Vai trò NT-proBNP (N-terminal pro B type natriuretic peptide) trong chẩn đoán khó thở cấp

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 324 VAI TRÒ NT-PROBNP (N-TERMINAL PRO B TYPE NATRIURETIC PEPTIDE) TRONG CHẨN ĐOÁN KHÓ THỞ CẤP Trần Ngọc Thái Hòa *, Trần Văn Ngọc * TÓM TẮT Mở đầu: Phân biệt suy tim cấp với bệnh lý hô hấp có vai trò quan trọng đối với bệnh nhân khó thở cấp tại khoa cấp cứu. Nt-proBNP được xem là xét nghiêm nhanh, đáng tin trong chẩn đoán suy tim cấp tại khoa cấp cứu. Mục tiêu: Xác định vai trò của NT-proBNP trong chẩn đoán khó thở cấp tại khoa cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy. Đối tượng- phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang. Có 190 bệnh nhân nhập khoa cấp cứu do khó thở cấp, chia thành 2 nhóm suy tim và nhóm bệnh hô hấp. NT-proBNP được lấy lúc nhập viện và so sánh giữa hai nhóm. Kết quả: NT-proBNP ở nhóm suy tim cấp cao hơn nhóm hô hấp có ý nghĩa thống kê. Có mối tương quan thuận giữa nồng độ NT-proBNP và độ nặng suy tim. Điểm cắt 899 pg/ml NT-proBNP giúp chẩn đoán khó thở cấp do suy tim cấp. Bệnh nhân vào đợt cấp COPD có nồng độ NT-proBNP cao hơn các bệnh hô hấp khác. Việc kết hợp NT-proBNP và thăm khám lâm sàng giúp chẩn đoán suy tim cấp cao hơn. Kết luận: Ở nồng độ 899 pg/ml, NT-proBNP giúp chẩn đoán suy tim cấp. Từ khóa: NT-proBNP, khó thở cấp, suy tim cấp. ABSTRACT THE ROLE OF NT-PROBNP (N-TERMINAL PRO B TYPE NATRIURETIC PEPTIDE) FOR THE DIAGNOSIS ACUTE DYSPNEA Tran Ngoc Thai Hoa, Tran Van Ngoc * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 324 - 330 Background: Differentiating acute heart failure from pulmonary disease is important for patients admitting to emergency department because of dyspnea. NT-proBNP is recently obtained a fast, accurate test to diagnosis acute heart failure in patients presenting with dyspnea. Method: This is a prospective study. 190 patients presenting with acute dyspnea were endrolled. We divided into 2 groups one with acute heart failure, the other with pulmonary disease. NT-proBNP were taken and compared between 2 groups. Results: Patients with heart failure had the median NT-proBNP level 4488pg/ml higher the other 193 pg/ml (p<0.0001). The area under the receiver operating curve was 0,94 and with the cutpoint 899 pg/ml NT-proBNP was highly sensitive and specific for diagnosis acute heart failure. NT-proBNP plus the clinical judgement was superior to clinical judgement for diagnosis acute heart failure. Conclusion: With the cut-off point 899pg/ml, NT-proBNP is a valuable test added to the clinical assessment for diagnosis acute heart failure in Emergency department. Keywords: NT-proBNP, acute dyspnea, acute heart failure *: Bộ môn Nội Khoa Y – Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên hệ: BS Trần Ngọc Thái Hòa, ĐT: 0903122852, Email: tnthaihoa@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 325 ĐẶT VẤN ĐỀ Khó thở cấp là lý do nhập viện thường gặp ở khoa cấp cứu của các bệnh viện. Nguyên nhân thường gặp bệnh lý tim mạch, quan trọng là suy tim cấp và bệnh lý hô hấp như đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, viêm phổi(8). Đó là những nguyên nhân có tỉ lệ cao về tần suất mắc bệnh cũng như tỉ lệ gây tử vong ở các nước(7). Với độ nhạy, độ chuyên biệt cao, qua các nghiên cứu cho thấy NT-proBNP là xét nghiệm có giá trị trong chẩn đoán khó thở cấp. Với kỹ thuật mới, xét nghiệm NT-proBNP cho kết quả nhanh trong vài giờ, Hội tim Châu Âu đã đề nghị bổ sung NT-proBNP cùng với XQuang ngực thẳng, điện tâm đồ được làm thường quy để chẩn đoán suy tim ở các bệnh nhân nhập viện(11). Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đánh giá vai trò của NT-proBNP trong khó thở cấp tại bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 1/2009 đến tháng 9/2009 với mục tiêu xác định độ nhạy, độ chuyên, giá trị tiên đoán của NT-proBNP trong chẩn đoán phân biệt khó thở cấp do suy tim và do bệnh hô hấp. Mục tiêu nghiên cứu Xác định vai trò của NT-proBNP trong chẩn đoán khó thở cấp tại khoa cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang, mô tả. Dân số nghiên cứu Bệnh nhân nhập khoa cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 01/2009 đến tháng 9/2009 do khó thở cấp. Cỡ mẫu Tính theo công thức: Z21-α/2 p ( 1 -p ) n = ---------------------- d2 Theo y văn, độ nhạy ước tính p= 92% với sai số tuyệt đối d=3%, cỡ mẫu cho nhóm khó thở do suy tim cấp 113 bệnh nhân. Độ chuyên, ước tính 91%, sai số d= 8%, cỡ mẫu cần thiết cho bệnh nhân khó thở cấp do nguyên nhân hô hấp 49 bệnh nhân.Cỡ mẫu ước tính 162 bệnh nhân. Phương pháp chọn mẫu Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân nhập vào khoa cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy với triệu chứng khó thở cấp. Trên 18 tuổi. Bệnh nhân có hồ sơ theo dõi tại các khoa phòng. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định nguyên nhân khó thở khi xuất viện. Tiêu chuẩn loại trừ Chấn thương ngực do tai nạn Hội chứng mạch vành cấp Suy thận (Creatinin > 2,5 mg/dl) Cường aldosterol Phương pháp thu thập số liệu Cách thu thập số liệu Bệnh nhân nhập khoa cấp cứu bệnh viện Chợ Rẫy thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu trên được đưa vào nhóm nghiên cứu. Thăm khám bệnh nhân, ghi nhận các triệu chứng cơ năng, thực thể. Các xét nghiệm thường quy thực hiện: công thức máu, BUN, creatinin, ion đồ, ECG, XQ ngực thẳng được thực hiện tại khoa cấp cứu. 2ml máu tĩnh mạch xác định nồng độ NT- proBNP. Theo dõi diễn tiến, chẩn đoán và điều trị tại các khoa phòng. Tiếp tục thu thập các số liệu mới giúp chẩn đoán nguyên nhân khó thở cấp: siêu âm tim, đo chức năng hô hấp. Xác định chẩn đoán Suy tim Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tim: - Tiêu chuẩn Framingham kết hợp siêu âm tim. - Đáp ứng các thuốc lợi tiểu, giảm tiền tải, giảm hậu tải, tăng sức co bóp cơ tim. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 326 - Chẩn đoán của bác sĩ chuyên khoa lúc xuất viện. - Độ nặng suy tim theo phân loại của độ nặng của Hiệp Hội Hoa Kỳ (NYHA). Bệnh phổi Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, hen phế quản, viêm phế quản, ung thư phổi, - Tiền căn bệnh phổi trước đây. - Tiêu chuẩn Anthonisen trong chẩn đoán đợt cấp COPD ( có 2 trong 3 triệu chứng sau: khó thở tăng; đàm tăng; đàm đục, đổi màu) - Triệu chứng nhiễm khuẩn đường hô hấp: sốt, ho đàm. - XQuang