vùng  chậu,  có  một chỗ hơi dày của thành đại tràng chậu hông  nơi  tiếp nối với  trực  tràng. Sau cắt bệnh phẩm  thấy  là  sang  thương  loét,  đường  kính  khoảng  1,5cm,  bờ  không  đều,  hơi  sượng,  bờ  cắt  dưới  cách u 5cm. Ở gan là u chắc ở hạ phân thùy VII,  sát  vòm  hoành,  đường  kính  khoảng  5cm, mặt  cắt vàng, không đồng nhất.  Giải phẫu bệnh sau mổ ở bệnh phẩm gan là  carcinoma  tuyến  đại  tràng  di  căn  gan. Không  ghi nhận tế bào ung thư trên mẫu thử đại tràng,  không xâm lấn hạch vùng và mạc treo.  Sau 3 tuần, người bệnh được hóa trị hỗ trợ  tiếp  tục với XELOX  trong 8  chu kỳ. Kiểm  tra  chụp cắt lớp sau 3 chu kỳ và 7 chu kỳ cho thấy  chưa có dấu hiệu di căn và gieo rắt tế bào ung  thư. Hiện  tại người bệnh  đang  ở  vào  chu  kỳ  thứ VII.  Hình 1: U ở đại tràng trước điều trị tân hỗ trợ  Hình 2: Sang thương ở đại tràng sau hóa trị tân hỗ  trợ  Hình 3‐4: Dày thành đại tràng chậu hông và khối u ở  hạ phân thùy VII  trước tân hóa trị Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013   189 Hình 5: U gan sau tân hóa trị Hình 6‐7: Sang thương ở đại tràng và gan sau mổ BÀN LUẬN  Ung  thư  đại  tràng  là  loại  ung  thư  thường  gặp, đứng hàng thứ 3 về xuất độ và hàng thứ 4  về tử xuất trên thế giới. Tại Việt Nam, đây cũng  là ung  thư đứng hàng  thứ 4  (sau ung  thư gan,  phổi, dạ dày). Nếu  bệnh  được phát hiện  sớm,  việc  điều  trị  sẽ  rất hiệu quả với phẫu  thuật và  hóa  trị hỗ  trợ  sau mổ. Tuy  nhiên,  người  bệnh  thường đến khám khi giai đoạn bệnh không còn  sớm nữa,  thường  đã có di căn xa hay xâm  lấn  mô  xung  quanh  ....,  thậm  chí  khi  đã  có  biến  chứng như tắc ruột, vỡ đại tràng.... Lúc này, vấn  đề điều trị mới gặp nhiều thách thức.  Ngày nay, cùng với sự phát triển của ngành  sinh học phân tử, hóa trị liệu cũng có nhiều tiến  bộ song hành. Phương pháp chẩn đoán mô bệnh  học giúp chúng ta định vị những đột biến ở mức  độ  phân  tử  và  tế  bào,  tìm  ra  những  đột  biến  trong  quá  trình  sinh  ung  để  sản  xuất  những  thuốc hóa  trị nhắm  trúng  đích vào những gen  đột  biến  này.  Trong  ung  thư  đại  trực  tràng,  người  ta đã  tìm  ra các đột biến  trên gen K‐ras,  làm  tăng  biểu  hiện  của  thụ  thể  yếu  tố  tăng  trưởng  biểu  bì  (EGFR)  và  liên  quan  đến  tiên  lượng xấu. Tuy nhiên, đột biến EGFR trong ung  thư đại trực tràng rất hiếm. Trong số này, chỉ có  70%‐80%  là  đích  của  điều  trị  kháng  thể  đơn  dòng (Cetuximab)(5). Yếu tố tăng trưởng nội mô  mạch máu  (VEGF)  là một  trong những  cơ  chế  điều hòa quá trình sinh mạch. Ở mô bướu, quá  trình sinh mạch nằm ngoài sự kiểm soát của ức  chế  sinh  lý  bình  thường,  có  sự mất  cân  bằng  giữa  yếu  tố  sinh  mạch  và  kháng  sinh  mạch,  trong đó yếu  tố sinh mạch biểu hiện mạnh mẽ  hơn. Và  đích  điều  trị  trong  trường hợp này  là  một  chất kháng  sinh mạch, Bevacizumab  được  ra đời từ cơ chế này(10).  