Bài giảng Chuyển hóa Xenobiotic - Bùi Bá Minh

CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC Ths. Bùi Bá Minh - C ơ thể là hệ thống mở, tiếp nhận nhiều chất từ bên ngoài. - Xeno biotic: chất lạ sinh học, gồm thuốc , hóa chất, gia vị, - Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic giúp cho phòng chống đ ộc, sử dụng thuốc an toàn hiệu quả. Mở đ ầu 1- Quá trình biến đ ổi chung của xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3- C ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4- Các yếu tố ảnh h ư ởng đ ến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa. CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC 1. Quá trình biến đ ổi chung của xenobiotic XENOBIOTIC Hệ tuần hoàn Hấp thu Các Tổ chức Gan Cq bài tiết Phân bố Chuyển hóa Tác dụng lên các cơ quan Độc tính Hiệu quả điều trị Thải trừ 1.1. Hấp thu (Absorption) Xenobiotic xõm nhập qua đường tiờu húa , hụ hấp, da-niờm mạc, tiờm truyền,. Phụ thuộc cấu trỳc của tổ chức, pH mụi trường, cấu tạo của xenobiotic, Chủ yếu theo qui luật vật lý, theo gradient (bậc thang) nồng độ. 1. Quá trình biến đ ổi chung của xenobiotic 1.2. Phõn bố (Distribution) Tựy thuộc tớnh chất: ớt tan trong nước , ưa lipid sẽ vào cơ quan nhiều lipid , vd như chloroform, hexobarbital Trong huyết tương: 1 phần xenobiotic gắn với protein HT (albumin). Đặc điểm của sự gắn xenobiotic với protein: -Càng ớt tan trong nước thỡ gắn với protein HT càng nhiều . -Cú sự cõn bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein Xenobiotic + Protein HT  Xenobiotic-protein Dạng tự do là dạng hoạt động (tỏc dụng hoặc độc tớnh). - Cú sự cạnh tranh giữa cỏc xenobiotic khi gắn với protein:  vớ dụ Tolbutamid - Phenylbutazon - Khả năng gắn cú giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT 1. Quá trình biến đ ổi chung của xenobiotic 1.3. Chuyển hóa (Metabolism) Cơ quan chuyển hóa: gan. Suy gan  giảm chuyển hóa Mục đích: nhằm tạo các dx dễ tan trong nước, mất độc tính . Thường gồm 2 giai đoạn (phase): Phase 1 Phase 2 X ──────→ X-OH ──────→ X-O-CO-R Khó tan trong nước Dễ tan trong nước Sản phẩm đào thải - Giai đoạn I: biến đổi do oxy hóa, khử, thủy phân, để tạo ra các nhóm chức như –OH; =O; -SH; -NH 2 dễ liên hợp. Trong giai đoạn này, Cytochrom P 450 có vai trò quan trọng. Tác dụng của xenobiotic có thể mất, giảm hoặc tăng lên. - Giai đoạn II: liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion để tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải. 1. Quá trình biến đ ổi chung của xenobiotic 1.4. Thải trừ (Elimination) Chủ yếu qua nước tiểu , một phần qua phân, mồ hôi, hơi thở, - Đa số xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước tiểu. - Một số chất có phân tử lượng lớn, ít tan trong nước, được gan đào thải qua mật, xuống ruột rồi ra ngoài theo phân. “thời gian bán thải” (T 1/2 ) là thời gian để thải một nửa lượng chất so với ban đầu. Phụ thuộc nhiều vào chức năng thận . Khi thận suy, làm giảm thải trừ, tăng độc tính. 1. Quá