Biểu hiện của đột biến gen p53 trong carcinôm tế bào gan ở bệnh nhân Việt Nam

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Ngoại Khoa 81 BIỂU HIỆN CỦA ĐỘT BIẾN GEN P53 TRONG CARCINÔM TẾ BÀO GAN Ở BỆNH NHÂN VIỆT NAM Lê Minh Huy*, Hứa Thị Ngọc Hà*, Nguyễn Thúy Oanh** TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá biểu hiện của đột biến gen p53 qua nhuộm hóa mô miễn dịch và mối tương quan của nó với các đặc điểm giải phẫu bệnh khác trong cacinôm tế bào gan. Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, được tiến hành trên 313 trường hợp HCC được phẫu thuật tại bệnh viện Đại học Y dược Tp Hồ Chí Minh từ 4/2004 đến 4/2010. Các dữ kiện về p53 và đặc điểm giải phẫu bệnh của HCC được ghi nhận. Sử dụng phần mềm SPSS để lưu trữ và xử lý thống kê. Kết quả: 313 trường hợp HCC được tiến hành nghiên cứu. Tuổi trung bình là 55. 100% p53 âm tính và dương tính rải rác <10% với mô gan lành xung quanh khối ung thư. 26,5% (83/313) trường hợp HCC có p53 biểu hiện dương tính trên tế bào gan ung thư, với p53 dương tính nhẹ (+) (10-30%) chiếm tỉ lệ 17,9% (56/313), p53 dương tính mức độ vừa (++) (31-50%) chiếm tỉ lệ 6,1% (18/313), p53 dương tính mức độ mạnh (+++) chiếm tỉ lệ 2,6% (8/313). Có mối liên quan giữa biểu hiện của p53 trong khối u với độ mô học, tình trạng xâm lấn mạch máu, hoại tử u, mức độ phân bào, tình trạng thấm nhập tế bào viêm trong u. Kết luận: p53 dương tính hơn 10% chỉ xảy ra trên vùng gan ung thư, chiếm tỉ lệ 26,5%. Tỉ lệ đột biến p53 trên HCC ở Việt Nam nằm ở vùng dịch tễ có đột biến p53 trung bình. Có mối liên quan giữa biểu hiện của p53 trong khối u với độ mô học, tình trạng xâm lấn mạch máu, hoại tử u, mức độ phân bào, tình trạng thấm nhập tế bào viêm trong u. Từ khóa: HCC, AFP, p53, độ mô học, xâm nhập mạch máu, họai tử u ABSTRACT P53 EXPRESSION IN VIETNAM PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA Le Minh Huy, Hua Thi Ngoc Ha, Nguyen Thuy Oanh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 81 - 89 Objectives: To study the immunohistochemical expression of p53 and its correlation with tumor charcteristics of hepatocellular carcinomas. Subjects and Methods: A cross-sectional study was conducted from Apr 2004 to Apr 2010 on 313 HCC patients at the University Medical Center. p53 expression and pathological features were recorded. SPSS software was used to store and analyze data. Results: There were 313 HCC patients with the mean age of 55. p53 overexpression was detected in 26,5% of all HCCs, whereas 100% non-neoplastic livers tissue were immunonegative or <10% p53-immunopositive. 1+ for p53 expression was detected in 19,9% (56/313), 2+ for p53 expression was detected in 6,1% (18/313), 3+ for p53 expression was detected in 2,6% (8/313). p53 expression were significant associates of histologic grade, microvascular invasion, tumor necrosis, mitotic activity, inflammatory cell infiltrate in tumor . Conclusions: p53 overexpression was detected in 26,5% of all HCCs. P53 mutations in Vietnam with HCC * Bộ môn Giải phẫu bệnh – Đại học Y Dược TPHCM ** Bộ Môn Ngọai Tổng Quát– Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: ThS Lê Minh Huy, ĐT: 0908888702, Email: lemhuy@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Ngoại Khoa 82 was moderate region. p53 expression were significant associates of histologic grade, microvascular invasion, tumor necrosis, mitotic activity, inflammatory cell infiltrate in tumor . Keywords: HCC, AFP, histologic grade, microvascular invasion, tumor necrosis, p53. ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan nguyên phát là loại ung thư thường gặp, gây tử vong cao. Theo số liệu ghi nhận ung thư quần thể năm 2004, ở Tp Hồ Chí Minh trong 10 loại ung thư thường gặp nhất thì ung thư gan đứng hàng thứ nhất ở nam (xuất độ 38,2 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm) và đứng hàng thứ 6 ở nữ (xuất độ 8,3 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm), ở Hà Nội trong 10 loại ung thư thường gặp nhất thì ung thư gan đứng hàng thứ 3 ở nam và hàng thứ 7 ở nữ(19,20). Theo nghiên cứu của Cơ quan nghiên cứu ung thư thế giới (IARC) ung thư gan đứng hàng thứ 5 ở nam. Theo Parkin và cộng sự (2002) thì ung thư gan đứng hàng thứ 8 trên thế giới và hàng thứ 7 ở các nước đang phát triển.Trong ung thư gan nguyên phát, carcinôm tế bào gan chiếm tỉ lệ chủ yếu, có thể từ 80-90% theo các nghiên cứu khác nhau trên thế giới. Trước đây, các bệnh nhân carcinôm tế bào gan được đánh giá tiên lượng dựa vào nhiều yếu tố khác nhau qua hệ thống phân giai đoạn TNM và hệ thống phân độ mô học. Những nghiên cứu mới gần đây về sinh học ung thư đã cho thấy nhiều yếu tố bệnh học, sinh học khác có liên quan đến tiên lượng của carcinôm tế bào gan. Các đặc điểm hình thái học của khối u, gồm cả đặc điểm đại thể và vi thể có liên quan rõ rệt với sự tái phát và thời gian sống thêm của bệnh nhân. Cùng với sự phát hiện các yếu tố bệnh học có thể dùng để tiên lượng, các dấu ấn sinh học cũng sử dụng trong việc đánh giá khả năng sự tái phát và thời gian sống thêm của bệnh nhân. Rất nhiều yếu tố sinh học cho thấy có liên quan với carcinôm tế bào gan, có thể dùng để tiên lượng như c-erbB-2, uPA, PAI-I, VEGF, CDKN2, p53, H-ras, mdm-2, TGF, EGFR, bFGF, MMP-2, ICAM-1 (7,15,22,28), Mặc dầu có rất nhiều yếu tố được nghiên cứu sử dụng để tiên lượng, nhưng chưa có yếu tố hình thái cũng như sinh học nào được sử dụng thường qui. Hiện nay, ở nước ta có nhiều nghiên cứu về các dấu chứng sinh học dựa trên hóa mô miễn dịch trên ung thư đường tiêu hóa, ung thư vú, ung thư hạch,... Theo nghiên cứu ở bệnh viện 108 của Hoàng Kim Ngân và Trịnh Tuấn Dũng năm 2007 thì tỉ lệ dương tính với kháng nguyên của p53 ở ung thư đại trực tràng là 54,55%(8). Theo nghiên cứu của chúng tôi trong carcinôm ống tuyến vú xâm lấn, biểu hiện của protein p53 trên mô ung thư là 27,5% và của Ki67 là 62%. Theo nghiên cứu của tác giả Văn Tần và cộng sự, tỉ lệ dương tính của p53 trong 96 trường hợp HCC được tiến hành nhuộm ở Singapore là 54%(25). Đến nay vẫn chưa có công trình nghiên cứu nào được thực hiện hoàn toàn trong nước về sự biểu hiện của các dấu chứng hóa mô miễn dịch nào trên carcinôm tế bào gan. Chưa có công trình nghiên cứu nào dựa trên sự phối hợp nhiều yếu tố có giá trị tiên lượng khác nhau như nghiên cứu này, vừa gồm các yếu tố kinh điển vừa có các yếu tố hóa mô miễn dịch, sinh học phân tử, vừa đánh giá tình trạng chủ mô gan. Vì vậy, nghiên cứu sự biểu hiện của các dấu chứng sinh học trên hóa mô miễn dịch ở các bệnh nhân carcinôm tế bào gan kết hợp với các yếu tố tiên lượng kinh điển để đánh giá các dấu chứng có ý nghĩa áp dụng vào thực tiễn là hết sức cần thiết và bức xúc hiện nay. Nghiên cứu này nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân ung thư tế bào gan ở Việt Nam. