Báo cáo một trường hợp bệnh Waldenstrom điều trị bằng gạn tách huyết tương và hóa trị với phác đồ Bortezomide, Rituximab, Dexamethasone

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 27 BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP BỆNH WALDENSTROM ĐIỀU TRỊ BẰNG GẠN TÁCH HUYẾT TƯƠNG VÀ HÓA TRỊ VỚI PHÁC ĐỒ BORTEZOMIDE, RITUXIMAB, DEXAMETHASONE Hoàng Thị Thúy Hà*, Nguyễn Trường Sơn** TÓM TẮT Chúng tôi báo cáo một ca bệnh nam được chẩn đoán bệnh Waldenstrom với các triệu chứng lâm sàng thiếu máu mạn, suy thận cấp. Bệnh nhân đáp ứng tốt sau khi được điều trị bằng gạn tách huyết tương và hóa trị với phác đồ phối hợp Bortezomide, Rituximab, Dexamethazone. Từ khóa: Waldenstrom, gạn tách huyết tương, Bortezomide, Rituximab ABSTRACT CASE REPORT: A PATIENT DIAGNOSED WALDESTROM DISEASE WHO TREATED WITH PLASMAPHERESIS AND CHEMOTHRARAPY IN COMBINATION WITH BORTEZOMIDE, RITUXIMAB, DEXAMETHAZONE Hoang Thi Thuy Ha, Nguyen Truong Son * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 2 - 2012: 27 - 31 We report a case of an old patient who diagnosed Waldenstrom macroglobulinemia with chronic anemia and acute renal failure. He was treated with plasmapheresis and chemotherapy in combination with Bortezomide, Rituximab, Dexamethazone and had a good response. Keys words: Waldenstrom, plasmapheresis, Bortezomide, Rituximab ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh đại phân tử globuline máu Waldenstrom (Waldenstrom Macroglobulinemia-WM) là bệnh lý rối loạn tăng sinh lympho mạn tính, đặc trưng bởi tăng tiết một paraprotein IgM đơn dòng và sự thâm nhiễm tế bào lympho-plasmocyte ác tính trong tủy xương và một số cơ quan khác. Biểu hiện lâm sàng của bệnh Waldenstrom chủ yếu là hậu quả của thâm nhiễm tế bào u trong các cơ quan, tăng độ quánh máu và khác với đa u tủy xương, hiếm có biểu hiện hủy xương, suy thận. Bệnh hiếm gặp (chiếm khoảng 2% trong các bệnh máu ác tính), tần suất mắc mới hằng năm khoảng 3 trường hợp bệnh/ 1 triệu dân. Diễn biến bệnh chậm và triệu chứng khởi phát thường kín đáo và không đặc hiệu(3,5). Chính vì những lý do trên nên bệnh có thể được chẩn đoán khá muộn và dễ bỏ sót. TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG Bệnh nhân nam, 67 tuổi, nhập viện khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy ngày 29/11/2011 vì mệt mỏi, chóng mặt. Bệnh sử Bệnh nhân đã được điều trị tại khoa Huyết học từ tháng 10/2011 với chẩn đoán tăng tiểu cầu tiên phát/ Suy thận mạn, điều trị Hydra 0.5g 3viên/ ngày, Aspirin 81mg/ngày, Clopistad 75 mg/ngày. Bệnh nhân mới xuất viện được 1 tuần, nhập viện lại vì mệt mỏi nhiều, hoa mắt chóng mặt, nhìn mờ, đau đầu. Tiền căn Bệnh nhân đã điều trị tại Bệnh viện Truyền máu - Huyết học thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 6/2011 với chẩn đoán “Tăng tiểu cầu nghĩ * Khoa Huyết học BV Chợ Rẫy; ** Giám đốc BV Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: ThS.BS. Hoàng Thị Thúy Hà, ĐT: 0908456307, Email: thuyhado@yahoo.com.