trình biến đ ổi chung của xenobiotic 1- Quá trình biến đ ổi chung của xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3- C ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4- Các yếu tố ảnh h ư ởng đ ến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa. CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC Giai đoạn 1: các phản ứng biến đổi để tạo ra, lộ ra nhóm chức. - Phản ứng thủy phân Cholinesterase Acetylcholin + H 2 O ──→ Cholin + Acetic - Phản ứng khử: Chloral ──→ Trichloethanol Cl 3 C-CHO ──→ Cl 3 C-CH 2 -OH - Phản ứng oxy hóa, thường là hydroxyl hóa (gắn gốc –OH) Hydroxyl hóa gốc alkyl, tạo alchol Hydroxyl hóa nhân thơm, tạo phenol Oxy hóa-O-khử alkyl: Phenacetin  Paracetamol CH 3 -CO-NH-C 6 H 5 -O- C 2 H 5  CH 3 -CO-NH-C 6 H 5 -OH Oxy hóa-N-khử alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam Khử amin oxy hóa: amphetamin  Phenylaceton + NH 3 C 6 H 5 -CH 2 -CH-CH 3  C 6 H 5 -CH 2 -C-CH 3 + NH 3  NH 2 O 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic Giai đoạn 2: các phản ứng liên hợp . - Liên hợp với acid glucuronic : dạng hoạt động là UDPGA (uridyldiphosphoglucuronic acid). G-1 P + UTP ──→ UDPG + PP UDPG dehydrogenase 2NAD 2NADH 2 UDPG ───────→ UDPGA UDP-Glucuronyltransferase UDPGA + X-OH ─────→ X-glucuronid + UDP Ví dụ: UDPGA + phenol ───→ phenylglucuronid + UDP - Liên hợp với sulfonic : Phenol + sulfonic ─────→ phenylsulfonid - Liên hợp với acetic : acid paraaminobenzoic, các sulfamid. Ngoại lệ: acetylsulfamid không độc, khó tan  uống nhiều nước 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic Mở đ ầu 1- Quá trình biến đ ổi chung của xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3- C ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4- Các yếu tố ảnh h ư ởng đ ến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa. CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC 3- C ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.1. Enzym: Enzym thường có: chuyển hóa G, L, P Enzym chuyển hóa xenobiotic §Æc tÝnh E th­êng cã E xenobiotic Cơ chất Số lượng Tính đặc hiệu Tính cảm ứng Khu trú Đk tổ hợp Vỏ phospholipid Vai trò chính Quen Nhiều Cao Không rõ Rộng Không bắt buộc Không cần thiết Chuyển hóa các chất, cung cấp năng lượng Lạ Ít Thấp Rất rõ, quan trọng Microsome Bắt buộc Cần thiết Khử độc 3- C ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.2. Thành phần cấu tạo của Enzym chuyển hóa xenobiotic Phức hợp Microsomal Mixed Function Oxydase – MMFO: Cytochrom P 450, enzym có CoE là NADPH, FADH , Cyt B5. Cytochrom P 450 : vai trò chính Đỉnh hấp thụ cực đại ở 450 nm khi gắn với CO 2 dạng phổ khi gắn xenobiotic: Dạng 1: +hexobarbital, cực đại ở 390nm, cực tiểu ở 420nm Dạng 2: + anilin, có cực tiểu ở 390nm, cực đại ở 420nm.  có 2 trung tâm hoạt động . Loại 1 Loại 2  (nm) 390 420 OD 3- C ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.2. Thành phần cấu tạo của hệ Enzym chuyển hóa xenobiotic Các enzym có CoE là NADPH 2 , FADH 2 : Là 1 flavoprotein, KLPT từ 79 – 761 000 Chức năng: vận chuyển điện tử từ NADPH đến Cyt P 450 -ở gan: trực tiếp ở thượng thận: cần 1 protein trung gian chứa Fe và S. Cyt B 5 : gián tiếp bổ sung cho chuyển hóa xenobiotic, như là 1 chất cạnh tranh hoặc gây hiệu ứng Cyt P 450 -reductase để điều hòa chuyển hóa xenobiotic. 