Bài giảng Dược lý học - Chương: Dược lý tâm thần kinh

D Ư ỢC LÝ TÂM THẦN KINH  Thuốc chữa đ ộng kinh  1. Đại c ươ ng  Thuốc chữa đ ộng kinh là những thuốc có khả n ă ng loại trừ hoặc làm giảm tần số, mức đ ộ trầm trọng của các c ơ n đ ộng kinh, hoặc các triệu chứng tâm thần kèm theo bệnh đ ộng kinh. 1.1.Phân loại  * Thuốc chống đ ộng kinh c ơ n lớn: phenobarbital; deoxybarbital, phenyltoin * Thuốc chống đ ộng kinh c ơ n nhỏ: Sucinimid; oxazolidin; Benzodiazenpin (BZD) * Thuốc chống đ ộng kinh thể tâm thần vận đ ộng: Carbamazepin * Thuốc chống đ ộng kinh đ a trị: Nalproicacid; Progabid (Gabren). 1.2.Cách tác dụng của thuốc chữa đ ộng kinh  Các thuốc chữa đ ộng kinh có thể tác đ ộng theo một trong 3 c ơ chế sau:Làm t ă ng dẫn truyền ức chế các hệ tiết GABA.Làm giảm dẫn truyền kích thích, th ư ờng là hệ tiết glutamat.Làm thay đ ổi sự dẫn truyền ion qua màng n ơ ron 2.Các thuốc chính  2.1.Dẫn xuất hydantoin:Diphenylhydantoin(phenytoin, Dilantin)  Diphenylhydantoin là một trong những thuốc có tác dụng tốt chữa mọi thể đ ộng kinh, trừ đ ộng kinh thể không có c ơ n co giật.  Tác dụng:  - Là thuốc chữa mọi thể đ ộng kinh nhất là đ ộng kinh c ơ n lớn. - Không ức chế toàn bộ hệ thần kinh trung ưươ ng nh ư : ư phenobarbital, không gây an thần và ngủ. - Không có hiệu lực với đ ộng kinh c ơ n nhỏ.  - Làm ổn đ ịnh màng tế bào thần kinh và c ơ tim, nên còn có tác dụng chống loạn nhịp.  Tác dụng không mong muốn:  - Da, niêm mạc: Viêm lợi quá sản, mẩn da. - Máu: gây thiếu máu do thuốc ức chế hấp thu acid folic tại ruột. - Tiêu hoá: nôn, đ au bụng. - Thần kinh: nhức đ ầu, buồn nôn, rung giật nhãn cầu, mất phối hợp đ ộng tác. - X ươ ng: còi x ươ ng, mềm x ưươ ng, có thể do rối loạn chuyển hoá Vitamin D  Chế phẩm và liều: Diphenylhydantoin(phenytoin, Dilantin) viên 30 – 100 mg, ống tiêm 50 mg/ ml. Liều 3 – 5 mg/ kg (300mg/ ngày) uống, tiêm tĩnh mạch < 50mg/phút. Không tiêm bắp, gây tổn th ưươ ng tổ chức. Nghỉ 2 tuần giữa các đ ợt đ iều trị. D ư ợc đ ộng học:  - Phenytoin là một acid yếu, Pka = 8,3, ít tan trong n ư ớc - Hấp thu chậm qua đưư ờng tiêu hoá.- Gắn vào protein huyết t ưươ ng 90 %.- Thấm tốt qua hệ thần kinh trung ưươ ng  - Chuyển hoá ở gan  - Thải trừ qua thận  T ươ ng tác thuốc:  Cloramphenicol, dicumarol, isoniazid, cimetidin có thể làm t ă ng nồng đ ộ của phenyltoin trong huyết t ươ ng do làm giảm chuyển hoá. Trái lại, carbamazepin làm t ă ng chuyển hoá nên làm giảm nồng đ ộ phenyltoin trong huyết t ươ ng. Salicylat, tolbutamid, tranh chấp với phenytoin ở vị trí gắn vào protein huyết t ươ ng. 