ngực thẳng: gợi ý bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, thâm nhiễm nhu mô gợi ý viêm phổi, hay tổn thương nghi ung thư, tràn dịch màng phổi - Chức năng hô hấp: hội chức tắc nghẽn, hội chứng hạn chế. - Siêu âm tim với phân suất tống máu bình thường, không có suy tim tâm trương. - Đáp ứng với điều trị đặc hiệu: kháng viêm, giãn phế quản, kháng sinh, - Chẩn đoán của bác sĩ chuyên khoa điều trị. - Xác định nồng độ NT- proBNP bằng máy Elecsys System với sinh phẩm Roche Diagnostic. Phân tích số liệu Nồng độ NT- proBNP được chuyển sang log để đạt phân phối chuẩn. Số liệu nồng độ NT- proBNP được biểu hiện bằng số trung vị và khoảng tứ phân vị thứ 25-75. Các test so sánh có ý nghĩa với giá trị p < 0,05 (test 2 đuôi) và thực hiện bởi SPSS 16.0. Tìm điểm cắt nồng độ NT proBNP giúp chẩn đoán phân biệt nguyên nhân khó thở do tim và do hô hấp dùng đường cong ROC dùng phần mềm Medcalc 11.0. Phân tích đa biến để xác định các yếu tố tiên lượng độc lập trong chẩn đoán suy tim. KẾT QUẢ Có 190 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn nhập viện do khó thở cấp Nguyên nhân khó thở cấp: Biểu đồ 1: Nguyên nhân khó thở cấp COPD: bệnh phổi tắc nghẽn mạn; VP: viêm phổi, VPQ: viêm phế quản, HPQ: hen phế quản; PE: thuyên tắc phổi; Khác: tràn dịch màng phổi, tràn khí màng phổi, ung thư phổi, 190 bệnh nhân được chia thành 02 nhóm với nguyên nhân gây khó thở cấp để phân tích. Nhóm bệnh nhân suy tim cấp (nhóm suy tim) :113 bệnh nhân (59,5%). Nhóm bệnh hô hấp: 77 bệnh nhân ( 40,5%). Đặc điểm lâm sàng ở hai nhóm bệnh nhân Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân khó thở Suy tim (n=113) Bệnh hô hấp(n= 77) Giá trị p Tuổi trung bình 64±17,9 63±19 >0,05 < 50 tuổi 22,1% 20,8% 0,8 ≥50 tuổi 77,9% 79,2% 0,8 Hemoglobin (g/dl) 11,82 ± 2,07 12,29 ± 1,57 > 0,05 Creatinin (mg/dl) 1,127 ± 0,31 1,098 ± 1,16 > 0,05 EF (%) 42,47 ± 14,9 63,55 ± 8,8 <0.05 TRIỆU CHỨNG CƠ NĂNG Khó thở kịch phát về đêm 35,4% 9,1% < 0,001 Khó thở khi nằm 45,1% 5,2% < 0,001 Khó thở khi gắng sức 57,5% 35,1% 0,03 Ho 19,5% 24,8% 0,4 Đàm tăng dần 2,7% 31,2% < 0,001 Đàm đục đổi màu 0,9% 13% 0,001 TRIỆU CHỨNG THỰC THỂ Sốt 0,9% 22,1% <0,001 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 327 Suy tim (n=113) Bệnh hô hấp(n= 77) Giá trị p TM cổ nổi 41,6% 29,9% 0,12 Ran ẩm 63,7% 14,3% < 0,001 T3 1,8% 0 - Gan to 15,9% 5,2% 0,03 Ran rít, ngáy 5,3% 37,7% < 0,001 Phù chi 37,2% 10,4% 0,001 XQ ngực thẳng 60,2% 16,9% < 0,001 Kết quả NT-proBNP ở hai nhóm Biểu đồ 2: Nồng độ NT-proBNP trung vị ở hai nhóm. Nồng độ NT-proBNP theo độ nặng suy tim NYHA Bảng 2: NT-proBNP trung vị (pg/ml) Tứ phân vị 25-75 pg/ml Suy tim 4488 1879 -11600 Bệnh hô hấp 193 131- 666 Nhận xét: Nồng độ NT-proBNP trung vị ở nhóm suy tim cấp là 4488pg/ml cao hơn nhóm bệnh hô hấp 193 pg/ml, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p< 0,001). Biểu đồ 3: Độ nặng suy tim theo NYHA và nồng độ NT-proBNP Bảng 3: Nồng độ NT-proBNP trung vị (pg/dl) TPV thứ 25 -75 (pg/ml) II (n= 15) 1703 870-3852 III (n= 34) 3381 2796-11048 IV (n= 64) 5395 24017-35000 Nhận xét: Trong nhóm suy tim, Nồng độ NT-proBNP trung vị có mối tương quan với độ nặng triệu chứng suy tim. Điểm