Điều trị viêm phổi bệnh viện do Staphylococcus Aureus kháng Methicillin (MRSA)

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Nội Khoa I 38 ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN DO STAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN (MRSA) Trần Văn Ngọc* ĐẠI CƯƠNG VỀ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN Viêm phổi bệnh viện (VPBV) (hospital acquired pneumonia - HAP, nosocomial pneumonia - NP) = viêm phổi mắc phải trong bệnh viện (hospital acquired pneumonia – HAP): là viêm phổi xảy ra sau 48 giờ nhập viện mà trước đó không có triệu chứng hô hấp hay nhiễm trùng và không có tổn thương mới hay tiến triển trên X quang ngực trước 48 giờ nhập viện. Viêm phổi kết hợp thở máy (VPTM) (ventilation associated pneumonia – VAP): là viêm phổi xảy ra sau 48 -72 giờ thở máy. Đây là hình thái viêm phổi thường xảy ra khi bệnh nhân nằm tại phòng săn sóc đặc biệt (ICU) Viêm phổi kết hợp với chăm sóc y tế (VPCSYT) (healthcare associated pneumonia – HCAP): là hình thái viêm phổi cũng được xem như là một bộ phận của VPBV do phổ vi khuẩn tương tự như VPBV thực sự. Khi bệnh nhân được chăm sóc hay điều trị như sau được xem là VPCSYT: Đã nhập viện > 48 giờ trong vòng 90 ngày kể từ ngày nhiễm trùng. Cư trú trong nhà dưỡng lão hay trung tâm chăm sóc dài hạn. Được điều trị kháng sinh tiêm mạch, hóa trị trong thời gian gần đây hay chăm sóc vết thương trong vòng 30 ngày. Chạy thận nhân tạo tại bệnh viện hay tại đơn vị chạy thận. Như vậy từ ngữ VPBV ở đây bao gồm cả viêm phổi mắc phải trong bệnh viện, viêm phổi thở máy và viêm phổi liên quan chăm sóc y tế(1). Viêm phổi mắc phải trong bệnh viện (VPBV), Viêm phổi liên quan thở máy (VPTM) và viêm phổi kết hợp với chăm sóc y tế (VPCSYT) do vi khuẩn kháng thuốc ngày càng gia tăng nhanh chóng gây khó khăn trong điều trị kháng sinh ban đầu làm tăng tỉ lệ tử vong, kéo dài thời gian nằm viện và tăng chi phí điều trị(1). VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN DO S. AUREUS KHÁNG METHICILLINE (MRSA): Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bảo và cs, trong nghiên cứu đa trung tâm năm 2010 tại các bệnh viện lớn thành phố Hồ Chí minh như Chợ Rẫy, Nhân dân Gia Định, Thống Nhất, bệnh viện 175 và Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh, với tổng số 785 chủng, tỉ lệ viêm phổi bệnh viện do vi khuẩn gram âm chiếm đa số với 87,4% và trong đó cao nhất là Klebsiella spp (32,99%) Acinetobacter spp (25,99%),Pseudomonas spp (12,48%), E. coli (8,79%). Vi khuẩn gram dương chiếm 12,61% chủ yếu là S.aureus (4,97%) và S.coagulase âm (4,33%)(10). Tại các nước Châu á: VPBV tại các quốc gia Châu á trung bình từ 5-10 ca /1000 nhập viện, tương tự như các quốc gia phát triển(2). Có hai khuynh hướng nổi bật: vi khuẩn Acinetobacter spp gây viêm phổi bệnh viện ngày càng gia tăng tại các nước Châu á, chủ yếu tại Malaysia (23%), Thailand (28%), Pakistan (58,5%) và India (41,8% nhiễm trùng bệnh viện). Trong khi đó, S.aureus kháng methicillin (MRSA) là nguyên nhân thường gặp nhất tại Korea (23,5% % VPBV) và Đài loan (22 %)(2). Trong nghiên cứu SMART từ 2000-2005 tại Đài loan, 73% S.aureus là MRSA. Tác nhân thường gặp nhất tại ICU là S.aureus, P.aeruginosa, klebsiella spp và A. baumannii(2). * Khoa Hô hấp BV Chợ Rẫy, BM Nội ĐHYD TP HCM Tác giả liên lạc: PGS Trần Văn Ngọc ĐT: Email: Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan Chuyên Đề Nội Khoa I 39 ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA S.AUREUS Cơ chế đề kháng của S.aureus: có 3 cơ chế kháng vancomycin của tụ cầu: Vi khuẩn sản xuất men betalactamase