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 28 do thứ phát/ Suy thận mạn, Tăng huyết áp, hội chứng thận hư, u xơ tiền liệt tuyến, theo dõi u đầu tụy, trĩ độ 3”. Bệnh nhân đã được làm tủy đồ và sinh thiết tủy xương tháng 7/2011. Sau đó được giới thiệu khám tại Bệnh viện Chợ Rẫy vì lý do suy thận, u đầu tụy. Triệu chứng lâm sàng lúc nhập viện Bệnh nhân có thiếu máu nặng, không xuất huyết, không đau xương, không ghi nhận tình trạng nhiễm trùng, gan lách hạch không to. Xét nghiệm cận lâm sàng lúc nhập viện - Công thức máu: huyết sắc tố giảm 66 g/l, Số lượng bạch cầu bình thường 4.2 G/l, Số lượng tiểu cầu giảm 98 G/l - Sinh hóa máu: chức năng gan, thận, ion đồ trong giới hạn bình thường. Bệnh nhân được chỉ định làm lại tủy đồ, dấu ấn miễn dịch tế bào tủy, điện di protein máu, định lượng Globulin miễn dịch. Diễn biến bệnh và quá trình điều trị Ngày 1 - ngày 5 (29/11- 4/12): Lâm sàng bệnh biểu hiện thiếu máu nặng, được truyền hồng cầu lắng 700ml. - Kết quả huyết - tủy đồ (2/12): Huyết đồ: hồng cầu kết chuỗi tiền, bạch cầu và tiểu cầu giảm. Mật độ tế bào tủy trung bình, dòng hồng cầu giảm sinh, dòng bạch cầu hạt giảm, tăng sinh tương bào 25%, lymphoblast 8%, lymphocyte 20%. Hình 1: Hình ảnh tủy đồ - Điện di protein: Albumin giảm 42.3%, tăng gamma globulin 36.6%. Hình 2: Hình ảnh điện di protein huyết thanh - Sinh hóa: Protid máu 80g/l, định lượng IgG giảm 250 mg%, IgA 120 mg%, IgM tăng cao 2410 mg%, định lượng Kappa, Lambda bình thường. - Protein niệu 100 mg%. - Định gen JAK-2 âm tính - XQ xương: không có dấu hiệu hủy xương. Ngày 6- ngày 7 (5/12-6/12): Ngày thứ 6 bệnh nhân xuất hiện vô niệu, nước tiểu 24h < 50 ml, dùng Lasix 20 mg 2 ống x 2/ ngày không cải thiện. Bệnh nhân có thêm triệu chứng sốt, ho đàm, khó thở nhẹ, phổi ran ẩm. Huyết áp tăng 160/90 mmHg - Xét nghiệm sinh hóa: BUN 66 mg%, Creatinin 4.96 mg%, K+ 5.6 mmol/l, Procalcitonin tăng cao 5.56. XQ phổi: thâm nhiễm 2 phổi Chẩn đoán Suy thận cấp - viêm phổi bệnh viện/ theo dõi đa u tủy - Xử trí: truyền dịch, Kayexalat, Sorbitol, lợi tiểu, hạ áp, kháng sinh Imipenem 0,5 g x 2 lần/ngày phối hợp Sulperazol 2 g x 2 lần/ ngày. - Kết quả dấu ấn miễn dịch tế bào (6/12): 3% quần thể tế bào bất thường dương tính với CD19, CD 20, 10,5% quần thể tế bào bất thường âm tính với các CD của dòng tế bào máu. Sau đó chúng tôi đề nghị xin hồi cứu kết quả tủy đồ và sinh thiết tủy tại Bệnh viện Truyền máu huyết học. Kết quả tủy đồ (6/2011) cho thấy tăng lymphocyte, dòng hồng cầu không đáp Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 29 ứng tình trạng thiếu máu ngoại vi. Sinh thiết tủy (7/2011) mô tả tủy giàu tế bào, dòng hồng cầu giảm nặng, tăng sinh dòng hạt, có nhiều tế bào to, nhân dị hình, kém bắt màu; nhuộm hóa mô CD 20++++ trên 90%, CD3-; kết luận “Lymphoma tế bào to lan tỏa CD 20+”. Ngày 8 (7/12) Lâm sàng: bệnh nhân vô niệu, mệt đừ, sốt cao liên tục, tình trạng viêm phổi nặng hơn, phù toàn thân, huyết áp tăng. - Kết quả định lượng IgM lần 2 (7/12): IgM tăng cao 3164 mg%. Chức năng thận giảm nhanh