Xử trí viêm gan B ở trẻ em

XỬ TRÍ VIÊM GAN B Ở TRẺ EM - Đa số những đứa trẻ với HBV mạn tính bị lây nhiễm trong giai đoạn chu sinh hoặc thời kỳ trẻ con. Nhiễm HBV mạn tính trong giai đoạn ấu thơ có thể làm tăng đáng kể tỷ lệ bệnh tật về sau này, như là xơ gan và ung thư gan. - Phần lớn những đứa trẻ với HBV mạn đều nằm trong giai đoạn dung nạp miễn dịch. Điều trị hoặc là không có ích hoặc không được chỉ định trong giai đoạn này, và việc sử dụng bừa bãi đồng phân nucleotide/nucleoside có thể làm xuất hiện kháng thuốc ảnh hưởng nghiêm trọng trong điều trị về sau. - Một số đứa trẻ với nhiễm HBV mạn có thể là đối tượng điều trị. Nhóm này bao gồm những đứa trẻ đang ở trong giai đoạn ban đầu của phản ứng miễn dịch, với ALT bất thường dai dẳng và viêm gan mạn tính trên mô học. - Các lựa chọn điều trị bệnh viêm gan B mạn trong giai đoạn ấu thơ còn hạn chế. Khi đưa ra quyết định điều trị, điều quan trọng cần nhớ là diễn tiến tự nhiên của viêm gan B mạn ở trẻ em thay đổi phụ thuộc vào tuổi, kiểu mắc bệnh và chủng tộc. Những khác biệt này có vẻ là do tính dung nạp miễn dịch phát triển khi nhiễm trùng xuất hiện ở lưa tuổi sớm, mặc dù cơ chế chính xác vẫn chưa được biết. Trẻ em từ các nước dịch tễ bị mắc HBV trong giai đoạn chu sinh thường có HBsAg dương tính với nồng độ virus cao. Tốc độ chuyển đổi huyết thanh đột ngột ít hơn 2%/năm ở trẻ nhỏ hơn 3 tuổi, và 4-5% sau 3 tuổi. Ngược lại, trẻ em ở các nước không phải dịch tễ ít có vẻ mắc bệnh trong giai đoạn chu sinh. Trong trường hợp này, chúng thường mất HBeAg và HBV DNA huyết thanh trong 2 thập niên đầu của cuộc đời. Trong một nghiên cứu dọc ở trẻ em Ý trong vòng 29 năm có HBV mạn mà trải qua chuyển đổi huyết thanh HBeAg, 95% trong số đó không có xơ gan đã được theo dõi và thấy rằng HBV bị bất hoạt trong lần theo dõi gần nhất và 15% mất HBsAg. Các trẻ có chuyển đổi huyết thanh đột ngột thường có ALT cao xuất hiện sớm hơn trong đời. Mặc dù thay đổi viêm thường nhẹ trên sinh thiết gan ở các trẻ viêm gan B mạn, xơ thường có thể rõ rệt. Trong một nghiên cứu gần đây với 76 đứa trẻ với HBV mạn có HBeAg dương tính và tăng ALT (tuổi trung bình 9,8), ít nhất một nữa có xơ gan trung bình đến nặng, với 35% có xơ gan bắc cầu với thay đổi mô học thùy hoặc xơ gan. Xơ gan là một biến chứng không thường gặp khi nhiễm HBV giai đoạn ấu thơ. Mặc dù tỷ lệ mới mắc là không rõ ràng. Một trong những nghiên cứu lớn nhất bao gồm 292 đứa trẻ có HBsAg dương tính và tăng ALT. Xơ gan được tìm thấy trong 10 bệnh nhân (3%) ở độ tuổi trung bình 4,0±3,3, không có đứa trẻ nào xơ gan trong quá trình theo dõi (từ 1 đến 10 năm). Không có dữ liệu về việc điều trị nhiễm HBV cấp ở trẻ em. Phần lớn trẻ nhiễm trong giai đoạn chu sinh đều không có triệu chứng, một tỷ lệ nhỏ trong nhóm nhiễm viêm gan cấp, thậm chí hoại tử, nhanh chóng mất HBsAg và virus máu. Hiển nhiên rằng một số trẻ với HBV mạn cần điều trị dự phòng biến chứng như xơ gan và ung thư gan ở độ tuổi trưởng thành sớm. Xử trí trẻ với HBV mạn bao gồm giáo dục và tư vấn, giám sát ung thư gan, và liệu pháp kháng virus trong một số trường hợp. Có ít các thử nghiệm lớn