2.2. Phenobarbital (gardenal, luminal)  - Là thuốc đ ầu tiên dùng đ iều trị đ ộng kinh từ 1912. - Tác dụng tốt với đ ộng kinh c ơ n lớn  - Khác với các barbiturat cùng nhóm, phenobarbital có tác dụng chống các c ơ n co giật đ ộng kinh ngay từ những liều ch ưư a gây an thần và ngủ. Vì vậy tác dụng chống đ ộng kinh của phenobarbital là tác dụng đ ặc hiệu  Tác dụng phụ :  + An thần, ngủ gà. + Gây rối loạn hành vi ở trẻ em.  Liều : uống 0,1 – 0,3 g/ ngày (1 – 5 mg/kg) 2.3. Deoxybarbiturat (primidon)  - Hấp thu nhanh, hoàn toàn qua đưư ờng uống. - Trong c ơ thể, Deoxybarbiturat chuyển hoá thành phenobarbital, vì vậy tác dụng chống đ ộng kinh kiểu phenobarbital - thuốc chống đ ộng kinh c ơ n lớn.- Primidon(mysolin) viên 50 và 250 mg ngày uống 3 viên, chia làm 3 lần.Trẻ em < 8 tuổi: 10 mg – 25 mg/kg theo cân nặng. 2.4. Dẫn xuất của iminostilben: Carbamazepin(Tegretol, 100mg)   Cấu trúc hoá học gần giống với thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng   D ư ợc đ ộng học:  + chuyển hoá ở gan và thải trừ qua thận ở dạng không đ ổi, thời gian bán thải 20 giờ + hấp thu chậm qua đư ờng tiêu hoá (sau 4 – 8 giờ) kéo dài tác dụng 24 giờ + gắn vào protein huyết t ươ ng 75% + phân phối vào mọi mô- và dịch não tuỷ   Tác dụng d ư ợc lý: + Buồn nôn + Tác dụng chống đ ộng kinh ở bệnh nhân bị h ư ng cảm và trầm cảm  + Tác dụng chống co giật (gây ra bởi Cardiazol) + Tác dụng chống bài niệu do làm giảm ADH Tác dụng phụ  + Chóng mặt, ngủ gà + Rối loạn tạo máu  + Độc với gan, thận, tim   Chỉ đ ịnh  + C ơ n đ ộng kinh thể tâm thần vận đ ộng + Co giật cứng toàn thân hoặc cục bộ  + Giảm đ au đ ặc hiệu trong viêm dây thần kinh tam thoa   Liều: 200 mg/l.1 – 2l/ngày 2.5. Dẫn xuất Succinimid: Ethossuxinimid (Zanontin) 250 mg.   D ư ợc đ ộng học:  - Hấp thu hoàn toàn qua đư ờng tiêu hoá. - ít gắn vào Protein huyết t ươ ng.- Phân phối vào các mô, dịch trong c ơ thể.- Thấm vào dịch não tuỷ.- Thời gian là 40 – 50 giờ- Chuyển hoá ở gan, thải trừ chậm qua thận 4 – 5 ngày sau mới thải trừ hết.  Tác dụng: Là thuốc có tác dụng tốt nhất với đ ộng kinh thể nhỏ và không tác dụng với đ ộng kinh c ơ n lớn.   Tác dụng không mong muốn:  - Buồn nôn, nấc- Ngủ gà, nhức đ ầu.- Giảm chức n ă ng tạo máu.  Chỉ đ ịnh: - Các thể đ ộng kinh không có c ơ n co giật.- Động kinh thể nhỏ. - Liều: uống 500 mg/ngày, mỗi tuần t ă ng 250 mg cho đ ến khi có tác dụng thì giảm liều. - Liều duy trì 20 mg/kg. 2.6. Oxazolidindion (trimethadion)  Là thuốc chữa đ ộng kinh thể nhỏ không có c ơ n co giậtNhiều tác dụng phụ: Viêm gan, viêm thân, suy tuỷ   Tác dụng phụ: - Buồn nôn.