BUN 82 mg%, Creatinin 6,59 mg%. Căn cứ vào triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm, chúng tôi đủ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Waldenstrom (thiếu máu, IgM > 3g/l. thâm nhiễm tủy xương tế bào dạng lymphoplasmocyte, dấu ấn miễn dịch tế bào tủy CD 20+) có biến chứng suy thận cấp. Sau khi chẩn đoán xác định bệnh và hội chẩn với Lãnh đạo Bệnh viện, khoa Thận nhân tạo, chúng tôi quyết định phương pháp điều trị là phối hợp gạn tách huyết tương (plasmapheresis), thận nhân tạo và hóa trị đặc hiệu với phác đồ Bortezomide -Velcade (V) + Rituximab (R) + Dexamethasone (D), bên cạnh điều trị viêm phổi, kiểm soát huyết áp. Diễn biến sau điều trị được tóm tắt trong bảng sau Ngày Xử trí Lâm sàng BUN (mg% ) Creatinin (mg%) Định lượng IgM (mg%) 8/12 Thận nhân tạo, Plasmapheres is Hóa trị VDR Phù, nước tiểu 24h < 50 ml 77 5.96 1150 10/12 Thận nhân tạo, Plasmapheres is Hóa trị VDR Phù không giảm, nước tiểu 24h: 300-400 ml 77 5.3 500 13/12 Thận nhân tạo, Plasmapheres is Hóa trị VDR Phù giảm, tiểu >1000 ml/24h 96 3.65 490 Từ ngày thứ 15 (16/12): Tình trạng suy thận cải thiện nhanh từ giai đoạn đa niệu đến giai đoạn hồi phục, các chỉ số sinh hóa chức năng thận về bình thường. Tuy nhiên, tình trạng viêm phổi của bệnh nhân diễn biến nặng hơn, chúng tôi đã phối hợp kháng sinh mạnh, liều cao (Meropenem 3g/ngày + Vancomycin 2g/ngày + Sulperazol 6g/ngày). Trong quá trình điều trị bệnh nhân có 2 đợt phù phổi cấp, tăng huyết áp và đã được kiểm soát tốt. Sau 28 ngày điều trị bệnh nhân xuất viện (27/12). Kết quả điều trị ban đầu: bệnh nhân có cải thiện về lâm sàng (mất các triệu chứng tăng độ quánh máu) và huyết học: tình trạng thiếu máu giảm, sau 10 ngày hóa trị không cần truyền máu, số lượng tiểu cầu tăng (267G/l). Chức năng thận hồi phục hoàn toàn. Tình trạng viêm phổi và tăng huyết áp ổn định. Định lượng IgM lúc xuất viện 630 mg%. BÀN LUẬN Bệnh WM được JG Waldentrom mô tả lần đầu vào năm 1948 là bệnh lý ác tính của tế bào dạng lymphoplasmocyte tiết IgM - một globulin miễn dịch cấu trúc đại phân tử gồm 5 đơn vị và là phân tử lớn nhất trong các immunoglobuline. Bệnh hiếm gặp, tần suất mắc mới hàng năm khoảng 3/1 triệu dân, thường gặp ở người lớn tuổi (tuổi mắc bệnh trung bình 64 tuổi), nam nhiều hơn nữ. Nguyên nhân mắc bệnh không rõ, tuy nhiên có một số yếu tố nguy cơ như môi trường, gia đình, di truyền và tác nhân virus (virus viêm gan B,C, Herpes)(3,5). WM là bệnh tăng sinh lympho tiến triển chậm, các tế bào lympho B ở giai đoạn biệt hóa trung gian giữa lympho B của bạch cầu mạn dòng lynpho (CLL) và plasmocyte của bệnh đa u tủy xương. Các lympho B tổng hợp IgM màng nhưng chỉ các tế bào trưởng thành hơn như lymphoplasmocyte hoặc plasmocyte mới có IgM nội bào và có khả năng tiết IgM. Nồng độ IgM không tỷ lệ với sự tăng sinh khối u. Biểu hiện lâm sàng chính của bệnh do 2 thành phần: Tăng IgM dẫn đến tăng độ quánh máu và thâm nhiễm tế bào lymphoplasmocyte. