Vai trò của Procalcitonin trong huyết thanh và dịch não tủy ở bệnh nhân viêm màng não mủ

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất TP. HCM 2012 129 VAI TRÒ CỦA PROCALCITONIN TRONG HUYẾT THANH VÀ DỊCH NÃO TỦY Ở BỆNH NHÂN VIÊM MÀNG NÃO MỦ Cao Thị Vân* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá khả năng chẩn đoán của nồng độ Procalcitonin trong huyết thanh và trong dịch não tủy ở bệnh nhân VMN mủ. Phương pháp: Nghiên cứu tiền cứu, phân tích cắt ngang. Thời gian từ 11-09-2009 đến 30-06-2010 tại Khoa Bệnh Nhiệt Đới Bệnh Viện Chợ Rẫy. Nhóm nghiên cứu gồm 54 bệnh nhân Viêm màng não (VMN) mủ và 36 bệnh nhân VMN virus. Kết quả: PCT/HT ở ngưỡng nồng độ 0,5ng/mL có ĐN: 70%, ĐĐH: 97,2%, GTTĐ(+): 97%, GTTĐ(-): 69%. PCT/DNT ở ngưỡng nồng độ 0,5ng/mL có ĐN: 50%, ĐĐH: 97%, GTTĐ(+): 96%, GTTĐ(-): 56%. Kết luận: PCT có ý nghĩa để chẩn đoán loại trừ bệnh VMN mủ với ĐĐH và GTTĐ (+) rất cao. Từ khóa: Viêm màng não mủ, procalcitonin trong huyết thanh, procalcitonin trong dịch não tủy. ASBTRACT THE ROLE OF SERUM AND CEREBROSPINAL FLUID PROCALCITONIN IN PATIENT WITH BACTERIAL MENINGITIS Cao Thi Van* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 129 - 133 Background: To rate ability diagnose of serum and cerebrospinal fluid procalcitonin in patient with bacterial meningitis. Method: Prospective, a cross-sectional study from 09-2009 to 06-2010 at Departement of Tropical Diseases in Cho Ray Hospital. Included 54 patients with bacterial meningitis and 36 patients viral meningitis. Results: A serum procalcitonin level > 0.5 ng/ml had a sensitivity for bacterial meningitis of 70%, specificities 97.2%, positive predictive value 97% negative predictive value 69%. A CSF procalcitonin level >0.5 ng/ml had a sensitivity for bacterial meningitis of 50%, specificities 97%, positive predictive value 96%, negative predictive value 56%. Conclusion: PCT had mean for exclude diagnose in bacterial meningitis patient with specificities and positive predictive value very high. Keywords: Serum, cerebrospinal fluid procalcitonin, Bacterial Meningitis. ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm màng não (VMN) mủ là một bệnh nhiễm trùng của màng não, do sự xâm nhập của vi trùng sinh mủ vào màng não. Việc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời VMN mủ là rất quan trọng, ảnh hưởng trực tiếp đến tỉ lệ sống còn của người bệnh. Chẩn đoán VMN mủ thường dựa vào các xét nghiệm (XN) trong dịch não tủy (DNT). Nhưng thực tế, việc chẩn đoán sớm và chẩn đoán phân biệt VMN mủ với VMN virus là rất khó khăn vì độ nhạy (ĐN) và độ đặc hiệu (ĐĐH) của các XN thường chồng chéo lên nhau, XN này có độ nhạy cao thì độ đặc hiệu lại thấp hoặc ngược lại. Điều này đã làm cho các thầy thuốc lâm sàng rất phân vân, thường phải điều * Bệnh viện Thống Nhất TP.Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS. BS. Cao Thị Vân ĐT: 01687867879 Email: caovan_475@hotmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất TP. HCM 2012 130 trị kháng sinh sớm để bao vây. Cách điều trị này sẽ ảnh hưởng rất nhiều đến sự kháng thuốc và tốn kém cho người bệnh. Trước tình hình thực tế như vậy, nhiều nghiên cứu mới đây đã phát hiện nồng độ Procalcitonin trong huyết thanh (HT) và dịch não tủy (DNT) có giá trị chẩn đoán sớm và chẩn đoán phân biệt ở bệnh nhân VMN mủ với VMN virus. Đề tài nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá khả năng của PCT trong chẩn đoán bệnh VMN mủ tại Việt nam để ứng dụng vào thực tế lâm sàng. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiền cứu, phân tích cắt ngang. Thời gian từ 11-09-2009 đến 30-06-2010 tại Khoa Bệnh Nhiệt Đới Bệnh Viện Chợ Rẫy. Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân được chẩn đoán xác định và điều trị bệnh VMN tại khoa bệnh Nhiệt Đới, được làm xét nghiệm PCT đồng thời được làm xét nghiệm Bạch cầu (BC), Bạch cầu đa nhân trong huyết thanh (BCĐN/HT) và Lactac, glucose, Protein, Tế bào trong dịch não tủy. Tiêu chuẩn loại trừ Những bệnh nhân không được xác định là VMN. Tiêu chuẩn chẩn đoán Xét nghiệm PCT trong huyết thanh và dịch não tủy được tiến hành trên test B-R-A-H-M-S PCT LIA, Đức, máy Lumat LB 9507 tại khoa Hóa Sinh Bệnh Viện Chợ Rẫy. VMN mủ được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Fauci AS "Harison’s principles of internal medicine” xuất bản lần thứ 17 năm 2007. Các phần mềm xử lý số liệu: Số liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê thông dụng và các thuật toán sẵn có trong Excel của Microsoft Office. Phương pháp định lượng Sử dụng test B-R-AH-M-S PCT LIA của Đức, máy Lumat LB 9507, tại Khoa Hóa Sinh, Bệnh viện Chợ Rẫy. KẾT QUẢ Nghiên cứu có 54 bệnh nhân VMN mủ và 36 bệnh nhân VMN virus. Bảng 1: Phân bố lớp tuổi mắc bệnh của nhóm nghiên cứu. Loại VMN 71 T/cộng VMN mủ 11 23 16 4 54 VMN virus 15 17 4 0 36 Tổng cộng 26 40 20 4 90 Nhóm tuổi có tỷ lệ VMN cao là dưới 50 tuổi, chiếm tỷ lệ 73,3%. Nhóm VMN mủ dưới 50 tuổi chiếm tỷ lệ là 60%. Nhóm VMN virus, dưới 50 tuổi chiếm tỷ lệ là 88%. Bảng 2: Phân bố tỷ lệ nam/nữ của nhóm nghiên cứu. Loại VMN Nam Nữ TC VMN mủ 19 35 54 VMN virus 13 23 36 Tổng cộng 32 58 90 58 bệnh nhân nữ chiếm 64,4%, riêng VMN mủ là 60,3%. 32 bệnh nhân nam chiếm 35,6%, riêng VMN mủ là 59,4%. PCT, số lượng BC và tỷ lệ BCĐN/HT Bảng 3: Nồng độ trung bình của các xét nghiệm ở nhóm VMN mủ và VMN virus. Giá trị trung bình VMN Mủ VMN virus P = PCT (ng/mL) 5,58 0,16 0,0001 BC (tế bào) 15,66 8,46 0,0001 BCĐN (%) 82% 70,91% 0,001 Kiểm định z-test cho 2 trị số trung bình của PCT/HT, SLBC, TLBCĐN đều cho thấy P value rất thấp, p < 0,05. Mẫu có giá trị thống kê nghĩa là các xét nghiệm đều có giá trị chẩn đoán phân biệt giữa VMN mủ và VMN virus. Khả năng chẩn đoán phân biệt của PCT cao với xác suất p < 0,0001. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất TP. HCM 2012 131 So sánh các xét nghiệm trong huyết thanh bằng đường cong ROC Biểu đồ 1: Biễu diễn đường cong ROC của các xét nghiệm trong HT. Diện tích dưới đường cong ROC Bảng 4: So sánh giá trị chẩn đoán các xét nghiệm huyết thanh. XN DTDĐC Sai số chuẩn Xác xuất PCT/HT 0,914 0,028 0,000 SLBC/HT 0,824 0,045 0,000 TLBCĐN 0,758 0,051 0,000 Diện tích dưới đường cong ROC của PCT, SLBC, TLBCĐN lần lượt là 0,914 (91,4%); 0,824 (82,4%) và 0,758 (75,8%) với xác suất p = 0,000. Các XN PCT, BC, BCĐN đều có giá trị chẩn đoán VMN mủ, tuy nhiên PCT có giá trị lớn nhất. Như vậy nồng độ của PCT/HT rất có giá trị chẩn đoán bệnh VMN mủ cao hơn xét nghiệm SLBC và TLBCĐN. Độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán của các xét nghiệm Bảng 5: So sánh các xét nghiệm trong huyết thanh. Xét nghiệm ĐN ĐĐH GTTĐ (+) GTTĐ (-) PCT (0,5ng/mL) 70 97,2 97 69 SL BC 83 61 76 71 TL BCĐN 63 77 81 58 PCT và các xét nghiệm khác trong dịch não tủy Bảng 6: Nồng độ trung bình các xét nghiệm trong DNT. NĐTB của VMN Mủ Virus P Protein (mg/dL) 229,93 47,47 <0,0001 Lactate (mg/L) 73,90 29,79 < 0,0001 PCT (ng/mL) 1,05 0,18 <0,001 Tế bào 2233 105 < 0,02 Glucose (mg/dL) 53,69 65,17 < 0,1 Kiểm định z-test cho thấy nồng độ trung bình của các xét nghiệm PCT, Lactate, protein, tế bào ở nhóm VMN mủ đều cao hơn nhóm VMN virus có ý nghĩa thống kê. Nồng độ trung bình của Glucose không có giá trị thống kê với p < 0,1. Đường cong ROC so sánh các xét nghiệm trong dịch não tủy Biểu đồ 2: Biễu điễn đường cong ROC của các xét nghiệm trong DNT. Diện tích dưới đường cong ROC Bảng 7: So sánh giá trị chẩn đoán các xét nghiệm trong DNT. XN DNT DTDĐC Xác xuất Protein 0,935 0,000 Tế bào 0,860 0,000 Lactate 0,835 0,000 PCT/DNT 0,809 0,000 Glucose 0,351 0,032 Tất cả các xét nghiệm đều có giá trị thống kê tuy nhiên xét nghiệm có giá trị chẩn đoán VMN mủ theo thứ tự giảm dần là Protein Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất TP. HCM 2012 132 93,5%, Tế bào 86%, Lactate 83,5%, PCT 80,9%, Glucose 35,1%. Độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán của các xét nghiệm trong DNT Bảng 8: So sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của các XN trong DNT. XN Ngưỡng ĐN ĐĐH GTTĐ (+) GTTĐ (-) PCT 0,5ng/mL 50 97 96 56 Lactate 20mg/L 98 31 75 89 Protein 45mg/dL 96 56 77 91 Glucose 40mg/dL 43 94 92 52 Tế bào 100bc/mm3 87 58 75 75 Nhận thấy độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán (+) của PCT là cao hơn các xét nghiệm khác. Còn độ nhạy của các xét nghiệm Protein, Lactate và Tế bào có giá trị hơn PCT. BÀN LUẬN Đề tài nghiên cứu với 54 bệnh nhân VMN mủ, 36 bệnh nhân VMN virus (n > 30). Vì cỡ mẫu được tính theo mẫu nghiên cứu thử là n ≥ 27 bệnh nhân cho mỗi nhóm là đủ cho phép để thực hiện các kiểm định thống kê và kết quả tin cậy được. Về lớp tuổi mắc bệnh Bệnh VMN mủ mắc nhiều ở lứa tuổi trên 60 tuổi có lẽ liên quan nhiều đến tình trạng sức khỏe của người lớn tuổi là cơ thể đã giảm sức đề kháng. Trong khi bệnh VMN virus mắc nhiều ở lứa tuổi trẻ dưới 30 tuổi (chỉ có 5% số BN trên 60 tuổi mắc bệnh) là do tuổi trẻ năng động hơn và yếu tố phơi nhiễm là nguy cơ chính, tuy nhiên cũng không loại trừ khả năng miễn dịch là chưa có kháng thể vì chưa tiếp xúc với virus. Về giới Tỷ lệ nam, nữ ở hai nhóm bệnh VMN cũng gần tương đương nhau. Các công trình nghiên cứu trên thế giới cũng không đề cập nhiều về vấn đề này nên cũng khó ghi nhận để so