Đánh giá tình trạng rối loạn nhu động thực quản và thay đổi áp lực cơ thắt thực quản dưới ở bệnh nhân có triệu chứng của bệnh trào ngược dạ dày - thực quản

118 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Địa chỉ liên hệ: Đào Việt Hằng, Viện Nghiên cứu và Đào tạo Tiêu hóa, Gan mật Email: hangdao.fsh@gmail.com Ngày nhận: 19/9/2018 Ngày được chấp thuận: 20/10/2018 ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG RỐI LOẠN NHU ĐỘNG THỰC QUẢN VÀ THAY ĐỔI ÁP LỰC CƠ THẮT THỰC QUẢN DƯỚI Ở BỆNH NHÂN CÓ TRIỆU CHỨNG CỦA BỆNH TRÀO NGƯỢC DẠ DÀY - THỰC QUẢN Đào Việt Hằng1,2, Lã Diệu Hương2, Hoàng Bảo Long1, Đào Văn Long1,2 1Viện Nghiên cứu và Đào tạo Tiêu hóa, Gan mật 2Trường Đại học Y Hà Nội Đo áp lực và nhu động thực quản độ phân giải cao (HRM) là một thăm dò mới trong bệnh trào ngược dạ dày - thực quản (GERD). Nghiên cứu đánh giá rối loạn nhu động và cơ thắt thực quản dưới (LES) ở bệnh nhân có triệu chứng trào ngược dạ dày - thực quản và khảo sát liên quan với triệu chứng lâm sàng. Kết quả thu tuyển được 217 bệnh nhân, tuổi trung bình 46,9 ± 11,7 và 72,4% nữ giới. 101 bệnh nhân (46,5%) có giảm nhu động và 122 (56,2%) có giảm trương lực cơ thắt thực quản dưới. Áp lực cơ thắt thực quản dưới nền và khi nuốt thấp hơn ở nhóm giảm nhu động so với nhóm nhu động bình thường (15,9 ± 8,0 so với 19,0 ± 8,6 và 15,6 ± 7,9 so với 19,9 ± 8,5; p < 0,05). Tỷ lệ viêm thực quản trào ngược ở nhóm nhu động bình thường cao hơn so với nhóm giảm nhu động (51,9% so với 34,9%, p < 0,05). Áp lực cơ thắt thực quản dưới không có tương quan với điểm bộ câu hỏi bệnh trào ngược dạ dày - thực quản và FSSG. Không có bằng chứng về mối liên quan của rối loạn nhu động và áp lực thực quản với các triệu chứng lâm sàng gợi ý trào ngược dạ dày - thực quản. Từ khóa: bệnh trào ngược dạ dày - thực quản, đo áp lực và nhu động thực quản độ phân giải cao, rối loạn giảm nhu động thực quản, cơ thắt thực quản dưới I. ĐẶT VẤN ĐỀ Theo đồng thuận Montreal, bệnh trào ngược dạ dày - thực quản được định nghĩa là “rối loạn trong đó các chất từ dạ dày lên thực quản gây các triệu chứng khó chịu và/hoặc biến chứng.” [1]. Tỷ lệ phát hiện bệnh trào ngược dạ dày - thực quản có xu hướng gia tăng qua thời gian, giai đoạn 2005 - 2009 cao hơn 1,5 lần so với trước năm 1995 [2]. Tại Đông Nam Á, tỷ lệ hiện mắc ước tính của bệnh trào ngược dạ dày - thực quản là 5 - 10,1% [3]. Bác sĩ lâm sàng thường gặp nhiều khó khăn trong chẩn đoán và điều trị bệnh trào ngược dạ dày - thực quản. Các bảng điểm lâm sàng để chẩn đoán trào ngược dạ dày - thực quản như bộ câu hỏi bệnh trào ngược dạ dày - thực quản và bộ câu hỏi tần suất triệu chứng của trào ngược dạ dày - thực quản (FSSG) chưa chứng minh được vai trò trong chẩn đoán xác định trào ngược dạ dày - thực quản [4 - 6]. Nhiều bệnh lí có biểu hiện lâm sàng tương tự trào ngược dạ dày - thực quản như co thắt tâm vị và thực quản Jackhammer. [7] Điều trị thử thuốc ức chế bơm proton là một lựa chọn đầu tay của các bác sĩ nhưng tỷ lệ không đáp ứng có thể lên tới 20 - 40% và một số bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật [8; 9]. Để tối ưu hóa kết quả điều trị, việc cá thể hóa theo từng bệnh nhân đã được đặt ra trong điều trị trào ngược dạ dày - thực quản, đặc biệt là trào ngược dạ dày - thực quản kháng trị [10]. TCNCYH 115 (6) - 2018 119 