Bevacizumab  là một kháng  thể đơn dòng ở  người  nhằm  vào một  yếu  tố  quan  trọng  nhất  trong quá trình sinh mạch khối u là yếu tố tăng  trưởng  nội mô mạch máu  (VEGF)  và  là  thuốc  đầu  tiên được sử dụng rất hiệu quả  trong điều  trị ung thư đại trực tràng di căn; nó được đánh  giá trong các nghiên cứu có sự phối hợp với các  phác đồ FOLFIRI, FOLFOX, và XELOX. Những  nghiên  cứu  này  đã  khẳng  định  hiệu  quả  của  Bevacizumab trong mức độ đáp ứng thuốc, tỷ lệ  sống còn toàn bộ và tỷ lệ sống không bệnh. Việc  sử dụng Bevacizumab trong hoá trị đã giúp cải  thiện sống còn được hơn 24 tháng(9,4).  Trường hợp của chúng tôi, ung thư đại tràng  di căn gan, là vị trí di căn thường gặp nhất trong  ung thư đại trực tràng.  Khoảng 1/3 trường hợp  đến  với  chúng  ta  khi  đã  có  di  căn  gan.  Tiên  lượng  các  bệnh  ở  giai  đoạn  này  thường  xấu  nhưng gần đây đã cải thiện hơn. Phẫu thuật cắt  phần gan di căn được xem xét  trong một phẫu  thuật  triệt  để nếu khối di  căn  còn  cắt  được và  không có di căn xa khác ngoài gan(1,10). Tỷ lệ sống  còn 5 năm có thể tăng từ 8% đến 25% hay 40%  khi chỉ dùng hóa trị giảm nhẹ và khi chuyển qua  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013  190 dùng điều trị đa mô thức (phối hợp phẫu thuật  và hóa trị)(6,1,3). Tuy nhiên, chỉ có khoảng 15% các  trường hợp di căn gan có thể cắt bỏ được(1,8).  Trong  trường  hợp  này,  khối  u  lớn  ở  gan  phải, nên việc cắt bỏ gặp nhiều khó khăn và có  thể ảnh hưởng chức năng gan sau mổ, mà khối  u ở đại tràng cũng chưa có biến chứng. Vì thế  chúng  tôi đã chọn  lựa hóa  trị  trước mổ nhằm  làm giảm khối ung thư ở gan di can để có thể  thực hiện phẫu  thuật  triệt  để hơn. Theo  1  số  nghiên cứu, hóa  trị  tân hỗ  trợ giúp giảm kích  thước di căn ở gan, để có  thể chuyển  từ 10%‐ 30% các trường hợp không cắt được thành cắt  được(2,8).  Chúng  tôi  đã  dùng  công  thức  phối  hợp  Bevacizumab  với  Oxaplilatin  và  Capecitabin (Xeloda).  Mục tiêu là ở gan, nhưng sau 2 chu kỳ, khi  kiểm tra lại tổng thể cho người bệnh, chúng tôi  cũng  rất bất ngờ khi khối u  ở đại  tràng  cũng  biến mất, sang thương còn lại chỉ là 1 vết loét,  thậm chí, xét nghiệm mô học cũng không còn  tế  bào  ung  thư.  Lúc  này  chúng  tôi  lại  phân  vân, không biết nên  tiếp  tục hóa  trị  thêm hay  phẫu  thuật. Vấn đề  tài chính  là điều cần phải  cân  nhắc,  nhưng  chúng  tôi  cũng  thấy  được  mục tiêu đã đạt được khi khối u ở gan đã nhỏ  hơn gần 40% và có thể cắt được nên chúng tôi  đã tiến hành phẫu thuật. Cho đến hiện tại, qua  7  chu  kỳ  hóa  trị  hỗ  trợ,  với  XELOX,  người  bệnh chưa có biểu hiện của tái phát tại chỗ hay  di căn xa thêm. Về biến chứng của hóa trị, trên  người  bệnh  cũng  không  rõ  ràng,  người  bệnh  vẫn  ăn  uống  bình  thường,  không  sụt  cân  và  không tê tay chân.  Cũng có nhiều nghiên cứu khác trên thế giới  dùng Bevacizumab phối hợp như một  điều  trị  tân hỗ trợ hay  để giảm nhẹ. Và kết quả cũng rất  khả quan(9,11).  