- Chóng mặt, ngủ gà.- Rối loạn tạo máu.- Độc với gan, thận, tim.  Chỉ đ ịnh: - C ơ n đ ộng kinh thể an thần vận đ ộng.- Co giật cứng toàn thân hoặc cục bộ.- Giảm đ au đ ặc hiệu trong viên dây thần kinh tam thoa.Liều: 200 mg/l 1 – 2 l/ngày. 3. Thuốc chữa đ ộng kinh thể hỗn hợp  Là những thuốc có tác dụng đ iều trị nhiều thể đ ộng kinh  3.1. Valproic acid  * Tác dụng và c ơ chế :- Tác dụng trên mọi thể đ ộng kinh - ít tác dụng an thần, ít tác dụng phụ - C ơ chế: ức chế kênh Na+ (Macdonald – 1988) làm t ă ng tích luỹ GABA (Loscher – 1985) làm giảm dòng Ca++ qua kênh *Tác dụng không mong muốn: Có thể gặp: chán ă n, buồn nôn, rối loạn tiêu hoá  Liều cao: an thần, run, viêm gan cấp 30mg/kg * Chỉ đ ịnh: đ ộng kinh các loại không có c ơ n co giật  * Chế phẩm: valproic acid (Deparkin)Viên 250mg, siro 5ml có 250mg hoạt chất 3.2.Benzodiazepin  - Là thuốc có tác dụng an thần, gây ngủ,chống co giật, th ư duỗi c ơ (xem bài thuốc bình thần). - Trong dẫn xuất của Benzodiazepin, nhiều thuốc có tác dụng chữa đ ộng kinh nh ưư ng tốt nhất là Clonazepam (Rivotril), Clorazepam tác dụng với mọi thể đ ộng kinh, đ ặc biệt là đ ộng kinh c ơ n nhỏ, đ ộng kinh cục bộ. - Nh ưư ợc đ iểm: gây quen thuốc, gây an thần, gây nh ưư ợc c ơ . 4. Các thuốc chữa đ ộng kinh khác 4.1. Gabapentin (Neurontin)   Tác dụng: chữa đ ộng kinh cục bộ. Cấu trúc là 1 phân tử GABA và hoá trị vòng cyclohexan ư a mỡ nên dễ thấm vào tế bào TKT Ư .   C ơ chế: làm t ă ng giải phóng GABA   Chỉ đ ịnh:  - là thuốc chữa đ ộng kinh cục bộ - c ơ n co cứng, rung giật toàn thân 4.2. Lamotrigin   Tác dụng:  - theo kiểu phenyltoin và Carbamazepin - tác dụng trên cả thể đ ộng kinh không có c ơ n co giật, đ ộng kinh cục bộ   Chỉ đ ịnh:  - Động kinh cục bộ  - Động kinh toàn thân mới đưư ợc chẩn đ oán - Động kinh không có c ơ n co giật 5. Những vấn đ ề trong sử dụng thuốc  5.1. Nguyên tắc dùng thuốc:  - Chỉ dùng thuốc khi có chẩn đ oán lâm sàng chắc chắn.- Lúc đ ầu chỉ dùng một thuốc- Cho liều từ thấp, t ă ng dần thích ứng với các c ơ n.- Không ngừng thuốc đ ột ngột.- Phải đ ảm bảo cho bệnh nhân uống đ ều hàng ngày, không quên.  - Cấm uống r ư ợu trong quá trình uống thuốc.- Chờ đ ợi đ ủ thời hạn đ ể đ ánh giá hiệu quả của đ iều trị.- Phải đ ảm bảo cho bệnh nhân uống đ ều hàng ngày, không quên.- Cấm uống r ư ợu trong quá trình uống thuốc.- Chờ đ ợi đ ủ thời hạn đ ể đ ánh giá hiệu quả của đ iều trị. Vài ngày với ethosuximid, benzodiazepin. Hai ba tuần với phenobarbital, phenyltoin. Vài tuần với valproic acid.