sánh. Xét nghiệm PCT và các XN khác trong huyết thanh So sánh nồng độ trung bình của các xét nghiệm PCT, SLBC, TLBCĐN trong huyết thanh giữa nhóm VMN mủ và VMN virus nhận thấy có sự chênh lệch khá lớn về nồng độ trung bình của PCT/HT (5,58ng/mL so với 0,16ng/mL), số lượng bạch cầu trong huyết thanh (15.660 BC/mm3 so với 8.460 BC/mm3) và TLBCĐN (82% so với 70,91%). Kết quả kiểm định z-test so sánh 2 trị số trung bình của các xét nghiệm nồng độ PCT/HT, SLBC, TLBCĐN trong huyết thanh ở nhóm VMN mủ và nhóm VMN virus đều cho thấy rất có ý nghĩa thống kê với p< 0,05 (pvalue = 0,001). Nghĩa là các xét nghiệm PCT, SLBC, TLBCĐN trong huyết thanh đều có giá trị phân biệt VMN mủ và VMN virus. Biểu đồ biễu diễn đường cong ROC của PCT trong huyết thanh là nằm ở trên cao nhất (có diện tích dưới đường cong lớn nhất). Nghĩa là giá trị chẩn đoán của nồng độ PCT/HT cao hơn hẳn các xét nghiệm SLBC và TL BCĐN lần lượt là: 91,4%, 82,4%, 75,8%. Như vậy nồng độ PCT/HT có giá trị chẩn đoán VMN mủ cao hơn xét nghiệm SLBC và TLBCĐN. Độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán của các xét nghiệm trong huyết thanh Khảo sát độ nhạy và độ đặc hiệu của từng xét nghiệm nhận thấy độ nhạy của các xét nghiệm gần tương đương nhau nhưng độ đặc hiệu của PCT là cao hơn hẳn, chứng tỏ xét nghiệm PCT có giá trị chẩn đoán loại trừ VMN mủ khi nồng độ PCT/HT thấp. Nghĩa là xét nghiệm PCT giúp chẩn đoán phân biệt VMN mủ với VMN virus. Ngoài ra, khi loại trừ được VMN mủ thì bệnh nhân sẽ giảm được trị liệu kháng sinh vô ích đồng thời gia đình và xã hội đỡ tốn kém về kinh tế. Các giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm cũng có ý nghĩa tương tự. Xét nghiệm nồng độ PCT/HT là có ý nghĩa cao hơn các xét nghiệm khác trong việc chẩn đoán phân biệt VMN mủ với VMN virus và điều này hoàn toàn phù hợp với các y văn, các công trình nghiên cứu trên thế giới. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất TP. HCM 2012 133 Xét nghiệm PCT và các xét nghiệm khác trong dịch não tủy Nồng độ trung bình của các xét nghiệm PCT, Lactate, Protein, Glucose và Tế bào trong DNT của hai nhóm VMN mủ và VMN virus hầu như đều có sự khác biệt. Kiểm định z-test so sánh hai trung bình của hai mẫu độc lập nhận thấy tất cả các xét nghiệm đều có giá trị thống kê riêng Glucose/DNT không có giá trị thống kê p < 0,1. Biểu đồ biểu diễn đường cong ROC và phần diện tích dưới đường cong của các xét nghiệm đều có giá trị thống kê và thứ tự các xét nghiệm có giá trị theo thứ tự giảm dần là: Protein: 93,5%, Tế bào: 86%, Lactate: 83,5%, Procalcitonin: 80,9%, Glucose: 35,1%. Độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán của các xét nghiệm trong DNT Trước một bệnh nhân VMN trên lâm sàng để chẩn đoán phân biệt là VMN mủ hay VMN virus thường người thầy thuốc phải dựa vào kết quả của các xét nghiệm sinh hoá về DNT. Nhưng với bảng khảo sát trên thì thật sự rất khó trong việc chẩn đoán và phân biệt VMN mủ và VMN virus vì sự chồng chéo của các xét nghiệm về giá trị chẩn đoán phân biệt. Kết quả khảo sát tương tự nghiên cứu của Phan Việt Hưng (2005). Nhận thấy xét nghiệm này có độ nhạy cao thì độ đặc hiệu thấp hoặc ngược lại do đó việc chẩn đoán phân biệt một bệnh nhân VMN mủ với VMN virus không ít khó khăn cho người thầy thuốc lâm sàng. Qua nghiên cứu nồng độ PCT và các xét nghiệm khác trong huyết thanh và dịch não tủy cho thấy dù các xét nghiệm đều có giá trị chẩn đoán phân biệt VMN mủ và VMN virus nhưng các xét nghiệm này đều chưa phải là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán trong VMN mủ. Nhưng sự nổi trội của xét nghiệm PCT trong huyết thanh trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nhiều nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước (4,8,1,7).Vì vậy xét nghiệm định lượng PCT trong huyết thanh cần được xem như là một trong những chất chỉ điểm nhiễm trùng có giá trị trong VMN mủ. Xét nghiệm PCT/DNT có ý nghĩa chẩn đoán VMN mủ tương đương với các xét nghiệm Protein, Lactate. Tuy nhiên nồng độ PCT/DNT có ý nghĩa chẩn đoán loại trừ VMN mủ tốt hơn. KẾT LUẬN Procalcitonin trong huyết thanh và dịch não tủy đều có giá trị chẩn đoán và phân biệt giữa VMN mủ và VMN virus. Và PCT trong huyết thanh tăng rõ hơn trong dịch não tủy và có lẽ tăng trước khi tăng trong dịch não tủy. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Dubos F, Korczowski B, Aygun DA, Martinot A, Prat C, Galetto- Lacour A, Casado-Flores J, Taskin E, Leclerc F, Rodrigo C, Gervaix A, Leroy S, Gendrel D, Bréart G, Chalumeau M (2009). Serum procalcitonin level and other biological markers to distinguish between bacterial and aseptic meningitis in children: a European multicenter case cohort study. J Pediatr. 2009 May;154(5):773. 2. Gendrel D, Bohuon C (2000). Procalcitonin as a marker of bacterial infection. Pediatr infect dis j, August 2000;19 No.8,:679– 88. 3. Jereb M, Muzlovic I, Hojker S, Strle F (2001). Predictive Value of Serum and Cerebrospinal Fluid Procalcitonin Levels for the Diagnosis of Bacterial Meningitis. Infection 2001; 29: 209–212 4. Kepa L, Oczko-Grzesik B, Bledowski D. (2005) Procalcitonin (PCT) concentration in cerebrospinal fluid and plasma of patients with purulent and lymphocytic meningoencephalitis own observations. Przegl Epidemiol.; 59(3):703-9. 5. Mills G D, Lala H M, Oehley M R, Craig A B, Barratt K, Hood D, Thornley C N, NesdaleA (2006). Procalcitonin - A valuable diagnostic Marker in meningococcal disease. European academy of Paediatrics, 2006:pp.239-240. 6. Reinhart K, Karzai W, and Hartog-Schier C (1998). Procalcitonin (PCT) and its Role in the Diagnosis of Sepsis Sepsis; 2:157–161. 7. Schwarz S, Bertram M, Schwab S, Andrassy K and Hacke W (1999). Serum procalcitonin levels in bacterial and viral meningitis. 19th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine. Brussels, Belgium. 16–19 March 1999. Critical Care, 3:Suppl1:pp.94 8. Viallon A, Guyomarc'h P, Guyomarc'h S, Tardy B, Robert F, Marjollet O, A Caricajo, Lambert C, Zéni F, and Bertrand JC. (2005). Decrease in serum procalcitonin levels over time during treatment of acute bacterial meningitis. Critical Care 2005, 9:4:R344-R350