bất hoạt vancomycin. Tái cấu trúc lớp peptidoglycan thành tế bào vi khuẩn không cho vancomycin gắn vào thành tế bào vi khuẩn. Dầy lớp peptidoglycan làm cho kháng sinh xâm nhập vào tế bào vi khuẩn bị nhốt trong lớp màng tế bào. MRSA hiện nay chiếm từ 70-80% trong nhiễm trùng S.aureus trong bệnh viện, gây kháng cao với betalactam bao gồm cephalosporin các thế hệ và carbapenem. Mặc dù nhạy cảm của MRSA với vancomycin còn rất cao trên khảo sát qua test nhậy cảm, nhưng MIC của S.aureus đối với vancomycin gia tăng làm cho điều trị vancomycin trên lâm làng đạt kết quả không cao và cần thay thế vancomycin bằng kháng sinh khác hiệu quả hơn (6,7,9,12,13,14). Tại Việt nam, nghiên cứu trên 100 chủng S.aureus năm 2008, Trần thị thanh Nga nhận thấy 100% các chủng S.aureus có MIC ≥1,5 mg/l và 51% có MIC ≥ 2mg/l. Nghiên cứu này mới chỉ khảo sát trên in vitro và chưa đánh giá tương quan giữa MIC cao và kết quả điều trị vancomycin trên lâm sàng(15). 0 10 20 30 40 50 0.5 0.75 1 1.5 2 2.5 Biểu đồ 1: MIC90 của MRSA đối với vancomycine Khảo sát sự đề kháng kháng sinh của S.aureus tại bệnh viện Chợ Rẫy 2010 cho thấy tác nhân này kháng cao với các kháng sinh Amikacin 68,1%, ciprofloxacin 70,2%, clindamycin 82,6% oxacillin 69,9%, teicoplanin 0,3% và vancomycin 0%. ĐIỀU TRỊ STAPHYLOCOCCUS AUREUS KHÁNG METHICILLIN (MRSA) Tiếp cận điều trị VPBV, VPTM và VPCSYT Phương pháp tiếp cận hiện nay đối với điều trị ban đầu theo kinh nghiệm là điều trị kháng sinh mạnh, phổ rộng, thích hợp ngay từ đầu cho phần lớn VPBV do vi khuẩn đa kháng, bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao. Sau khi bệnh nhân cải thiện lâm sàng và có kết quả vi sinh, điều trị kháng sinh sẽ thu hẹp lại nhằm tránh kháng thuốc, giảm chi phí.(1) Tuy nhiên, nguyên nhân gây VPBV rất nhiều và tình hình đề kháng cũng rất thay đổi tùy bệnh viện, các khoa và đơn vị ICU, nên cần có những nghiên cứu các dữ kiện vi sinh tại chỗ thường xuyên nhằm cập nhật nhanh chóng tình hình kháng thuốc kháng sinh để điều trị thích hợp và đầy đủ Tóm lược các bước cần lưu ý trước khi dùng kháng sinh trong VPBV, VPTM và VPCSYT(1) Tác nhân gây bệnh Vi khuẩn chủ yếu tại bệnh viện, khoa phòng và tính kháng thuốc của những tác nhân này. Tỉ lệ vi khuẩn đường ruột sinh ESBL. Tỉ lệ MRSA. Những tác nhân khác (nấm, legionella, kỵ khí ). Cần thực hiện cấy định lượng trước khi bắt đầu sử dụng kháng sinh. Bệnh nhân Tình trạng dinh dưỡng. Nguy cơ tạo khúm vi khuẩn nội tại hay ngoại lai (dụng cụ điều trị, nội khí quản, catheter, dây máy thở ). Kháng sinh đã dùng trước đây. Tác dụng phụ của kháng sinh. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Nội Khoa I 40 Bệnh đi kèm. Những tác nhân thường gây kháng thuốc ngày càng gia tăng trong môi trường bệnh viện làm cho việc điều trị kháng sinh trở nên không thích hợp như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriacea sinh ESBL, MRSA (1,8). Cần phối hợp điều trị khi nghi ngờ nhiễm trùng do những tác nhân này hay VPBV nặng nhằm hạn chế điều trị không thích hợp. Lý Ngọc Kính và cs nhận thấy tại các khoa ICU trong cả nước tỉ lệ dùng kháng sinh không thích hợp là 74% và tăng lên 86% nếu do tác nhân là Acinetobacter spp.