- Hiểu rõ các tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn của từng thuốc đ ể theo dõi kịp thời. - Nếu có thể, kiểm tra nồng đ ộ của thuốc trong máu khi cần. Học, học nữa, học mãi ! Thuốc chữa Parkinson Đặc đ iểm : Parkinson là một bệnh do hậu quả của những th ươ ng tổn thoái hoá một số nhân xám ở nền não kiểm tra các hoạt đ ộng bán tự đ ộng và tự đ ộng. Sự th ươ ng tổn của những nhân này sẽ trực tiếp hay gián tiếp ảnh h ư ởng đ ến hệ vận đ ộng và gây những triệu chứng ngoài bó tháp nh ư : Mất các đ ộng tác cần có sự tham gia của ý muốn.- Giải phóng các đ ộng tác tự đ ộng hoặc bất th ưư ờng, gây run.- T ă ng tr ưươ ng lực c ơ , gây t ư thế cứng nhắc.Các triệu chứng trên cũng có thể xảy ra ngộ đ ộc một số thuốc [carbondioxyd, hợp chất mangan, alkaloid của cây ba gạc (reserpin), clopromazin, haloperidol), gọi là hội chứng parkinson 1.Các thuốc c ưư ờng hệ dopaminergic  1.1.Levodopa (l-dopa, dihydroxyphenyl alamin, DOPA).  Vì dopamin không qua đưư ợc hàng rào máu-não nên trong đ iều trị phải dùng chất tiền thân của nó là L-dopa, có khả n ă ng thấm đưư ợc vào thần kinh trung ưươ ng, tại đ ó, L-dopa bị khử carboxyl đ ể thành dopamin * Tác dụng d ư ợc lý:  - Tác dụng chống parkinson:- Trên tuyến nội tiết: Levodopa kích thích hạ khâu não tiết yếu tố ức chế bài tiết prolactin - Trên hệ tim mạch: với liều đ iều trị, levodopa làm t ă ng nhẹ nhịp tim * D ư ợc đ ộng học:  Levodopa đư ợc hấp thu chủ yếu ở ruột non bằng quá trình vận chuyển tích cực. Nồng đ ộ tối đ a đ ạt đư ợc trong máu sau 0,5 đ ến 2 giờ. Thời gian bán thải từ 1 đ ến 3 giờ.Do ảnh h ư ởng của dopadecarboxylase có mặt ở niêm mạc ruột và máu, một l ư ợng lớn levodopa đưư ợc hấp thu sẽ chuyển thành dopamin.  * Tác dụng không mong muốn:  Do phần lớn levodopa không qua đư ợc hàng rào máu não nên l ư ợng dopa và cả noradrenalin ở ngoại biên t ă ng cao, là nguyên nhân gây ra các tai biến. Có thể gặp trên 90% ng ưư ời dùng thuốc:Rối loạn tiêu hóa: nôn, chán ă n, giảm cân Động tác bất th ư ờng xuất hiện ở miệng – l ư ỡi – mặt, các chi, cổ, gáy. ng ư ời nhiều tuổi ít gặp h ơ nRối loạn tâm thần: trầm cảm, lú lẫn, hoang t ư ởng Rối loạn tim mạch: th ư ờng gặp tụt huyết áp khi đ ứng; sau đ ó loạn nhịp, suy mạch vành, suy tim. * áp dụng lâm sàng : thuốc và liều dùng  + Levodopa (Dopar, Larodopa) viên 100 – 250 hoặc 500 mgChỉ đ ịnh nghiêm ngặt, theo dõi tại bệnh viện uống liều t ă ng dần, chia nhiều lần trong ngày và uống sau bữa ă n. Liều trung bình tối ư u từ 3,0 –3,5 g. Chú ý : trong khi đ ang dùng L – dopa:- Không nên dùng các thuốc ức chế monoamin – oxydase (IMAO) vì có thể gây các c ơ n t ă ng huyết áp - Liều cao vitamin B6 (trên 5 mg) sẽ làm giảm tác dụng L – dopa vì có thể làm t ă ng quá trình khử carboxyl của L – dopa ở ngoại biên.