THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1

THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1ĐẠI CƯƠNGHISTAMINĐược sinh tổng hợp từ L-histidin (S-histidin) trong thể Golgi của tế bàoĐược tách năm 1908 từ dịch chiết của nấm ergotĐược tìm thấy trong cơ thể người và phân bố rộng rãi trong mô liên kết và trong màng bao (capsular) của cơ quan. 2-(1H-imidazol-4-yl)ethan-1-amineĐẠI CƯƠNGSự phóng thích histamine xảy ra như một phần của đáp ứng viêm và được khơi mào bởi những chất trung gian như chemotaxin (peptid nhỏ) hay bởi IgE. Histamin tác động thông qua 4 ‘subtype’ thụ thể khác nhau H1-H4.Thụ thểMô / tế bàoTác động sinh lýH1Cơ trơn, nội mô (endothelium), mô thần kinhDãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co mô phổi và mô cơ trơn khácH2Tế bào đỉnh (parietal cells), mô timSự tiết acid dạ dày gia tăng, kích thích timH3Định vị trong mô thần kinh ở hệ thần kinh trung ương Giảm phóng thích adrenalin, serotonin. acetylcholine và histaminH4Được tìm thấy trong các tế bào miễn dịchĐiều biến đáp ứng miễn dịchThuốc kháng histamine đối vận H2 làm giảm sự tiết acid ở dạ dày2 lọai thuốc chínhThuốc kháng histamine đối vận thụ thể H1 và giảm phản ứng dị ứngThụ thểMô / tế bàoTác động sinh lýH1Cơ trơn, nội mô (endothelium), mô thần kinhDãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, co mô phổi và mô cơ trơn khácH2Tế bào đỉnh (parietal cells), mô timSự tiết acid dạ dày gia tăng, kích thích timH3Định vị trong mô thần kinh ở hệ thần kinh trung ương Giảm phóng thích adrenalin, serotonin. acetylcholine và histaminH4Được tìm thấy trong các tế bào miễn dịchĐiều biến đáp ứng miễn dịchĐẠI CƯƠNGTHUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINThụ thể H1 định vị rộng rãi trong các mô và chức năng đa dạng của những mô này Làm trung gian cho một loạt các tiến trình sinh lý:- Ngứa, đau, dãn mạch- Tăng tính thấm thành mạch, hạ huyết áp- Co thắt phế quản, kích thích thần kinh phế vị ở đường hô hấp và những thụ thể gây ho- Đối với các tế bào liên quan đến đáp ứng miễn dịch: gia tăng hoạt độngDÙNG THUỐC KHÁNG HISTAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ DỊ ỨNGTHUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINThế hệ 11940. Hiệu quả cả trong điều trị dị ứng lẫn chống nônDẫn chất phenothiazin. Một kháng histamin tác động dài rất hiệu quả. 1940s1-benzhydryl-4-methyl-piperazine2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethanamineN,N-dimethyl-1-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-2-amineTHUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINThế hệ 1Pharmacophore chất đối vận H1Cấu trúc tổng quát của thuốc kháng histamin thế hệ 1THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 1Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines)Diphenhydramine Hydrochloride 2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethanamine hydrochloride2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethanamine hydrochlorideNgoài tác dụng kháng histamine, diphenhydramine còn thể hiện tác dụng chống loạn vận động, chống nôn, chống ho, kháng muscarinic, an thần. Dạng amoni bậc 4 không làm thay đổi hoạt tính kháng histamine, nhưng gia tăng tác động kháng cholinergic.Thuốc này được dùng trong các trường hợp dị ứng và ở một phạm vi ít hơn để điều trị ho và Parkinson.THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 1Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines)Dimenhydrinat8-chlorotheophylline (8-chloro-1,3- dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione)Tan nhẹ trong nước, dễ tan trong ethanol.Được chỉ định trong trường hợp nôn do say tàu xe hay nôn do thai nghén.Diphenhydramine [2-(diphenylmethoxy)-N,N dimethylethanamine] THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 1Nhóm aminoalkyl ethers (ethanolamines)Clemastine Fumarate (Dextroclemastin)(2R)-2-[2-[(R)-1-(4-Chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine (E)-butenedioate.Trung tâm bất đối cạnh N (của nhánh bên) ít ảnh hưởng đến hoạt tính kháng histamine.Đây là thuốc kháng histamine tác dụng dài. Đạt được tác dụng tối đa sau 5-7h và kéo dài 10-12h. Ngoài tác dụng kháng histamine, clemastin còn có hoạt tính antimuscarinic đáng kể.THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 1Nhóm piperazine (Cyclizine)Cấu trúc tổng quátdẫn chất ethylendiamine hay ethylendiamin vòng (cyclizine)Cả 2 N trong các hợp chất nhóm này đều ‘aliphatic’, và do đó có tính base có thể so sánh . Tác động kháng histamine trung bình, chậm, nhưng kéo dài.Khả năng cao gây ra ngầy ngật và rối loạn chức năng thần kinh vận động và nhận thức.THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 1Nhóm piperazine (Cyclizine)Cấu trúc tổng quát+ Hydroxyzine hydroclorid(RS)-2-[2-[4-[(4-Chlorophenyl) phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]ethanol dihydrochlorideĐịnh tính ?