3- C ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.3. Đặc tính về cảm ứng Enzym chuyển hóa xenobiotic: Chất gây cảm ứng : Rifampicin, Barbituric,.. tăng chuyển hóa của dicoumaron, corticoid, sulfamid hạ đường huyết   giảm tác dụng của các thuốc này. Chất ức chế : chloramphenicol làm tăng tác dụng của sulfamid Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa bản thân chúng (VD phenobarbital)  nhờn thuốc 3.4. Chu trình phản ứng của Cyt.P 450 1- Gắn c ơ chất vào Cyt.P 450 : Cyt.P 450 (Fe +3 ) + Thuốc Cyt.P 450 (Fe +3 ) –Thuốc 2. Khử lần 1 : Cyt.P 450 (Fe +3 )-Thuốc Cyt.P 450 (Fe +2 )-Thuốc 3. Gắn oxygen tạo phức tam phân: Cyt.P 450 - (Fe +2 ) + O 2 Cyt.P 450 - (Fe +2 ) Thuốc Thuốc-O 2 4. Khử lần 2 : tạo hydroxyl (OH) của phức Cyt.P 450 - (Fe +2 ): Cyt.P 450 - (Fe +2 ) Cyt.P 450 - (Fe +3 ) 5. Giải phóng Thuốc-OH & tạo lại Cyt.P 450 : Cyt.P 450 - (Fe +3 ) + Thuốc -OH NADP+ H + NADP + Thuốc-O 2 2H + H 2 O Thuốc-OH Thuốc-OH Cyt.P 450 (Fe +3 ) 1 - Gắn c ơ chất-> Cyt.P 450 2 - khử lần 1-> P 450 -Thuốc 3 - Gắn O 2 -> P 450 -Thuốc-O 2 4 - khử lần 2 -> P 450 -Thuốc-OH 5 - Giải phóng P 450 ban đ ầu, Thuốc-OH Mở đ ầu 1- Quá trình biến đ ổi chung của xenobiotic 2- Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3- C ơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4- Các yếu tố ảnh h ư ởng đ ến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa. CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC 4- Các yếu tố ảnh h ư ởng đ ến chuyển hóa  xenobiotic và ý nghĩa. 4.1. Tuổi - Người già: tỷ lệ nước giảm, bệnh mạn tính, xơ hóa, khó chuyển hóa, đào thải xenobiotic. - Trẻ sơ sinh ( đb thiếu tháng ) có hệ enzym chưa hoàn thiện, chưa chuyển hóa hết được các xenobiotic nên dễ bị ngộ độc. 4.2. Giới: Nam giới thường chuyển hóa tốt hơn nữ giới. 4.3. Tình trạng bệnh lý - Giảm protein HT do Suy dinh dưỡng, suy gan, thận hư  tăng phần xenobiotic tự do  dễ ngộ độc. - Bệnh gan : suy gan làm giảm chuyển hóa xenobiotic ở gan. - Bệnh thận : giảm đào thải, tăng độc tính.  Phải giảm liều dùng thuốc. 4- Các yếu tố ảnh h ư ởng đ ến chuyển hóa  xenobiotic và ý nghĩa. 4.4. Ảnh hưởng của các chất khác: tương tác - Cạnh tranh gắn protein huyết tương : Phenylbutazon đẩy Tolbutamid khỏi protein HT, tăng mức độ hạ đường huyết. - Cảm ứng enzym chuyển hóa, làm giảm tác dụng: Rifampicin giảm tác dụng của Tolbutamid. - Ức chế enzym chuyển hóa:  Chloramphenicol tăng tác dụng sulfamid hạ đường huyết - Cạnh tranh đào thải Probenecid cạnh tranh bài tiết qua ống thận, làm giảm đào thải, tăng tác dụng của penicillin. - Thay đổi pH, ảnh hưởng đến hấp thu hoặc đào thải Kiềm hóa nước tiểu để tăng đào thải phenobarbital.