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá biểu hiện của đột biến gen p53 và ý nghĩa của nó trong mối tương quan với các đặc điểm giải phẫu bệnh giải phẫu bệnh khác trong carcinôm tế bào gan. ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 313 trường hợp carcinôm tế bào gan được phẫu thuật tại bệnh viên Đại học Y Dược Tp HCM và tiến hành nghiên cứu đặc điểm giải Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Ngoại Khoa 83 phẫu bệnh tại bộ môn Giải phẫu bệnh đại học Y Dược Tp HCM từ tháng 4/2004 đến 4/2010. Phương pháp nghiên cứu Tất cả 313 trường hợp carcinôm tế bào gan đều ghi nhận nồng độ AFP. Các bệnh phẩm được cắt lọc, xử lý mô, nhuộm thường quy với HE, reticulin. Các trường hợp nghiên cứu sẽ được tiến hành thu lập dữ liệu về tuổi, giới, và các đặc điểm giải phẫu bệnh sau: + Xâm lấn mạch máu vi thể: có hay không. Xâm lấn mạch máu vi thể được đánh giá cả trên vi thể, khác với xâm lấn mạch máu đại thể được quan sát trên các xét nghiệm hình ảnh học hay đại thể. + Độ mô học theo WHO: biệt hóa rõ (với hình dạng và kích thước nhân gần giống tế bào gan bình thường, hạt nhân không rõ, nhiễm sắc chất còn phân bố đều), biệt hóa vừa (nhân lớn hơn, dị dạng hơn nhưng chưa dị dạng như mức độ nặng, hạt nhân rõ, nhiễm sắc chất kết cụm), biệt hóa kém (nhân lớn, dị dạng nhiều, hạt nhân lớn), không biệt hóa (nhân dị dạng nhiie62u, nhân quái, đa nhân). + Loại mô học: loại đặc, loại bè, loại giả tuyến, loại sợi mảnh, các loại khác (mô tả trên phần tổng quan). Nếu nhiều loại phối hợp trên một khối u thì tính theo loại chiếm ưu thế nhất. + Kích thước u: tính kích thước trung bình, tính tỉ lệ u có kích thước nhỏ hơn 20mm (ung thư giai đoạn sớm) và lớn hơn 20mm. + Tình trạng viêm và xơ hóa chủ mô gan. Sử dụng phần mềm SPSS để lưu trữ và xử lý thống kê. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu Trong 313 truờng hợp carcinôm tế bào gan có độ tuổi trung bình là 54,82+/-12,981. Tuổi lớn nhất là 84 tuổi, tuổi nhỏ nhất là 11 tuổi. Độ tuổi thường gặp nhất là thập niên 50. Tỉ lệ nam/nữ là 3,4/1. Biểu hiện của p53 trong chủ mô Nghiên cứu biểu hiện của dấu ấn p53 trong khối u và chủ mô xung quanh trong 313 trường hợp HCC, kết quả cho thấy 100% p53 âm tính và dương tính rải rác <10% với mô gan lành xung quanh khối ung thư, kể cả những trường hợp viêm gan, xơ gan, thậm chí nghịch sản tế bào gan cũng cho kết quả p53 âm tính. Trong một nghiên cứu lớn tại Brazil về viêm gan và ung thư gan, tác giả Alves và cộng sự so sánh biểu hiện của p53 trên tế bào của mô gan ung thư với biểu hiện p53 trên mô gan lành, trên tế bào của mô xơ gan, trên trên tế bào của mô gan nghịch sản. Các tác giả này đã tiến hành nhuộm hóa mô miễn dịch với các kháng thể đơn dòng DO-07 (Dako, USA), DO-01 (Santa Cruz, USA), 1801 (Bio-gennex, USA) để khảo sát biểu hiện của p53. Qua nghiên cứu, nhóm