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Kĩ thuật đo áp lực và nhu động thực quản độ phân giải cao (HRM) là một công cụ được đề xuất để hỗ trợ chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân trào ngược dạ dày - thực quản. Độ phân giải cao cho phép khảo sát nhu động thực quản và tình trạng cơ thắt thực quản dưới, từ đó phân loại các rối loạn về nhu động thực quản và áp lực cơ thắt thực quản dưới. Hệ thống phân loại được chấp nhận rộng rãi hiện giờ là phân loại Chicago 3.0 công bố năm 2014 [11]. Giảm nhu động thực quản và trương lực cơ thắt thực quản dưới thấp là các yếu tố nguy cơ của trào ngược dạ dày - thực quản và được xem là bằng chứng ủng hộ chẩn đoán trào ngược dạ dày - thực quản trong đồng thuận Lyon (2018) [12; 13]. Hiện tại, ở Việt Nam, chưa có các công bố liên quan tới kĩ thuật độ phân giải cao do chưa triển khai được kĩ thuật này trước năm 2017. Đến cuối năm 2017, kĩ thuật này mới bắt đầu triển khai tại Viện Nghiên cứu và Đào tạo Tiêu hóa, Gan mật. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với hai mục tiêu: 1. Đánh giá tình trạng rối loạn nhu động và thay đổi áp lực của cơ thắt thực quản dưới bằng kĩ thuật độ phân giải cao ở bệnh nhân có triệu chứng trào ngược dạ dày - thực quản; 2. Khảo sát mối liên quan của tình trạng rối loạn nhu động và thay đổi áp lực cơ thắt thực quản dưới với triệu chứng lâm sàng. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1. Đối tượng Một nghiên cứu mô tả được tiến hành tại Viện Nghiên cứu và Đào tạo Tiêu hóa, Gan mật từ tháng 11/2017 đến 06/2018 trên các bệnh nhân đến khám với biểu hiện gợi ý bệnh trào ngược dạ dày - thực quản, bao gồm nhóm triệu chứng trào ngược, nhóm triệu chứng nóng rát, và nhóm triệu chứng không điển hình (đau ngực không do tim, viêm họng kéo dài, ho kéo dài, v.v.) và được chỉ định tiến hành độ phân giải cao. Nghiên cứu loại trừ các bệnh nhân dùng thuốc chẹn kênh calci hoặc giãn cơ trơn trong vòng 24 giờ. Do đây là nghiên cứu bước đầu, chúng tôi thu tuyển toàn bộ các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu. Quy trình nghiên cứu Đối tượng tham gia nghiên cứu sẽ được hỏi bệnh, phỏng vấn về triệu chứng lâm sàng bằng bộ câu hỏi bệnh trào ngược dạ dày-thực quản và bộ câu hỏi tần suất triệu chứng của trào ngược dạ dày - thực quản và tiến hành kĩ thuật độ phân giải cao. Các kết quả này, cùng với kết quả viêm thực quản trào ngược trên nội soi đường tiêu hóa trên (nếu có), sẽ được ghi nhận vào bệnh án nghiên cứu được thiết kế sẵn. Chẩn đoán mức độ viêm thực quản trào ngược trên nội soi dựa trên phân loại Los Angeles [14]. Tiến hành kĩ thuật HRM Bệnh nhân được giải thích về kĩ thuật và hướng dẫn phối hợp. Catheter HRM (Solar GI 22 kênh, dùng nhiều lần của Laborie) được đưa vào thực quản của bệnh nhân qua đường mũi. Bệnh nhân được đo ở tư thế nằm ngửa. Các giai đoạn chính của kĩ thuật: (1) ghi nhận áp lực nền của cơ thắt thực quản trên và dưới (khi bệnh nhân nằm nghỉ), (2) ghi nhận áp lực của các cơ thắt thực quản cũng như áp lực của nhu động thực quản khi bệnh nhân nuốt 5 mL nước (tiến hành tối thiểu 10 lần) và (3) ghi nhận áp lực của các cơ thắt thực quản cũng như áp lực của nhu động thực quản khi bệnh nhân nuốt nhanh nhiều nhịp 5 lần liên tiếp (tiến hành 1 - 2 lần). Áp lực thu được qua các vị trí nhận cảm trên bề mặt