- Khi uống thuốc, nên ă n ít protein đ ể đ ảm bảo hiệu lực thuốc (vì có carrier chung). + Phối hợp levodopa và thuốc phong toả dopa decarboxylase Để giảm sự khử carboxyl của levodopa ở ngoại biên, làm t ă ng l ưư ợng levodopa nhập vào não, ta dùng phối hợp levodopa với thuốc phong toả dopa decarboxylase ngoại biên:  - Modopar: viên nang chứa 0,6g levodopa và 0,015g bensarrazid, thuốc phong tỏa dopa decarboxylase (tỷ lệ 4/1) - Sinemet: viên nén 100 và 250mg trong đ ó có levodopa và alpha methyl dopahyrazin hay carbidopa với tỷ lệ 10/1.Liều l ưư ợng do đ ó có thể giảm xuống chỉ còn 0,4 – 2,0g levodopa mỗi ngày. Mọi tác dụng phụ cũng giảm đ i rõ rệt.+ Amantadin (mantadix, Symadin) nang 100 mg / lần x 2 lần /ngày.+ Bromocriptin.+ Pergolid (Permax) viên 0,05mg, 0,25 mg và 1 mg.+ Selegilin (Eldepryl) viên 5 mg. 2. Các thuốc huỷ phó giao cảm trung ươ ng  Một số triệu chứng của parkinson nh ư run, t ă ng tiết n ư ớc bọt là thể hiện sự c ư ờng hệ phó giao cảm. Vì vậy , từ lâu, các thuốc huỷ hệ phó giao cảm hấp thu qua đư ờng tiêu hoá và thâm nhập vào đư ợc hệ TKT Ư đ ã đư ợc dùng đ iều trị. Nh ư ng từ khi có levodopa, các thuốc này chỉ đư ợc dùng với các thể khởi đ ầu của parkinson, hoặc phối hợp với levodopa, đ ặc biệt khi chứng run chiếm ư u thế. Nh ư ợc đ iểm: của nhóm thuốc này là tác dụng kháng cholinergic ngoại biên: giãn đ ồng tử, khô miệng, táo bón. Vì vậy không dùng đư ợc cho ng ư ời có t ă ng nhãn áp, phì đ ại tuyến tiền liệt. Chỉ có các phần tử thuốc mạnh amin bậc 3 là đư ợc hấp thu và thấm đư ợc vào TKT Ư . 2.1.Loại thiên nhiên  - Hyoscyamin: 0,1 - 0,5mg - Atropin sulphat: 0,3 m - 0,6mg - Scopolamin: 0,25 - 1,0mg 2.2.Loại tổng hợp  - Trihexyphenydin (Artan, parkinan) Tác dụng huỷ phó giao cảm, chống parkinson kém atropin, nh ư ng ít đ ộc. Viên 2mg và 5mg. Uống 6 12mg / ngày, chia làm nhiều lần, - Dietazin (Diparcol) Là dẫn xuất của phenothiazin, có tác dụng liệt hạch, huỷ phó giao cảm, huỷ giao cảm, kháng histamin và chống co thắt. Ngoài ra còn có thêm tác dụng hạ nhiệt, giảm đ au và an thần nhẹ. Tác dụng rất tốt đ ối với chứng run của bệnh. Tác dụng không mong muốn: chóng mặt, m ơ màng, tê tay chân, táo bón. Liều l ư ợng: uống mỗi ngày 0,05g; t ă ng dần tới 0,5 -1,0g. - Các thuốc khác  - Procyclindin (Kemadrin): 5,0 - 20mg / ngày. - Orphenadrin (Disipal): 150 - 400mg / ngày. - Benztropin (Cogentin): 1,0 - 6,0mg / ngày. chúc các bạn luôn học giỏi 