nghiên cứu không thấy sự khác biệt trong kết quả khi nhuộm với DO-07 và DO-01. Tuy nhiên, kháng thể 1801 thì kém nhạy hơn và cho kết quả không ổn định. Kết quả nghiên cứu của tác giả Alves và cộng sự cũng cho thấy có sự khác biệt rõ rệt giữa biểu hiện của p53 trên mô gan ung thư và mô gan không ung thư, kể cả vùng tế bào gan nghịch sản. Biểu hiện của p53 trên mô gan ung thư trong nghiên cứu của tác giả này là 35,2% (19/54). P53 âm tính trên mô gan lành bên cạnh mô ung thư trong tất cả các trường hợp HCC, p53 cũng cả âm tính trên các mẫu mô xơ gan và trên các mẫu mô có nghịch sản tế bào gan(1). Nghiên cứu của tác giả Youn và cộng sự đánh giá biểu hiện của p53 trên khối u và ở mô xung quanh cho thấy không có trường hợp nào có p53 dương tính ở mô gan không u xung quanh khối ung thư, ngược lại có đến 45% (9/20) trường hợp có p53 dương tính trên khối u(33). Nghiên cứu của tác giả Wee và cộng sự tại Singapore trên 46 bệnh nhân HCC cũng không có trường hợp nào có p53 dương tính trên mô gan không u, kể cả các trường hợp viêm gan B, C hay có biểu hiện với AFP trên hóa mô miễn dịch(32). Nghiên cứu của Guo và cộng sự đánh giá sự biểu hiện của p53 trên HCC dựa trên các kỹ thuật RT-PCR, Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Ngoại Khoa 84 Western blotting, hóa mô miễn dịch. Theo nghiên cứu của Guo và cộng sự, tỉ lệ biểu hiện của p53 trên mô gan không u kế cận là 2,63%, thấp hơn nhiều so với biểu hiện của p53 trên mô u với tỉ lệ 48,75%(9). Các nghiên cứu khác cũng cho thấy không có biểu hiện dương tính p53 trên mô gan bình thường(6,23). Sự khác biệt rõ ràng giữa biểu hiện của p53 trên mô gan ung thư và mô gan không ung thư có ý nghĩa rất lớn trong chẩn đoán giải phẫu bệnh. Nghiên cứu của chúng tôi một lần nữa khẳng định chắc chắn thêm sự khác biệt đó. Như vậy trong một số trường hợp khó chẩn đoán giữa HCC với nghịch sản tế bào gan, p53 là một công cụ góp phần giúp bác sĩ giải phẫu bệnh ra quyết định. P53 âm tính không giúp ta loại trừ các trường hợp HCC, nhưng nếu p53 dương tính thì giúp ta hướng về chẩn đoán HCC hơn. - Biểu hiện của p53 trong khối u Trong 313 trường hợp HCC, biểu hiện của dấu ấn p53 trên tế bào gan ung thư chiếm tỉ lệ 26,5% (83/313). Tỉ lệ p53 âm tính khá cao (73,5%) với 230 trường hợp. Theo y văn, tỉ lệ dương tính của p53 trong HCC thay đổi rất rộng, từ 0% đến 75%(3,31). Theo tác giả Hollstein và cộng sự tiến hành trên các bệnh nhân HCC ở Thái Lan, đột biến p53 có trong 15% trường hợp HCC, thấp hơn so với các nghiên cứu khác trong khu vực Đông Nam Á và thấp hơn nhiều so với các nghiên cứu ở Trung Quốc, Châu Phi(10). Nghiên cứu phổ đột biến gen p53 trên HCC, các tác giả Nhật Bản đã tiến hành giải trình tự gen và thực hiện PCR-SSCP trên 169 mẫu HCC, kết quả có 29% trường hợp có đột biến gen p53 (21). Một nghiên cứu khác trên 84 trường hợp HCC và xơ gan của tác giả Alves và cộng sự, tỉ lệ biểu hiện của p53 trên mô gan ung thư là 35,2% (19/54)(1). Vài nghiên cứu về đột biến p53 trên HCC cho thấy tỉ lệ đột biến p53 thấp hơn hay tương đương với tỉ lệ biểu hiện của p53 trên bệnh nhân HCC trong nghiên cứu của chúng tôi được công bố trong các nghiên cứu của Akere và cộng sự (12,2%)(1), Laurent- Puig và cộng sự (15%)(14), Boix-Ferroro và cộng sự (22%)(3), Mise và cộng sự (22,5%)(18), Raedle và cộng sự (22,7%)(24), Guo và cộng sự (26,25%)(9), Shiota và cộng sự (32%)(28). Một số nghiên cứu khác lại cho kết quả p53 dương tính cao hơn nghiên cứu này, với tỉ lệ p53 dương tính từ 31% đến 45%(4,6). Nghiên cứu của tác giả Wee và cộng sự tại Singapore trên 46 bệnh nhân HCC cho thấy tỉ lệ biểu hiện của p53 trên HCC là 35%, không có trường hợp nào có p53 dương tính trên mô gan không u, kể cả các trường hợp viêm gan B, C hay có biểu hiện với AFP trên hóa mô miễn dịch. Trong đó, tỉ lệ dương tính của p53 trên các trường hợp HCC biệt hóa kém hay không biệt hóa (G3,4) là 42%, cao hơn tỉ lệ dương tính của p53 trên các trường hợp HCC biệt hóa rõ hay biệt hóa vừa (G1,2) là 20%(32). Nghiên cứu của tác giả Qin và cộng sự trên 47 bệnh nhân HCC cho thấy 38,3% trường hợp có biểu hiện dương tính p53 trên mô u(23). Trong nghiên cứu của tác giả Jeng và cộng sự trên 79 bệnh nhân HCC, p53 dương tính trong 69,6%(12). Sự khác biệt này được các nhà nghiên cứu lý giải là do sự khác nhau trong tiêu chuẩn xác định p53 dương tính được sử dụng trong nghiên cứu, loại kháng thể chống p53 sử dụng trong nghiên cứu, sự khác biệt về yếu tố dịch tễ và sự khác biệt trong cơ chế bệnh sinh của HCC ở các vùng địa lý khác nhau (ví dụ tỉ lệ phơi nhiễm aflatoxin), cỡ mẫu nghiên cứu, loại mô học, giai đoạn ung thư(10,17,21,30). Nghiên cứu của tác giả Hollstein và cộng sự ở Thái Lan, đột biến p53 ở HCC thấp hơn so với các nghiên cứu khác trong khu vực Đông Nam Á và thấp hơn nhiều so với các nghiên cứu ở Trung Quốc, Châu Phi. Nghiên cứu của tác giả này cũng cho thấy tỉ lệ phơi nhiễm aflatoxin ở bệnh nhân HCC Thái Lan thấp, cơ chế sinh ung của HCC từ phơi nhiễm aflatoxin đóng vai trò không đáng kể(10). Việt Nam có nhiều điểm khá tương đồng với Thái Lan ở tập quán ăn uống, cả 2 cộng đồng người đều là vùng có thức ăn chính từ gạo, trong khi đó Trung Quốc, Châu Phi và một số khu vực khác có thức ăn hàng ngày là các sản phẩm từ các loại đậu tương. Các nghiên cứu về nồng độ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Ngoại Khoa 85 aflatoxin-B1 trong thực phẩm đã cho thấy nồng độ trung bình của aflatoxin-B1 trong hơn một nửa số thực phẩm từ đậu >1000 μg/kg. Ngược lại, nồng độ trung bình của aflatoxin-B1 trong các thực phẩm từ gạo chỉ ở mức khoảng 10 μg/kg và chỉ có trong khoảng 2% số thực phẩm được khảo sát. Như vậy, nồng độ trung bình của aflatoxin-B1 trong các thực phẩm từ đậu cao hơn nhiều so với các thực phẩm từ gạo. Với kết quả nghiên cứu này, so sánh tỉ lệ dương tính của p53 trong HCC với các nghiên cứu ở các vùng khác trên thế giới, chúng tôi nhận thấy tỉ lệ đột biến p53 trên HCC ở Việt Nam nằm ở vùng dịch tễ có đột biến p53 trung bình. - Mức độ biểu hiện của p53 trong khối u Các trường hợp HCC có biểu hiện p53 dương tính trong nghiên cứu này được chia thành các mức độ biểu hiện theo kiểu bán định lượng, với p53 dương tính nhẹ (10-30%) chiếm tỉ lệ 17,9% (56/313), p53 dương tính mức độ vừa (31-50%) chiếm tỉ lệ 6,1% (18/313), p53 dương tính mức độ mạnh chiếm tỉ lệ 2,6% (8/313). p53 âm tính và dương tính dưới 10% chiếm tỉ lệ 73,5%. p53 dương tính nhẹ (10-30%) chiếm tỉ lệ cao nhất. p53 