catheter sẽ được chuyển về máy 120 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC tính và biểu diễn dưới dạng biểu đồ màu sắc (trong đó, mỗi màu sắc đại diện cho một giá trị áp lực khác nhau). Các chỉ số cũng sẽ được máy tính tính toán; từ đó, bác sĩ có thể kết luận về tình trạng của bệnh nhân. Nhận định kết quả HRM Tình trạng nhu động thực quản và LES được phân loại theo phân loại Chicago 3.0. [11] Rối loạn giảm nhu động thực quản bao gồm nhu động thực quản không hiệu quả (IEM) và mất nhu động hoàn toàn. Áp lực cơ thắt thực quản dưới được coi là giảm trương lực nếu áp lực cơ thắt thực quản dưới nền hoặc nhịp nuốt < 10 mmHg. Nhập liệu và xử lí số liệu Số liệu sau khi thu thập vào bệnh án nghiên cứu sẽ được nhập vào cơ sở dữ liệu điện tử bằng phần mềm EpiData Entry 3.1 (EpiData Association) và được xử lí bằng R 3.4.4. Các biến định tính được biểu diễn dưới dạng số đếm và tỷ lệ phần trăm. Các biến liên tục được biểu diễn dưới dạng trung bình (độ lệch chuẩn) hoặc trung vị (khoảng tứ phân vị). Khác biệt giữa các tỷ lệ được kiểm định bằng khi-bình phương và giữa các trung bình được kiểm định bằng t-test. Tương quan giữa các chỉ số HRM với các bảng điểm lâm sàng được khảo sát bằng hồi quy tuyến tính. Tất cả các kiểm định đều chọn mức có ý nghĩa thống kê là p < 0,05. Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức Trường Đại học Y Hà Nội. Bệnh nhân được giải thích và tự nguyện chấp thuận tham gia nghiên cứu. Chỉ có nhân viên nhóm nghiên cứu mới được truy cập vào hồ sơ nghiên cứu. Cơ sở dữ liệu dùng để phân tích số liệu không bao gồm thông tin có thể xác định được danh tính của bệnh nhân. Khi công bố, kết quả phân tích không bao gồm danh tính của từng bệnh nhân cụ thể. III. KẾT QUẢ Từ tháng 11/2017 đến 06/2018, nghiên cứu thu tuyển được 217 bệnh nhân (157 nữ, 60 nam) với tuổi trung bình là 46,9 ± 11,7 (min –max 21 - 84). 61 (28,1%) và 169 (77,9%) bệnh nhân có điểm bộ câu hỏi bệnh trào ngược dạ dày - thực quản > 8 và FSSG > 8. 66 (32,8%) bệnh nhân có viêm thực quản trào ngược trên nội soi thực quản. 116 (53,5%) bệnh nhân có nhu động thực quản bình thường và 101 (46,5%) bệnh nhân có rối loạn giảm nhu động thực quản (2 bệnh nhân mất hoàn toàn nhu động, 99 bệnh nhân nhu động thực quản không hiệu quả). 95 (43,8%) bệnh nhân có áp lực cơ thắt thực quản dưới bình thường và 112 (56,2%) có giảm trương lực cơ thắt thực quản dưới. Áp lực cơ thắt thực quản dưới nền và nhịp nuốt và IRP 4s trung bình lần lượt là 17,54 ± 8,32 mmHg, 17,92 ± 8,18 mmHg, và 5,26 ± 4,27 mmHg. Bảng 1 so sánh các đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng và chỉ số HRM giữa hai nhóm có nhu động bình thường và giảm nhu động. Trong khi các đặc điểm nhân khẩu học, chỉ số khối cơ thể (BMI), điểm bộ câu hỏi bệnh trào ngược dạ dày - thực quản và bộ câu hỏi tần suất triệu chứng của bệnh trào ngược dạ dày - thực quản và IRP 4s không có khác biệt có ý nghĩa thống kê, áp lực cơ thắt thực quản dưới có sự khác nhau giữa hai nhóm. Áp lực cơ thắt thực quản dưới nền và nhịp nuốt thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm giảm nhu động so với nhóm nhu động bình thường (15,9 ± 8,0 so với 19,0 ± 8,6 và 15,6 ± 7,9 so với 19,9 ± 8,5; p < 0,05). Trong 201 bệnh nhân có kết quả nội soi, tỷ lệ viêm thực quản trào ngược ở nhóm nhu TCNCYH 115 (6) - 2018 