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 30 Hình 3: Cấu trúc phân tử IgM Trường hợp bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là một bệnh nhân nam, lớn tuổi (67 tuổi), tiền căn tăng huyết áp và u xơ tiền liệt tuyến, diễn biến bệnh tiến triển chậm, nổi bật là tình trạng thiếu máu mạn. Bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện Huyết học trước đó 6 tháng vì lý do trên. Quá trình điều trị tại đây bệnh nhân được chẩn đoán tăng tiểu cầu thứ phát, suy thận mạn, hội chứng thận hư. Mặc dù bệnh nhân cũng đã được tầm soát khá đầy đủ, trước kết quả tủy đồ và sinh thiết tủy như đã mô tả ở trên, nhưng vẫn bị bỏ sót chẩn đoán bệnh. Có lẽ do bệnh cảnh lâm sàng biểu hiện khá nghèo nàn mà không có các triệu chứng khác của bệnh (chỉ biểu hiện thiếu máu mạn trên nền suy thận mạn) nên chẩn đoán nguyên nhân thiếu máu cũng dễ thỏa mãn là do suy thận. Bên cạnh đó, bệnh nhân có tăng tiểu cầu thứ phát, đây cũng có thể là một nguyên nhân mà các nhà lâm sàng không nghĩ đến bệnh lý ác tính tại tủy mà đi tìm nguyên nhân bệnh lý ngoài tủy (CT nghi ngờ u đầu tụy). Khi bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy, chúng tôi đã loại trừ u đầu tụy bằng các xét nghiệm chẩn đoán. Vì vậy, trước một bệnh lý tăng tiểu cầu thứ phát, ngoài các nguyên nhân như chúng ta thường biết, cũng không loại tăng tiểu cầu phản ứng trong giai đoạn đầu của bệnh WM (là bệnh lý ác tính tại tủy). Ở trường hợp này chúng ta thấy đến giai đoạn bệnh toàn phát, số lượng tiểu cầu lại giảm. Vì bản chất của tế bào ác tính là tế bào trung gian giữa lympho và plasmocyte, có lẽ vì lý do trên nên hình thái tủy trong bệnh WM khó phân tích, dễ nhầm lẫn tình trạng tăng sinh lympho. Như trường hợp này chúng ta thấy, tủy đồ thực hiện 6/2011 thấy hình ảnh tăng lymphocyte, tăng tiểu cầu thứ phát và giảm dòng hồng cầu. Kết quả sinh thiết 7/2011 kết luận “lymphoma tế bào B”. Cũng như tủy đồ được thực hiện 11/2011 tại Bệnh viện Chợ Rẫy cho kết quả tăng tiểu cầu. Đến kết quả kiểm tra lần 2 mới thấy được hình ảnh thâm nhiễm tế bào lymphoplasmocyte. Đến 12/2011, bệnh nhân nhập khoa Huyết học với triệu chứng lâm sàng biểu hiện rõ hơn, đó là biểu hiện thiếu máu nặng, tăng độ quánh máu và suy thận cấp. Chúng tôi đã làm bilan chẩn đoán, hồi cứu hồ sơ, qua những kết quả thu được đủ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh WM. Chúng ta hoàn toàn có đủ phương tiện để chẩn đoán bệnh, vấn đề là chúng ta bỏ sót và chẩn đoán muộn có lẽ do ít nghĩ đến bệnh lý hiếm gặp và chúng ta sớm thỏa mãn với chẩn đoán ban đầu. Chỉ đến khi bệnh biểu hiện nặng, rầm rộ, bệnh nhân mới có chẩn đoán xác định. Tình trạng tăng độ quánh máu chúng tôi mới chỉ đánh giá qua triệu chứng lâm sàng, rất tiếc không đo được do không có thiết bị để thực hiện. Ngoài điều trị nâng đỡ, điều trị bệnh WM bao gồm 2 phương pháp cơ bản: điều trị biến chứng tăng IgM (gạn tách huyết tương- plasmapheresis) và điều trị u lympho (hóa trị và ghép tế bào gốc). Theo các tài liệu y khoa, hóa trị bệnh WM chủ yếu dựa trên nền điều trị kháng tế bào CD 20+ (Rituximab) phối hợp