Định lượng?THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 1Nhóm propylamines Cấu trúc chung: Chlorpheniramine Maleate(3RS)-3-(4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1-amine hydrogen (Z)-butenedioate. Dexchlorpheniramine Maleate(3S)-3-(4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1-amine (Z)-butenedioate.Định tính ?Định lượng?Pheniramine halogen hóa mạnh hơn đáng kể (20-50 lần) và có thời gian tác động dài hơn pheniramine.Hoạt tính kháng histamine chủ yếu ở đối quang S (ái lực 200-1000 lần cao hơn ở thụ thể H1). THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 1Nhóm propylamines Cấu trúc chung: + Brompheniramine Maleate(3RS)-3-(4-Bromophenyl)-N,N-dimethyl-3-(pyridin-2-yl)propan-1-amine (Z)-butenedioate.‘Half-life’ của brompheniramin 25 h, gấp đôi chlorpheniraminTHUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 1Cấu trúc chung: Nhóm phenothiazineChuỗi alkyl nhánh 2-3 carbon giữa hệ vòng và nguyên tử N tận cùng.Thể hiện hoạt tính kháng histamin mạnhKéo dài dây nhánh và thế những nhóm thế thân lipid ở vị trí 2 trên vòng thơm Giảm hoạt tính kháng histamin và tăng tác dụng kháng tâm thần.THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 1Cấu trúc chung Nhóm phenothiazinePromethazine Hydrochloride2RS)-N,N-Dimethyl-1-(10H-phenothiazin-10-yl)propan-2-amine hydrochlorideTác động kháng histamin tương đối dài có lẽ do sự chuyển hóa chậm Ngoài đặc tính an thần và gây ngủ, chất này còn có tác dụng: chống nôn mạnh, kháng cholinergic làm tăng đáng kể tác dụng giảm đau và gây ngủ của những thuốc khác.THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 1Cấu trúc chung Nhóm dibenzocycloheptenes và dibenzocycloheptanes Chất tương đồng của promethazine trong đó nguyên tử S được thay bằng nhóm vinyl (cyproheptadine) hay bởi một cầu ethyl bảo hòa (azatadine) và nguyên tử N được thay bởi một nguyên tử C sp2.Cyproheptadine HydrochlorideAzatadine maleateTHUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 1Nhóm dibenzocycloheptene và dibenzocycloheptaneCyproheptadine HydrochlorideAzatadine maleateCyproheptadine có cả 2 hoạt tính : kháng histamin và kháng serotonine Chỉ định trong những phản ứng quá mẫn, viêm mũi dị ứng theo mùa và quanh năm....Còn được dùng để điều trị trường hợp ác mộng kèm với những rối loạn stress sau chấn thương, và kích thích thèm ăn- Azatadine là một kháng histamin có hoạt tính dài và mạnh với hoạt tính kháng serotonine. - Thử nghiệm trên chuột cho thấy chất này thể hiện hoạt tính 3 lần mạnh hơn clopheniramine.THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 2Nhiều nỗ lực của các nhà nghiên cứu để có được những thuốc kháng histamin thế hệ 2 ít buồn ngủ hơn và ít gắn vào các ‘non-target’ như các thụ thể muscarinic, adrenergic, và serotonergic. Không gây ngủ và thể hoạt tính chọn lọc trên thụ thể đích Nhưng gây ra độc tính tim mạch trầm trọng khi sử dụng trong lâm sàng (kéo dài QT và loạn nhịp tim) ở nồng độ điều trị. Tương tác với thuốc kháng nấm azol (ketoconazole, itraconazole) và kháng sinh macrolid (erythromycin, clarithromycin), astemizol và terfenadine gia tăng độc tính trên tim mạchTHUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 2Tìm các kháng histamin thế hệ 2 mới hơn, giảm đáng kể tác dụng phụ trên tim mạch Đều là những dẫn chất của thuốc thế hệ 1 có chứa những nhóm chức phân cực, lớn hơn hoặc gắn với những amin bậc 3 tận cùng, hoặc như một nhóm thế của vòng thơm. Kháng histamin thế hệ 1(pharmacophore) chọn lọc trên thụ thể H1 không tích tụ trong thần kinh trung ương (CNS) do tính thân nước của chúng (trong một số trường hợp) và ái lực cao với ‘P-glycoprotein efflux pumps’ của tế bào đi kèm với hàng rào máu não (BBB). Kháng histamin thế hệ 2 mớiTHUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 2 MỚIFexofenadine: một chất chuyển hóa oxid hóa của terfenadine2-[4-[(1RS)-1-hydroxy-4-[4 (hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1yl] butyl]phenyl]-2-methylpropanoicacid hydrochloride.THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 2 MỚIAcrivastine: một dẫn xuất acid alken của triprolidine Kháng histamin thế hệ 1 với hoạt tính kháng cholinergicTHUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 2 MỚICetirizine và levocetirizine: chất chuyển hóa oxid hóa của hydroxyzineDạng đối quang R của cetirizine ái lực 30 lần cao hơn đối quang S và tách khỏi thụ thể H1 chậm hơn nhiều.THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 2 MỚILoratadine và desloratadine (một chất chuyển hóa thủy giải của loratadine)Loratadine có cấu trúc liên quan với cyproheptadine (kháng histamin thế hệ 1) và vài chất chống trầm cảm 3 vòng.Nhóm dibenzocyclohepteneTHUỐC KHÁNG HISTAMIN H1 # THUỐC KHÁNG HISTAMINTHẾ HỆ 2 MỚIMizolastineKháng histamine không buồn ngủ tương đối mới và sự thấm kém vào hê thần kinh trung ương (CNS) có lẽ do sự chuyển hóa rộng rãi và nhanh của nó.