ở trẻ em về việc đưa ra quyết định điều trị. Điều trị thường được xem xét ở giai đoạn miễn dịch hoạt động, thường được định nghĩa là ALT gấp 2 lần bình thường và HBV DNA trên 20000UI/mL ít nhất 6 tháng. Hầu như tất cả trẻ nhiễm HBV mạn đều HBeAg dương tính, nhưng liệu pháp cũng có thể được xem xét ở những trẻ có HBeAg âm tính, với điều kiện là virus máu trên 104 IU/mL đã được ghi nhận và bệnh lý khác đã được loại trừ. Không có điều trị hiện hành nào là có tác dụng cao. Do đó, điều trị hay không phụ thuộc các đặc điểm đặc hiệu của bệnh nhân dự báo tính hiệu quả của điều trị, bao gồm ALT bất thường dai dẳng và bệnh lý hoạt động trên sinh thiết, cũng như xem xét dựa trên khả năng thành đạt được các mục tiêu trị liệu thích hợp. Khả năng đáp ứng với bất kỳ các thuốc hiện hành phụ thuộc rất nhiều vào độ tăng men gan. ALT thấp hơn 1.5 đến 2 lần cận trên giới hạn bình thường thường chỉ rằng bệnh nhân đang trong giai đoạn dung nạp miễn dịch của nhiễm HBV. Những đứa trẻ như vậy thường không phải ứng viên cho điều trị, bởi vì điều trị với bất kỳ loại thuốc nào đang hiện hành cũng không đưa đến tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh cao khi so với không điều trị. Điều trị kéo dài với các đồng phân nucleoside và nucleotide ở giai đoạn này đi kèm với ít ích lợi, nhưng tăng nguy cơ kháng virus, đối với thuốc lựa chọn và các thuốc tương đồng. Một ngoại lệ có thể ở những trẻ dung nạp miễn dịch mà sẽ trải qua ức chế miễn dịch, như là những đứa sẽ được hóa trị liệu hoặc cấy ghép tế bào gốc, cơ quan đặc, cũng như ở người lớn ức chế HBV nên được xem xét ở những thời điểm quan trọng này để tránh viêm gan hoạt động. Trẻ em với ALT lớn hơn 10 lần giới hạn trên có thể trong giai đoạn chuyển đổi huyết thanh HBeAg tức thì, và nên được theo dõi vài tháng trước khi bắt đầu điều trị. Có thể có một số các lựa chọn khác về quyết định điều trị cho riêng từng bệnh nhân, ví dụ đồng nhiễm viêm gan C, D hoặc virus HIV, hoặc các bệnh lý phối hợp khác. Một vài loại thuốc đang được chấp nhận cho điều trị nhiễm HBV mạn ở người lớn. Tuy nhiên, ở Mỹ, chỉ có lamivuidne và INF alpha được cấp phép sử dụng ở trẻ em, và adefovir dipivoxil được cho sử dụng cho những trẻ trên 12 tuổi. INF alpha dẫn đến đáp ứng có lợi ở 30- 40% số bệnh nhân. Tuy nhiên, giá cả đắt và đôi khi thường đi kèm với tác dụng phụ gây khó chịu. Tỷ lệ điều trị thành công INF alpha ở trẻ nhỏ thay đổi nhiều phụ thuộc vào từng vùng khác nhau trên thế giới. Tỷ lệ đáp ứng cao nhất ở các nước phương Tây, trong khi điều trị với INF alpha làm biến mất HBV DNA hay chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong số 20-58% so với 8- 17% trong nhóm không điều trị. Ngược lại, chỉ có 3-17% trẻ em điều trị với INF alpha ở các nước Châu Á loại bỏ HBV DNA hay chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti-HBe. Tuy nhiên, nếu men gan tăng, có thể không có khác biệt trong tỷ lệ đáp ứng giữa trẻ sinh ra ở Châu Á (22%) và ở Châu Âu và Mỹ (26%). Trẻ em đáp ứng với INF alpha, không phân biệt chủng tộc, thường là độ tuổi nhỏ với men gan tăng và nồng độ HBV DNA thấp. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn, đa quốc gia về INF alpha đã được thực hiện ở 144 đứa trẻ với HBeAg dương tính mạn tính và ALT tăng gấp đôi cận trên bình thường. HBeAg và HBV DNA huyết thanh trở nên âm tính ở 26% những đứa trẻ được điều trị, so với 11% ở nhóm không điều trị. Thêm nữa, 10% những đứa được điều trị có loại bỏ HBsAg so với 1% trong nhóm chứng. INF không phải là một lựa chọn tốt ở trẻ nhỏ với bệnh lý tự miễn có sẵn, ghép tạng hay bệnh lý tâm thần kinh nghiêm trọng. Một thuận lợi của INF là nó có thời gian điều trị xác định và không đi kèm với xuất hiện đột biến kháng HBV. Đối với trẻ nhỏ nhiễm HBV mạn có HBeAg dương tính, INF alpha được dùng với liều 6 MU/m2 (tối đa 10 MU) 3 lần/tuần trong vòng 24 tuần, tiếp đó được theo dõi trong 6-12 tháng. Một năm điều trị có thể được ưu tiên hơn trong nhóm nhiễm HBV mạn có HBeAg âm tính, dựa theo dữ liệu của người trưởng thành. Bệnh nhân nên được theo dõi đều đặn về cơn tái phát viêm gan trong những tháng đầu tiên sau điều trị. Tác dụng của PegINF alpha ở trẻ nhỏ với nhiễm HBV mạn chưa được điều tra. Tuy nhiên, dựa trên tác dụng có được ở người trưởng thành và kinh nghiệm từ trẻ có HCV, nó có thể là lựa chọn có lý cho trẻ em với HBV, sử dụng trong 48 tuần và liều như HCV, như được khuyến cáo ở người lớn. Lamivudine là đồng phân nucleoside đường uống duy nhất được chứng nhận ở Mỹ trong điều trị cho trẻ em dưới 12 tuổi có HBV mạn. Năm 2002, một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm, mù đôi được tiến hành ở những đứa trẻ có HBeAg dương tính với ALT hơn 1,3 lần cận trên bình thường đã chỉ ra sự mất HBeAg và HBV DNA vào tuần 52 trong số 23% số trẻ em được điều trị so với 13% nhóm chứng. Ở trẻ nhỏ có ALT nền ít nhất là gấp đôi bình thường, tỷ lệ đáp ứng này tăng đến 35%. Tiếp đó, lamivudine cho biết trước được cho sử dụng ở các bệnh nhân không đáp ứng điều trị đã chỉ ra tỷ lệ đáp ứng virus tích lũy sau 3 năm là 35%. HBsAg biến mất xuất hiện trong 3% bệnh nhân. Chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong năm đầu tiên là bền vững trong 88% số bệnh nhân vào năm thứ 3. Tuy nhiên, kháng virus xuất hiện ở 64% số bệnh nhân đã điều trị lamivudine trong 3 năm. Ở những đứa trẻ tham gia vào thử nghiệm này, 151 đứa được tiếp tục theo dõi trong 2 năm nữa. Các đối tượng được chia ra làm 2 nhóm để phân tích: những đứa đã đạt được đáp ứng virus vào cuối năm điều trị thứ 3, và những đứa không có đáp ứng. Ở nhóm có đáp ứng virus thành công, tính bền vững lâu dài của chuyển đổi huyết thanh HBeAg là 82% và lớn hơn 90% ở những đứa trẻ được nhận lamivudine theo tuần tự trong 52 tuần và ít nhất 2 năm. Kết quả này so sánh với 75% những đứa đạt được chuyển đổi huyết thanh sau điều trị giả dược. Trong nhóm không có đáp ứng chuyển đổi virus, có thêm 11% đã đạt được trong vòng 2 năm tiếp sau; những đứa này đều được nhận lamivudine trong thử nghiệm trước và không ai được điều trị thêm gì.Thêm 8 đứa trẻ có HBsAg biến mất, tất cả đều được nhận lamivudine vào 1 thời điểm trong các thử nghiệm trước. Mặc dù những phát hiện này là phù hợp với 1 nghiên cứu gần đây ở trẻ em Hàn Quốc- nơi