với một hoặc nhiều loại thuốc hóa trị khác(1,4). Trong đó, phác đồ phối hợp Rituximab (Mabthera), Bortezomide (Velcade) và Dexamethazone cho Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 2 * 2012 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 31 hiệu quả điều trị khá cao (tỷ lệ đáp ứng, cải thiện triệu chứng thiếu máu và triệu chứng thần kinh). Đó là lý do chúng tôi lựa chọn phác đồ trên(2,4,6). Do bệnh nhân có biểu hiện tăng độ quánh máu, suy thận cấp nên chúng tôi đã phối hợp với khoa Thận nhân tạo chạy thận và gạn tách huyết tương cho bệnh nhân 3 lần. Kết quả cho thấy triệu chứng lâm sàng cải thiện khá nhanh, chức năng thận hồi phục hoàn toàn, định lượng IgM giảm về gần bình thường sau quá trình điều trị. Gạn tách huyết tương là một kỹ thuật mới được triển khai tại bệnh viện Chợ Rẫy, và đây cũng là trường hợp đầu tiên được áp dụng phương pháp điều trị trên. Chúng tôi tin tưởng rằng, phương pháp điều trị này sẽ được sử dụng ngày càng rộng rãi và mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn trong nhiều bệnh lý khác của nhiều chuyên khoa như thận, huyết học, khớp. Thời gian bệnh nhân nằm viện khá lâu do bệnh nhân lớn tuổi, nhiều bệnh kèm theo (viêm phổi, biến chứng phù phổi cấp, tăng huyết áp), quá trình điều trị rất khó khăn. Được sự hỗ trợ của nhiều chuyên khoa khác như Hô hấp, Tim mạch, bệnh nhân đã đáp ứng tốt với điều trị. Kết quả đánh giá đáp ứng bệnh khá khả quan, đến nay bệnh nhân đã hóa trị được 2 chu kì, thể trạng chung tốt hơn, thiếu máu cải thiện (2 tháng nay chưa phải truyền máu), chức năng thận bình thường. Tuy nhiên đây là những kết quả ban đầu, bệnh nhân vẫn đang được tiếp tục theo dõi và hóa trị theo chương trình, chúng tôi sẽ có đánh giá đầy đủ và theo dõi sau kết thúc điều trị. KẾT LUẬN Bệnh WM là bệnh lý hiếm gặp, diễn biến chậm, triệu chứng lâm sàng nghèo nàn nên chẩn đoán muộn và dễ bỏ sót. Do vậy cần tầm soát bệnh ở những bệnh nhân lớn tuổi, biểu hiện thiếu máu mạn tính và có tổn thương cơ quan đích. Điều trị bệnh với phác đồ phối hợp Rituximab, Bortezomide và Dexamethazone cho kết quả điều trị ban đầu khá tốt. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ghobrial IM and col (2010). Phase II trial of weekly Bortezomide in combination with Rituximab in untreated patient with Waldenstrom macroglobulinemia. AmJ Hematolol. 85, 670 2. Kaplan AA (2012). Plasma exchange in the hyperviscosity syndrome due to immunoglobulins. www.uptodate.com 3. Nguyễn Ngọc Minh (2007). Bệnh lý đại phân tử globulin máu Waldenstrom. Bài giảng Huyết học -Truyền máu sau đại học, tr 326-333. 4. Treon SP and col (2009). Primary therapy of Waldenstrom macroglobulinemia with Bortezomide, Dexamethazone and Rituximab. WMCTG clinical trial 05-180. J Clin Oncol. 27, 3830. 5. Vincent S.R (2012). Treatment and prognosis of Waldenstrom macroglobulinemia. www.uptodate.com 6. Vincent SR (2012). Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations and diagnosis of Waldenstrom macroglobulinemia. www.uptodate.com