(8). Là tác nhân thường gặp trong nhiễm trùng bệnh viện hay viêm phổi bệnh viện đặc biệt S.aureus kháng methicillin (MRSA) chiếm 70-80% nhiễm trùng S.aureus trong bệnh viện và có tỉ lệ tử vong cao. Andrew Deryke và cs tiến hành nghiên cứu về dịch tễ học, điều trị và tử vong do viêm phổi bệnh viện có nhiễm trùng huyết do S. aureus trên 206 bệnh nhân trong 5 năm từ 1999- 2004 nhận thấy rằng viêm phổi do S.aureus phát triển chậm trên bệnh nhân thở máy tại ICU và tử vong 55,5% so với tử vong chung và không có sự khác nhau về tử vong và thời gian nằm viện giữa điều trị thích hợp sớm và điều trị thích hợp trễ, giữa VPBV do S.aureus nhậy methicillin và kháng methicillin khi điều trị vancomycin. Kết quả từ nghiên cứu này cũng phù hợp với nghiên cứu của Osmon và cs (11). Điều này cho thấy nhu cầu một thuốc mới ngoài vancomycin trong điều trị tác nhân này(3). Oxacillin, nafcillin và cefazolin được dùng cho nhiễm trùng MSSA. Vancomycine được xem là tiêu chuẩn vàng điều trị MRSA trước đây. Trong vòng 2 thập niên qua MIC gia tăng làm giảm nhạy cảm với vancomycin (MIC trung gian (vancomycin intermediate susceptibility S. aureus (VISA)) với MICs 4–8 mg/l hay kháng hoàn toàn (vancomycin-resistant S. aureus (VRSA)) với MICs >8 mg/l. ngoài ra, một số chủng MRSA có hiện tượng giảm nhạy cảm với vancomycin, (MIC creep). Những vi khuẩn này vẫn còn nhạy bằng test nhạy cảm nhưng cần nồng độ cao vancomycin gần mức trung gian để ức chế vi khuẩn (MIC # 2 mg/l). Lodise và cs nhận thấy rằng bệnh nhân có MICs >1.5 mg/l sẽ thất bại điều trị gấp 2,4 lần so với bệnh nhân có MICs <1.0 mg/l (36.4 vs 15.4%, p = 0.049)(7). Linezolid: thuộc nhóm oxazolidinone được dùng điều trị HCAP và HAP(5), đặc biệt nhiễm trung hệ thần kinh trung ương do gram dương do thấm vào dịch não tủy tốt. Televancin: 1532 bệnh nhân VPBV do vi khuẩn gram dương được nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi trong đó có 290 MRSA. Tỉ lệ điều trị khỏi trong nhóm televancin là 82.4% và nhóm vancomycin 80,7%. kết quả VPBV do MRSA là 74,8% / televancin và 74,7% / vancomycin. Trong nhóm BN MRSA có MIC ≥ 1 mg/l, televancin đạt hiệu quả 87.1% so với 74,3 % của vancomycin(16). Ceftaroline: một cephalosporine thế hệ 3 có hoạt tính chống MRSA. Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha 3 so sánh ceftriaxone và ceftaroline trên BN VPCĐ nhẹ-vừa, kết quả khỏi 74,1%/cefteroline và 58,8%/ceftriaxone(16). Tigecyclin: tigecycline là kháng sinh glycylcycline, tương tự tetracyclines. Có hoạt tính chống MRSA in vitro, VK sinh ESBL và Acinetobacter species. Hoạt tính kháng P. aeruginosa hạn chế.Thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên, mù đôi sử dụng 100 mg tigecycline sau đó 50 mg mỗi 12 giờ +/- ceftazidime nhằm bao phủ Pseudomonas so với imipenem +/- vancomycin. ¼ BN có VPTM. Kết quả khỏi là 47.9% / tigecycline và 70.1% / imipenem. Đáp ứng lâm sàng trong nhóm BN MRSA cả thở máy và không thở máy, hiệu quả kém trong nhánh tigecyclin so với nhánh imipenem. Hiệu quả hiệp đồng của imipenem và vancomycin tạo nên sự khác biệt này. Nhóm BN VPTM do Acinetobacter sp. Tỉ lệ đáp ứng lâm sàng của tigeclyclin là 57.1% so với 94.7% của imipenem(16). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Tổng Quan Chuyên Đề Nội Khoa I 41 TÓM TẮT SƠ ĐỒ TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ VPBV DO MRSA Có Điều trị theo kinh nghiệm MRSA Suy thận hoặc sử dụng aminoglycoside hoặc tuổi > 65 i l i i Linezolid CÓKHÔNG Vancomycin /Teicoplanin Cấy/Đáp ứng MRSAMSSA Cấy âm tính: Ngưng thuốc Oxacillin (nếu không dị ứng PCN) Ngưng vancomycin và sử dụng linezolid Đáp ứng LS CÓ Tiếp tục 2 yếu tố nguy cơn chính gây MRSA (> 5 ngày trong BV + kháng sinh trước đó)? Hoặc 1 yếu tố nguy cơn và phết thanh khí quản dương tính cầu trùng Gram (+) ́ i ́ KHÔNG Nếu vancomycin  chuyển sang linezolid Nếu linezolid  Thêm rifampin Sơ đồ: Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn do MRSA (10) TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. American Thoracic Society Documents. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator- associated, and Healthcare-associated Pneumonia.Statement of the American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America was approved by the ATS Board of Directors, December 2004 and the IDSA Guideline 2. Chawia R (2008). Epidemiology, etiology, and diagnosis of hospital –acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in Asian countries.Am J Infect control.Vol.36, No.4 Supplement 2; 36: s93-100. 3. De Ryke CA, Lodise TP et al (2005). Epidemiology, Treatment, and Outcomes of Nosocomial Bacteremic Staphylococcus aureus Pneumonia. Chest. 128:1414 –1422 4. Đồng Thị Nghiêm (2011). Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ ức chế tối thiểu của vancomycin với hiệu quả điều trị lâm sàng trong nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus. Luận văn thạc sỹ y học – Đại học Y Dược TP HCM. 5. Leroy O, Giradie P, Yazdanpanah Y, et al (2002) Hospital- acquired pneumonia: microbiological data and potential adequacy of antimicrobial regimens. Eur Respir J;20: 432–439. 6. Levita KH, Donald IH, et al (2006). High-Dose Vancomycin Therapy for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections.Efficacy and Toxicity. Arch Intern Med;166:2138-2144 7. Lodise TP, Graves J, Evans A, et al (2008). Relationship between Vancomycin MIC and Failure among Patients with Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia Treated with Vancomycin.Antimicrobial Agents And Chemotherapy, Vol. 52, No. 9, p. 3315–3320. 8. Lý Ngọc Kính, Ngô Thi Bich Hà (2010). Tìm hiểu thực trạng sử dụng kháng sinh trong nhiễm khuẩn bệnh viện tại các đơn vị điều trị tích cực ở một số cơ sở khám, chữa bệnh. Nghiệm thu đề tài cấp Bộ. 9. Musta AC, Riederer K, et al (2009). Vancomycin MIC plus Heteroresistance and Outcome of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia: Trends over 11 Years.Journal Of Clinical Microbiology.Vol. 47, No. 6., p.1640–1644 10. Nguyễn Thanh Bảo, Cao Minh Nga, Trần Thị Thanh Nga, và cs (2012). Chọn lưa kháng sinh ban đầu trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện tại một số bệnh viện TP HCM. Y học TP HCM, chuyên đề Nội Khoa II, PB tập 16, số 1: tr 206-214. 11. Niederman MS (2009). Treatment options for nosocomial pneumonia due to MRSA. Journal of Infection, Volume 59, S25- S31. 12. Phạm Hùng Vân, Phạm Thái Bình (2005). Tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn Staphylococcus aureus. kết quả nghiên cứu đa trung tâm thực hiện trên 235 chủng vi khuẩn và hiệu quả in vitro của linezolide. Tạp chí y học thực hành. Công trình nghiên cứu khoa học – hội nghị bệnh phổi toàn quốc Cần Thơ, số 513 tr 244-248 13. Sakoulas G, Moise-Broder PA et al (2004). Relationship of MIC and Bactericidal Activity to Efficacy of Vancomycin for Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia. Journal Of Clinical Microbiology, p. 2398– 2402.Vol. 42, No. 6 14. Soriano A, Marco F et al (2008). Influence of Vancomycin Minimum Inhibitory Concentration on the Treatment of Methicillin- Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Chuyên Đề Nội Khoa I 42 Clinical Infectious Diseases; 46:193–200. 15. Trần Thị Thanh Nga và cs (2009). Kết quả khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu của vancomycin trên 100 chủng Staphylococcus aureus được phân lập tại BV Chợ Rẫy từ tháng 5-8/2008. Y Hoc TP HCM, chuyên đề HNKHKT Bệnh viện Chọ Rẫy. Tập 13, phụ bản của số 1 tr 295-299 . 16. Wunderink RG (2011). New antibiotics for VAP. Eur Respir.. 53, 48–53.