mà điều trị lamivudine lâu dài dẫn đến tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang HBsAg cải thiên đáng kể, kết quả của một vài nghiên cứu nhỏ khác ở trẻ em sử dụng lamivudine lâu dài đã cho báo cáo tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg thấp và không có sự mất HBsAg. Lamivudine an toàn và dung nạp tốt cho trẻ viêm gan B. không có tác dụng phụ nghiêm trọng được báo cáo sau 3 năm điều trị liên tiếp. Khi so sánh với điều trị INF alpha, giảm tốc đọ tăng trưởng chiều cao và giảm cân không được ghi nhận. Trẻ em với nồng độ ALT và chỉ số hoạt động mô học cao trước điều trị có vể đáp ứng nhiều hơn với lamivudine. Các yếu tố khác như: mức HBV DNA, tuổi, giới, chủng tộc, cân nặng và chỉ số khối cơ thể không có tác dụng rõ rệt ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị với lamivudine ở trẻ nhỏ. Các dữ liệu ban đầu gợi ý rằng tiếp tục điều trị ở bệnh nhân có xuất hiện đề kháng có thể có ích ở những người mà HBV DNA tiếp tục bị ức chế. Tuy nhiên, theo dõi về lâu dài ở những bện nhân này cho thấy bệnh vẫn tiếp tục diễn tiến. Do đó, cần phải thận trọng trong việc ngưng lamivudine ở trẻ có xuất hiện HBV đề kháng với lamivudine. Bệnh nhân nên được theo dõi thường xuyên khả năng bùng phát viêm gan trong một vài tháng sau khi ngưng điều trị. Ở những người cần điều trị bổ sung, các lựa chọn điều trị vẫn còn hạn chế cho đến thời điểm này. Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng với giả dược về adefovir diplivoxil (ADV) đã được báo cáo gần đây; 173 đứa trẻ với HBV mạn HBeAg dương tính được phân lớp theo tuổi và các điều trị trước đó. Ở nhóm tuổi 12-18, như đã được ghi nhận ở người lớn, có 1 tỷ lệ đáng kể điều trị với ADV đạt được điểm cuối hữu dụng đầu tiên (HBV DNA huyết thanh < 1000/mL và ALT bình thường khi kết thúc điều trị mù ) khi so với nhóm điều trị giả dược (23% so với 0%; p=0.007). Trong nhóm nhỏ tuổi hơn, sự khác biệt giữa ADV và điều trị giả dược là không đáng kể khi kết thúc điều trị mù. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh là 16% so với 5% ở nhóm điều trị giả dược. Không có đối tượng nào xuất hiện đột biến kháng liên quan đến ADV. Mỗi nhóm đạt được nồng độ ADV trong khoảng mục tiêu điều trị. Điều trị ADV được dung nạp tốt bởi tất cả các đối tượng, và không có vấn đề về an toàn xuất hiện. Giai đoạn 2 “mở nhãn” và nghiên cứu tìm dược động học và liều lượng của entecavir ở trẻ nhỏ đang được tiến hành. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về tenofovir ở thiếu niên đang trong giai đoạn thu thập đối tượng. Telbivudine vẫn chưa được kiểm tra ở trẻ nhỏ với HBV mạn. Điều trị nhiễm HBV mạn duy nhất được chứng nhận ở trẻ em là INF và lamivudine đúng tiêu chuẩn. ADV được chấp nhận cho trẻ lớn hơn và bằng 12 tuổi. Tuy nhiên, những lựa chọn này ít lý tưởng hơn vì những lý do đã được thảo luận, và một số bác sĩ đã bắt đầu sử dụng INF ở trẻ nhỏ không có chống chỉ định. Trong cách sử dụng của riêng tôi, chúng tôi sử dụng PegINF ở một số, và chúng tôi đang thu thập trẻ em để thực hiện thử nghiệm với Entecavir. Thử nghiện Tenofovir dành cho thiếu niên đang