âm tính và dương tính dưới 10% chiếm tỉ lệ 73,5%. Bảng 1: Mức độ biểu hiện của p53 trong khối u Số trường hợp (n) Tần suất (%) âm tính (<10%) 230 73,5% 10-30% dương tính 56 17,9% 31-50% dương tính 19 6,1% >50% dương tính 8 2,6% Tổng cộng 313 100% Tác giả Ng IO và cộng sự trong nghiên cứu về biểu hiện và điểm đột biến của p53 trên bệnh nhân HCC tại Hồng Kông cho thấy tỉ lệ biểu hiện p53 trong khối u là 23,1%, thấp hơn nhiều so với một số nghiên cứu khác ở Trung Quốc đại lục(21). Trong nghiên cứu của tác giả Jeng và cộng sự trên 79 bệnh nhân HCC, trong 55 trường hợp có biểu hiện dương tính p53 có 15/79 trường hợp dương tính nhẹ chiếm tỉ lệ 18,9% , 15/79 trường hợp dương tính vừa chiếm tỉ lệ 18,9%, p53 dương tính mức độ mạnh chiếm tỉ lệ 31,6%(12). Kết quả nghiên cứu của tác giả Qin và cộng sự cũng không có sự khác biệt nhiều, 17% (8/47) trường hợp HCC có biểu hiện dương tính nhẹ, 10,6% trường hợp dương tính vừa, 10,6% trường hợp dương tính mạnh, p53 âm tính trong 61,7% trường hợp(23). Trong một nghiên cứu khác tại Trung Quốc đại lục tiến hành trên 184 trường hợp HCC, tỉ lệ p53 dương tính chiếm 51,5%, trong đó 86% các trường hợp là dương tính từ vừa đến mạnh. Kết quả nghiên cứu này cũng cho thấy p53 có mối liên quan với kích thước u, độ mô học, xâm lấn mạch máu, nồng độ AFP(11). - Mối liên quan giữa các đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện của p53 trong carcinôm tế bào gan + Tương quan p53 và độ mô học Bảng 2: Tương quan p53 và độ mô học theo WHO Độ mô học theo WHO Biệt hóa rõ Biệt hóa vừa Biệt hóa kém Không biệt hóa Tổng cộng Âm tính (<10%) 15,2% (35/230) 67,8% (156/230) 13,9% (32/230) 3,0% (7/230) 73,5% (230/31 3) Dương tính (>10%) 12,5% (5/40) 25,7% (54/210) 34,7% (17/49) 50,0% (7/14) 26,5% (83/313) Tổng cộng 12,8% (40/313) 67,1% (210/313) 15,7% (49/313) 4,5% (14/313) 313 Có mối liên quan giữa biểu hiện của p53 trong khối u và độ mô học với p=0,000 (χ, p<0,05). HCC biệt hóa càng kém, tỉ lệ p53 dương tính càng cao. Tần suất biểu hiện dương tính của đột biến gen p53 thấp nhất ớ HCC biệt hóa rõ với 12,5% cao dần với biệt hóa vừa (25,7%), biệt hóa kém (34,7%) và cao nhất với HCC không biệt hóa (50%). Nghiên cứu này cũng cho kết quả tương tự nghiên cứu của tác giả Koskias và cộng sự. Tác giả Koskias và cộng sự nghiên cứu biểu hiện của p53, Ki-67 trên các trường hợp HCC viêm gan, nghịch sản tế bào gan tại Hy Lạp cũng cho thấy có mối liên quan giữa biểu hiện của p53 trong khối u và độ mô học. Trong nghiên cứu của tác giả này, không có trường hợp HCC biệt hóa rõ Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Ngoại Khoa 86 nào có p53 dương tính trên 10%, 41% trường hợp biệt hóa vừa có biểu hiện p53 dương tính, 74% trường hợp biệt hóa kém có biểu hiện p53 dương tính, tất cả các trường hợp (100%) HCC không biệt hóa có biểu hiện p53 dương tính. Trong mô u, p53 có tỉ lệ biểu hiện cao và có mối liên quan với độ mô học (p<0,0001). Biểu hiện dương tính của p53 trong HCC cao dần từ các trường hợp HCC biệt hóa rõ đến biệt hóa kém(13). Theo nghiên cứu của tác giả Tanaka và cộng sự, tỉ lệ p53 dương tính trong HCC tăng dần từ các trường hợp HCC biệt hóa rõ đến biệt hóa kém, trong đó 0% trường hợp HCC biệt hóa rõ có bi