121 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Nhu động bình thường (n = 116) Giảm nhu động (n = 101) p* Tuổi (năm) [trung bình (SD)] 45,57 (11,01) 48,34 (12,31) 0,08 Giới Nữ Nam 77 39 80 21 0,05 BMI Thiếu cân Bình thường Thừa cân 8 89 14 9 83 4 0,09 GERDQ [trung bình (SD)] 6,98 (2,81) 7,55 (2,93) 0,16 FSSG [trung bình (SD)] 13,48 (6,63) 13,51 (6,17) 0,97 FSSG (điểm trào ngược) [trung bình (SD)] 6,65 (4,40) 6,71 (3,84) 0,91 Viêm thực quản trào ngược Có Không 43 65 23 70 0,03 Áp lực LES (nền) (mmHg) [trung bình (SD)] 19,01 (8,64) 15,85 (7,99) 0,006 Áp lực LES (nhịp nuốt) (mmHg) [trung bình (SD)] 19,94 (8,45) 15,62 (7,89) 0,0002 IRP 4s (mmHg) [trung bình (SD)] 5,35 (3,88) 5,16 (4,69) 0,74 SD: độ lệch chuẩn; BMI: chỉ số khối cơ thể; GERDQ: bộ câu hỏi bệnh trào ngược dạ dày-thực quản; FSSG: bộ câu hỏi tần suất triệu chứng của GERD; LES: cơ thắt thực quản dưới; IRP 4s: áp lực tích hợp trong 4 giây. *: các giá trị được kiểm định sự khác biệt bằng khi-bình phương cho biến phân loại và t-test cho biến liên tục; các giá trị có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) được in đậm. Không có tương quan giữa áp lực cơ thắt thực quản dưới (nền và nhịp nuốt) và IRP 4s với điểm bộ câu hỏi bệnh trào ngược dạ dày-thực quản và bộ câu hỏi tần suất triệu chứng của bệnh trào ngược dạ dày - thực quản (tất cả r < 0,01). động bình thường cao hơn so với nhóm giảm nhu động [43/108 (39,8%) so với 23/93 (24,7%), p < 0,05]. Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân theo nhóm nhu động thực quản 122 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Hình 1. Biểu đồ phân tán biểu diễn tương quan tuyến tính giữa điểm GERDQ và FSSG với áp lực LES (nền và nhịp nuốt) và IRP 4s Trên: GERDQ, dưới: FSSG; từ trái qua phải: áp lực LES (nền), áp lực LES (nhịp nuốt) và IRP 4s. IV. BÀN LUẬN Cơ chế bệnh sinh của bệnh trào ngược dạ dày - thực quản phối hợp nhiều yếu tố, trong đó có gia tăng tình trạng giãn thoáng qua của cơ thắt thực quản dưới (TLESR) và giảm tống xuất dịch trong lòng thực quản [16; 17]. Do vậy, giảm trương lực cơ thắt thực quản dưới (gia tăng TLESR) và giảm nhu động thực quản (ảnh hưởng tới khả năng tống xuất) là những yếu tố nguy cơ của bệnh trào ngược dạ dày - thực quản [12; 15; 16]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi thấy một tỷ lệ đáng kể các bệnh nhân có giảm nhu động thực quản (46,5%) và giảm trương lực cơ thắt thực quản dưới (56,2%). Các nghiên cứu trước đây báo cáo tỷ lệ giảm nhu động thực quản từ 31 – 53,3% và tỷ lệ giảm trương lực cơ thắt thực quản dưới từ 42,9 - 51,4% [18 - 20]. Như vậy, giảm nhu động và giảm trương lực cơ thắt thực quản dưới là hai biểu hiện phổ biến ở bệnh nhân có biểu hiện bệnh trào ngược dạ dày - thực quản. Áp lực cơ thắt thực quản dưới trung bình ở nhóm giảm nhu động thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm nhu động bình thường. Kết quả này tương tự với nghiên cứu của Lee và cộng sự, trong đó tỷ lệ bệnh nhân có trương lực cơ thắt thực quản dưới thấp là 28% trong nhóm IEM so với 13% trong nhóm không bị IEM. [21] Tỷ lệ bệnh nhân bị viêm thực quản trào ngược ở nhóm nhu động bình thường cao hơn có ý nghĩa thống kê, trong khi tỷ lệ này được báo cáo cao hơn ở nhóm giảm nhu động trong một số nghiên cứu [21 - 23] và TCNCYH 115 (6) - 2018 123 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC không có khác biệt trong một số nghiên cứu khác [24; 25]. Hiện nay, theo đồng thuận Lyon, chỉ những trường hợp viêm thực quản trào ngược nặng (mức độ C/D) hoặc Barrett đoạn dài mới được coi là yếu tố chắc chắn để chẩn đoán bệnh trào ngược dạ dày - thực quản. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm bệnh nhân không có viêm thực quản trào ngược có tình trạng giảm nhu động cao hơn cũng phần nào gợi ý đối với chẩn đoán bệnh trào ngược dạ dày - thực quản, không thể chỉ đơn thuần dựa vào hình ảnh nội soi mà nên sử dụng thêm các thăm dò đánh giá về mặt chức năng của thực quản. Giảm nhu động thực quản và áp lực cơ thắt thực quản dưới đều không có liên quan tới điểm bộ câu hỏi bệnh trào ngược dạ dày - thực quản và bộ câu hỏi tần suất triệu chứng của bệnh trào ngược dạ dày - thực quản, thống nhất với kết quả của các nghiên cứu trước đó [24 - 26]. Các bộ câu hỏi bệnh trào ngược dạ dày - thực quản và thông số độ phân giải cao không được sử dụng làm tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh trào ngược dạ dày - thực quản trong đồng thuận Lyon [13] mà chỉ có bằng chứng nội soi và đo pH - trở kháng. Tuy nhiên, kĩ thuật đo pH - trở kháng chỉ được chỉ định cho các trường hợp bệnh trào ngược dạ dày-thực quản kháng trị hoặc bệnh trào ngược dạ dày - thực quản ngoài thực quản [27]. Do vậy, việc xây dựng mô hình dự đoán nguy cơ mắc bệnh trào ngược dạ dày-thực quản dựa trên các thông số lâm sàng và độ phân giải cao là hướng nghiên cứu có ý nghĩa thực tiễn. Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam sử dụng kĩ thuật độ phân giải cao để khảo sát chức năng thực quản của bệnh nhân có triệu chứng gợi ý bệnh trào ngược dạ dày - thực quản. Một nghiên cứu lớn hơn bao gồm nhiều bệnh nhân trào ngược dạ dày - thực quản kháng trị, kết hợp với đánh giá nội soi thực quản và đo pH-trở kháng sẽ giúp trả lời các câu hỏi về khả năng chẩn đoán bệnh trào ngược dạ dày - thực quản dựa trên thông số lâm sàng và HRM. V. KẾT LUẬN Sử dụng kĩ thuật đo áp lực và nhu động thực quản độ phân giải cao, chúng tôi phát hiện một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân rối loạn giảm nhu động thực quản (45,6%) và áp lực cơ thắt thực quản dưới thấp (56,2%). Các rối loạn này không liên quan tới biểu hiện lâm sàng gợi ý bệnh trào ngược dạ dày - thực quản. Đối chiếu các thông số trên độ phân giải cao với tiêu chuẩn vàng là nội soi và đo pH- trở kháng sẽ giúp xây dựng một mô hình dự đoán để chẩn đoán bệnh trào ngược dạ dày - thực quản. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Vakil N, van Zanten S V., Kahrilas P et al (2006). The Montreal Definition and Classifi- cation of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus. Am J Gastroenterol, 101(8), 1900 – 1920. 2. El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC et al (2014). Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a system- atic review. Gut, 63(6), 871 - 880. 3. Eusebi LH, Ratnakumaran R, Yuan Y, et al (2018). Global prevalence of, and risk factors for, gastro-oesophageal reflux symp- toms: a meta-analysis. Gut, 67(3), 430 - 440. 4. Jones R, Junghard O, Dent J et al (2009). Development of the GerdQ, a tool for the diagnosis and management of gastro- oesophageal reflux disease in primary care. 124 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Aliment Pharmacol Ther, 30(10), 1030 - 1038. 