trong quá trình. Vì những lý do này, tại thời điểm này việc bắt đầu điều trị nên được để dành cho những đứa trẻ có bằng chứng mô học rõ rệt viêm gan mạn hoặc xơ gan. Hiện nay, không có khuyến cáo nào về việc điều trị tốt nhất dành cho trẻ đồng nhiễm HVC hay HIV, cũng vì sự đồng nhiễm này là hiếm ở bệnh nhi. Trẻ nhỏ với HBV mạn ở giai đoạn dung nạp miễn dịch (ALT bình thường, HBeAg dương tính) cần được theo dõi kỹ lưỡng đề phòng hoạt hóa. ALT nên được xác định 2 lần mỗi năm, và HBeAg và anti – Hbe hàng năm. Bệnh nhân nhiễm HBV ở pha không hoạt động (HBeAg âm tính, anti-HBe dương tính, ALT bình thường kéo dài, HBV DNA < 104/mL) nên được theo dõi ALT mỗi 6-12 tháng. Nhiễm trùng này có thể được tái hoạt ngay cả khi sau nhiều năm yên lặng; 4-20% người mang trùng bất hoạt có HBeAg trở lại 1 hay nhiều lần, và khoảng 20-25% sẽ chuyển tiếp thành HBV mạn HBeAg âm tính. Đo nồng độ AFP huyết thanh và siêu âm gan có chu kỳ để giám sát ung thư gan đã được khuyến cáo ở người lớn dựa trên dữ liệu quan sát và ý kiến chuyên gia, ngay cả sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự phát hoặc sau điều trị. Nguy cơ ung thư gan tăng với tuổi, nhưng các ca ở trẻ nhỏ cũng đã được ghi nhận. Hiện nay, không có phác đồ nào chỉ rõ khi nào thì nên bắt đầu giám sát, và giám sát thường xuyên đến mức nào. Trẻ nhỏ với nhiễm HBV nên được cho phép tham gia tất cả các hoạt động thường quy của tuổi ấu thơ. Không cần phải loại trừ những đứa trẻ nhiễm bệnh khỏi hoạt động trường học và thể thao. Trẻ nhỏ HBV dương tính nên được nhận vaccine viêm gan A. Tiếp xúc trong gia đình nên được tiêm chủng HBV và kiểm tra để đảm bảo hiệu lực vaccine. Những đối tượng này nên được tư vấn không chia sẻ các vật dụng có thể nhiễm máu và nên vứt bỏ cẩn thận các vật dụng này. Thiếu niên nên được thông tin về nguy cơ lây nhiễm HBV qua đường tình dục và sử dụng chung kim tiêm. Điều trị tối ưu cho trẻ nhiễm HBV mạn nên được cá nhân hóa, tùy thuộc tình trạng lâm sàng và mô học, bệnh lý đồng nhiễm, khả năng dùng thuốc, chống chỉ định và mối quan tâm của gia đình. Mục tiêu điều trị nên có là ức chế HBV DNA và đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg bền vững, là chỉ điểm cho việc ngưng giai đoạn hoạt động của virus, để phòng ngừa các biến chứng về lâu dài. Lựa chọn bệnh nhân hợp lý và hiểu rõ thế mạnh cũng như hạn chế của mỗi lựa chọn điều trị là chìa khóa để điều trị thành công. Lựa chọn điều trị ở bệnh nhi viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính ít nhất 6 tháng Ít nhất 2 năm tuổi Bằng chứng hoạt động nhân lên của virus HBeAg âm tính HBV DNA < 10^4 copies/mL HBeAg dương tính HBV DNA ≥ 10^4 copies/mL Không có chỉ định điều trị Kiểm tra ALT nhiều đợt trong nhiều tháng ALT bình thường kéo dài ALT ít nhất gấp 1,5 đến 2 lần cận trên bình thường dai dẳng Lợi ích của điều trị chưa được thiết lập Nguy cơ kháng virus nếu điều trị Xem xét sinh thiết gan Theo dõi định kỳ Thay đổi tối thiểu Viêm gan mạn Điều trị Phỏng theo Maureen M.Jonas (Children's Hospital Boston, Division of Gastroenterology, Boston, USA)- Management of hepatitis B in children-2011