cắt NT-proBNP trong chẩn đoán suy tim cấp Biểu đồ 4: Đường cong ROC xác định điểm cắt của NT-proBNP trong chẩn đoán suy tim cấp Bảng 4: Điểm cắt Độ nhạy Độ chuyên GTTĐD GTTĐA 424pg/ml 96% 87,5% 93% 92% 540pg/ml 96% 93% 93% 96% Nhận xét Đường cong ROC cho thấy NT- proBNP giúp chẩn đoán suy tim. Nồng độ NT-proBNP ở nhóm hô hấp Biểu đồ 7: Nồng độ NT-proBNP ở nhóm hô hấp PE: thuyên tắc phổi AUC: 0,94 KTC 95%: 0,89-0,97, p< 0,0001 100 - độ chuyên biệt độ n hạ y p< 0,001 NYHA II III IV * p<0,001 * Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 328 Bảng 5: Bệnh hô hấp Nồng độ NT- proBNP trung vị (pg/ml) Tứ phân vị Thứ 25 -75 (pg/ml) Đ/c COPD (n= 31 ) 460 123-1038 Khác (n=43) 159 88,2-384 PE (n= 02) 3394 - Nhận xét; Bệnh nhân vào đợt cấp COPD, nồng độ NT-proBNP lớn hơn các bệnh hô hấp khác (không có thuyên tắc phổi). Phân tích đa biến các yếu tố lâm sàng trong chẩn đoán suy tim cấp Bảng 2: Các yếu tố lâm sàng tương quan suy tim cấp trong phân tích đa biế OR KTC 95% Giá trị p Khó thở /nằm 6 1,3- 30 0,02 Ran ẩm 2,7 1,14-6,4 0,02 Phù chi 3,7 1,3-10,5 0,002 XQ ngực thẳng 4 1,66-9,45 0,002 NT-proBNP 14,9 3,14-70,6 0,001 Đàm tăng dần 0,58 0,02-0,17 0,0001 Sốt 0,01 0,002-0,15 0,001 Ran rít, ngáy 0,52 0,01-0,24 0,001 Nhận xét Các yếu tố có giá trị chẩn đoán suy tim cấp độc lập: NT-proBNP tăng, X- Quang ngực thẳng, khó thở khi nằm, và ran ẩm. Các yếu tố sốt, đàm tăng dần gợi ý nguyên nhân hô hấp. So sánh giá trị chẩn đoán của NT-proBNP và đánh giá lâm sàng Biểu đồ 8: Đường cong ROC của đánh giá lâm sàng và NT-proBNP trong chẩn đoán suy tim cấp Đường cong ROC Vùng dưới đường cong KTC 95% p 1.Đánh giá lâm sàng 0,89 0,84-0,93 < 0,0001 2.NT-proBNP 0,94 0,91-0,97 < 0,0001 3.Chung 0,957 0,93-0,98 < 0,0001 Nhận xét: Kết hợp đánh giá lâm sàng và NT- proBNP làm tăng giá trị chẩn đoán BÀN LUẬN Nguyên nhân gây khó thở cấp nhập khoa cấp cứu trong nghiên cứu chúng tôi là suy tim 59,5% và bệnh lý đường hô hấp. Đó cũng là các nguyên nhân chiếm tỷ lệ cao trong nghiên cứu Januzzi(4) và Nielsen(5). Do đó việc chẩn đoán và xử trí sớm đóng vai trò quan trọng trong điều trị. NT-proBNP trong nghiên cứu chúng tôi tăng cao ở nhóm bệnh nhân suy tim so với nhóm bệnh hô hấp (4488 so với 193). Nghiên cứu PRIDE(4) cũng cho kết quả tương tự. Bên cạnh đó chúng tôi cũng ghi nhận nồng dộ NT-proBNP có mối tương quan thuận với độ nặng suy tim như y văn và các nghiên cứu trước. Nghiên cứu chúng tôi cùng các nghiên cứu khác cho thấy có sự khác biệt giữa nồng độ NT- proBNP ở nhóm suy tim và nhóm bệnh hô hấp, để đánh giá hiệu quả xét nghiệm ứng dụng trên lâm sàng, chúng tôi tiến hành phân tích đường cong ROC. Với kết quả diện tích đưới đường cong 0,94, ở nghiên cứu PRIDE(4) là 0,94, theo Mueller là 0.9. Đường cong ROC là biểu đồ mô tả độ nhạy, độ chuyên cho tất cả điểm cắt. Với diện tích dưới đường cong từ 75-85% có đặc tính phân biệt mức trung bình- tốt đối với một xét nghiệm, cho phép nhà lâm sàng sử dụng sử dụng test đó. Với đặc điểm đó, kết quả nghiên cứu chúng tôi và các nghiên cứu khác với vùng dưới đường cong >90% cho thấy NT-proBNP là xét nghiệm “tốt” có giá trị giúp phân biệt khó thở cấp do suy tim cấp. Dựa trên đường cong ROC chúng