5. Kusano M, Shimoyama Y, Sugimoto S et al (2004). Development and evaluation of FSSG: frequency scale for the symptoms of GERD. J Gastroenterol, 39(9), 888 - 891. 6. Dent J, Vakil N, Jones R et al (2010). Accuracy of the diagnosis of GORD by ques- tionnaire, physicians and a trial of proton pump inhibitor treatment: the Diamond Study. Gut, 59(6), 714 - 721. 7. Philpott H, Garg M, Tomic D et al (2017). Dysphagia: Thinking outside the box. World J Gastroenterol, 23(38), 6942 - 6951. 8. Boeckxstaens GE, Smout A (2010). Systematic review: role of acid, weakly acidic and weakly alkaline reflux in gastro- oesophageal reflux disease. Aliment Pharma- col Ther, 32(3), 334 - 343. 9. Hunt R, Armstrong D, Katelaris P et al (2017). World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. J Clin Gastroenterol, 51(6), 467 - 178. 10. Akiyama J, Kuribayashi S, Baeg MK, et al (2018). Current and future perspectives in the management of gastroesophageal reflux disease. Ann N Y Acad Sci, 16, 1 - 14. 11. Kahrilas PJ, Bredenoord AJ, Fox M, et al (2015). The Chicago Classification of esophageal motility disorders, v3.0. Neurogas- troenterol Motil, 27(2), 160 - 174. 12. Gor P, Li Y, Munigala S et al (2016). Interrogation of esophagogastric junction bar- rier function using the esophagogastric junc- tion contractile integral: an observational co- hort study. Dis Esophagus, 29(7), 820 - 828. 13. Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E, et al (2018). Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut, 67(7), 1351 – 1362. 14. Lundell LR, Dent J, Bennett JR et al (1999). Endoscopic assessment of oesophagi- tis: Clinical and functional correlates and fur- ther validation of the Los Angeles classifica- tion. Gut, 45(2), 172 - 180. 15. Mikami DJ, Murayama KM (2015). Physiology and Pathogenesis of Gastroe- sophageal Reflux Disease. Surg Clin North Am, 95(3), 515 – 25. 16. Mello M, Gyawali CP (2014). Eso- phageal Manometry in Gastroesophageal Re- flux Disease. Gastroenterol Clin North Am, 43 (1), 69 - 87. 17. Frazzoni M, Manta R, Mirante VG et al (2013). Esophageal chemical clearance is impaired in gastro-esophageal reflux disease - a 24-h impedance-pH monitoring assessment. Neurogastroenterol Motil, 25(5), 399 - e295. 18. Koukias N, Woodland P, Yazaki E, et al (2015). Supragastric Belching: Prevalence and Association With Gastroesophageal Re- flux Disease and Esophageal Hypomotility. J Neurogastroenterol Motil, 21(3), 398 - 403. 19. Fouad YM, Katz PO, Hatlebakk JG et al (1999). Ineffective esophageal motility: the most common motility abnormality in patients with GERD-associated respiratory symptoms. Am J Gastroenterol, 94(6), 1464 - 1467. 20. Frieling T, Kuhlbusch-Zicklam R, Weingardt C et al (2016). Esophageal func- tion tests are not helpful in symptoms suspi- cious of extraesophageal reflux – a prospec- tive study in 74 patients. Z Gastroenterol, 54 (09), 1061 - 1068. 21. Lee KJ, Kim JH, Cho SW 92006). Prevalence of Ineffective Esophageal Motility and Its Relevance to Symptoms and Esophag- eal Acid Exposure in Korean Patients Referred for Foregut Symptoms. Digestion, 73(2–3), 171 - 177. 22. Martínek J, Beneš M, Hucl T et al (2008). Non-erosiv