KẾT LUẬN  Tuy vấn đề điều trị ung thư đại trực tràng di  căn gan đã có hướng đi mới nhưng không phải  vì  thế mà buông  lỏng việc phát hiện  sớm ung  thư.  Vì  chúng  ta  đều  biết  phát  hiện  sớm  hay  muộn ảnh hưởng trực tiếp đến người bệnh, gia  đình  và  xã  hội,  cả  về  sức  khỏe  cũng  như  tài  chính. Khuyến cáo của chúng tôi vẫn là điều trị  bệnh  khi  chưa  quá muộn do  đó  chúng  ta  cần  phải có chương trình tầm soát để phát hiện sớm  ung thư đại trực tràng.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Adam  R  (2003),  ʺChemotherapy  and  surgery:  new  perspectives  on  the  treatment  of  unresectable  liver  metastases.ʺ. Ann Oncol 14,13‐16.  2. Adam  R,  et  al  (2004),  ʺRescue  surgery  for  unresectable  colorectal  liver metastases downstaged by  chemotherapy:  a  model  to predict  long‐term survival.ʺ. Ann Surg, 240(4),644‐ 657.  3. Choti  MA,  et  al  (2002),  ʺTrends  in  long‐term  survival  following  liver  resection  for  hepatic  colorectal metastases.ʺ.  Ann Surg, 235(6),759‐766.  4. Hurwitz  H,  et  al  (2004),  ʺBevacizumab  plus  irinotecan,  fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancerʺ.  N Engl J Med, 350(23),2335‐2342.  5. Hoang Anh Vu (2013), ʺỨng dụng sinh học phân tử trong các  bệnh lý ung thưʺ. Bài giảng sinh học phân tử cơ bản‐ sau đại  học. Đại học Y Dược TP. HCM.  6. Jemal A, et al  (2011),  ʺGlobal cancer statistics.ʺ. CA Cancer  J  Clin, 61(2),69‐90.  7. Nabil  Ismaili  (2011),  ʺTreatment  of  colorectal  liver  metastasesʺ. World Journal of Surgical Oncology, 9,154.  8. Nordlinger B, et al (2007), ʺDoes chemotherapy prior to liver  resection  increase  the  potential  for  cure  in  patients  with  metastatic  colorectal  cancer?  A  report  from  the  European  Colorectal  Metastases  Treatment  Group.ʺ.  Eur  J  Cancer,  43(14),2037‐2045.  9. Saltz  LB,  et  al  (2008),  ʺBevacizumab  in  combination  with  oxaliplatin‐based  chemotherapy  as  first‐line  therapy    in  metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study.ʺ. J  Clin Oncol, 26(12),13‐19.  10. Van  Cutsem  E,  et  (2006),  ʺTowards  a  pan‐European  consensus on  the  treatment of patients with  colorectal  liver  metastases.ʺ. Eur J Cancer, 42(14),2212‐2221.  11. Voest EE, et al (2011), ʺA randomized two‐arm phase III study  to investigate bevacizumab in combination with capecitabine  plus  oxaliplatin  (CAPOX)  versus  CAPOX  alone  in  post  radical resection of patients with liver metastases of colorectal  cancer.ʺ. J Clin Oncol, 29,2011.  12. Weijing  Sun  (2012),  ʺAngiogenesis  in  metastatic  colorecal  cancer  and  the  benefits  of  targeted  therapyʺ.  Journal  of  Hematology and oncology, 5,63.  Ngày nhận bài báo: 15/8/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo: 23/9/2013  Ngày bài báo được đăng: 10/12/2013