tôi lựa chọn điểm cắt để chẩn đoán suy tim cấp hay bệnh hô hấp. Trong nghiên cứu chúng tôi điểm cắt là 899 pg/ml, nơi độ nhạy và độ chuyên gần 1 3 2 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 329 nhau nhất (90% và 83%). Giá trị điểm cắt của chúng tôi tương đương với của PRIDE(4) so với nghiên cứu khác(2,9) có sự khác biệt về điểm cắt. Sự khác biệt có thể do đặc điểm của dân số nghiên cứu khác nhau. NT-proBNP tăng theo tuổi, qua các nghiên cứu trên, nhận thấy tuổi trung bình nhóm nghiên cứu càng cao, điểm cắt xác định nồng độ NT-proBNP càng tăng. Do đó việc xác định điểm cắt cho dân số cùng đặc điểm là cần thiết. NT-proBNP cũng được ghi nhận tăng cao trong đợt cấp COPD, giả thuyết cho rằng ở những bệnh nhân này có tình trạng tăng tiết peptide lợi niệu do tình trạng hạ oxy máu, tăng áp động mạch phổi và có thể kèm rối loạn chức năng thất phải(7,8). Trong nghiên cứu chúng tôi có 31 bệnh nhân bệnh nhân khó thở do đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và 02 bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi. Nhằm khảo sát nồng độ NT- proBNP ở các bệnh nhân này, chúng tôi chia nhóm hô hấp thành 03 phân nhóm nhỏ: COPD, thuyên tắc phổi và bệnh khác. Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: nồng độ NT-proBNP trung vị 460 pg/ml(123-1038), bệnh phổi khác (không gồm thuyên tắc phổi): 159 pg/ml (88,2-384), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0.02) Với 31 bệnh nhân COPD trong mẫu nghiên cứu, tương đối nhỏ cho những đánh giá sâu rộng hơn về vai trò NT-proBNP như tăng NT- proBNP ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi, mức độ, độ nặng bệnh phổi tắc nghẽn. Tuy nhiên đây là mẫu thử nghiệm đầu tiên cho cái nhìn khái quát về nồng độ NT-proBNP ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; NT- proBNP ở các bệnh nhân này tăng hơn so với các bệnh hô hấp khác. Sau phân tích đa biến nhằm loại bỏ các yếu tố gây nhiễu, các triệu chứng giúp chẩn đoán khó thở do suy tim cấp là khó thở khi nằm (OR= 6, KTC 95%: 1,3-30, p=0,02), ran phổi (OR = 2,7 KTC 95%:1,14-6,4, p=0,02), phù chi (OR= 3,7, KTC 95% 1,3-10,5), X-Quang ngực thẳng (OR= 4, KTC 95%: 1,66-9,4, p=0,04) và NT-proBNP tăng (OR= 14,9, KTC 95%: 3,14-70, p< 0,001). Các triệu chứng đàm tăng dần (OR=0,58, KTC 95% 0,02- 0,17), sốt (OR 0,01,KTC 95% 0,002-0,15), ran rít, ngáy (OR=0,52,KTC 95% 0,01-0,24) có giá trị chẩn đoán khó thở do nguyên nhân hô hấp. Với đường cong ROC biểu hiện giá trị của đánh giá lâm sàng trong chẩn đoán khó thở cấp so, chúng tôi có kết quả: - Vùng dưới đường cong ROC: 0,89; KTC 95%: 0,85-0,93, p<0.001 So với đường cong ROC biểu hiện giá trị chẩn đoán suy tim cấp của NT-proBNP vùng dưới đường cong ROC: 0,94; KTC 95%: 0,91- 0,97, p<0,0001 đánh giá lâm sàng có giá trị chẩn đoán thấp hơn (p=0,03). Kết hợp đánh giá lâm sàng với NT-proBNP, chúng tôi có đường cong chung với vùng dưới đường cong 0,57: KTC 95%: 0,93-0,98 cao hơn so với hai đường cong trên. Đánh giá lâm sàng NT-proBNP Kết hợp Chúng tôi 0,89 0,94 0,957 Januzzi(4) 0,9 0,94 0,96 Sandy(10) 0,88 0,92 Các nghiên cứu đều cho thấy NT-proBNP có giá trị hơn so với các đánh giá lâm sàng, tuy nhiên đây chỉ là xét nghiệm, không thể dùng độc trong chẩn đoán. Các bệnh nhân nhập khoa cấp cứu thường có nhiều bệnh phức tạp kết hợp, bên cạnh đó có nhiều nguyên nhân NT-proBNP tăng cao không do suy tim cấp: nhồi máu cơ tim, suy thận mạn, hay thuyên tắc phổiviệc kết hợp lâm sàng là điều luôn cần thiết để chẩn đoán chính xác. KẾT LUẬN Nồng độ NT-proBNP trung vị ở nhóm suy tim cấp cao hơn nhóm hô hấp có ý nghĩa thống kê. Suy tim càng nặng, nồng độ NT-proBNP trung vị càng cao. NYHA IV, nồng độ NT- proBNP trung vị 5395pg/ml, NYHA III 3381pg/ml. NT-proBNP có giá trị chẩn đoán suy tim cấp. Ở nồng độ 899 pg/ml, NT-proBNP giúp Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 330 chẩn đoán suy tim cấp với độ nhạy 90%, độ chuyên 83%, giá trị tiên đoán dương 85%, giá trị tiên đoán âm 89%. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Abroug F, Ouanes-Besbes L, Nciri N, et al. (2006), "Association of left-heart dysfunction with severe exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic performance of cardiac biomarkers". Am J Respir Crit Care Med(174), 990-996. 2. Berdague P, Caffin PY, Barazer I, Vergnes C, Sedighian S,, Letrillard S, et al. (2006), "Use of N-terminal prohormone brain natriuretic peptide assay for etiologic diagnosis of acute dyspnea in elderly patients.". Am Heart J 151, 690-698. 3. Hall.,Christian (2004), "Essential biochemistry and physiology of NT-proBNP". The European Journal of Heart Failure, 6, 257- 260 4. Januzzi, J. L., Jr., Camargo, C. A., Anwaruddin, S., Baggish, A. L., et al. (2005), "The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study". Am J Cardiol, 95(8), 948-954. 5. Lene Svendstrup Nielsena, Jens Svanegaarda, Niels Anders Klitgaardb, Henrik Egebladc (2004), "N-terminal pro-brain natriuretic peptide for discriminating between cardiac and non-cardiac dyspnoea". The European Journal of Heart Failure 6 (2004) 63-70. 6. Pauwels RA, Rabe KF. ( 2004), "Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).". Lancet. 343(8895):440-444. 7. Phua, J., Lim, T. K., Lee, K. H. (2005), "B-type natriuretic peptide: issues for the intensivist and pulmonologist". Crit Care Med, 33(9), 2094-2013. 8. Ray P, Birolleau S, Lefort Y, Becquemin MH, Beigelman C,, Isnard R, et al.. (2006), "Acute respiratory failure in the elderly: etiology, emergency diagnosis and prognosis". Crit Care, 10:R82. 9. Ray P, Arthaud M, Birolleau S, Isnard R, Lefort Y, Boddaert J,, et al. (2005), "Comparison of brain natriuretic peptide and probrain natriuretic peptide in the diagnosis of cardiogenic pulmonary edema in patients aged 65 and older". J Am Geriatr Soc, 53, 643-648. 10. Sandy M. Green, MD; Abelardo Martinez-Rumayor, MD; et al, (2008), "Clinical Uncertainty, Diagnostic Accuracy, and Outcomes in Emergency Department Patients Presenting With Dyspnea". Arch Intern Med., 168(7), 741-748. 11. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F,Komajda M, et al.: (2005), "Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology". Eur Heart J(26), 1115-1140. 12. Yap LB, Mukerjee D, Timms PM, Ashrafian H, Coghlan JG. (2004), "Natriuretic peptides, respiratory disease, and the right heart". Chest 126:1330-1336.