Giá trị chẩn đoán suy tim của BNP huyết tương ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối chưa điều trị thay thế thận

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 461 GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN SUY TIM CỦA BNP HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN GIAI ĐOẠN CUỐI CHƯA ĐIỀU TRỊ THAY THẾ THẬN Nguyễn Thành Tâm* TÓM TẮT Mở đầu: Các bất thường tim mạch như bệnh mạch vành, đau thắt ngực, suy tim, rối loạn nhịp lên đến 45% ở bệnh nhân bước vào suy thận mạn giai đoạn cuối. Vai trò chẩn đoán suy tim của BNP đã được xác lập ở bệnh nhân bình thường, nhưng vẫn chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối chưa điều trị thay thế thận. Mục tiêu: Xác định giá trị chẩn đoán suy tim của BNP huyết tương ở cứu ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối chưa điều trị thay thế thận. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đây là một nghiên cứu cắt ngang tiến hành tại khoa Thận, BV Chợ Rẫy từ 7/2006 đến 5/2010. Kết quả: 126 bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu, gồm 53 nam và 73 nữ. Tuổi trung bình là 51 và độ thanh thải creatinin là 7,8 (ml/p/1,73m2). Có 56 bệnh nhân suy tim (44,4%), trong đó 14 bệnh nhân suy tim kèm EF <50% (11%). Nồng độ BNP ở nhóm không suy tim và suy tim lần lượt bằng 145 (10-1931) và 1611 (81- 9954) (pg/ml) (p<0,0001). Giá trị BNP huyết tương 686 pg/ml là điểm cắt tối ưu chẩn đoán suy tim với độ nhạy 91%; độ đặc hiệu 83%; tỉ suất khả dĩ dương 5,3; tỉ số khả dĩ âm 0,1; diện tích dưới đường cong 0,94. Kết luận: Nồng độ BNP huyết tương có giá trị chẩn đoán loại trừ tốt hơn thu nhận chẩn đoán suy tim ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối chưa điều trị thay thế thận. Từ khóa: BNP, suy tim, suy thận mạn giai đoạn cuối ABSTRACT THE ROLE OF BNP TESTING IN DIAGNOSING HEART FAILURE IN PATIENTS WITH END-STAGE RENAL DISEASE NOT UNDERGOING RENAL REPLACEMENT THERAPY Nguyen Thanh Tam * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 461 - 465 Background: The prevalence of cardiovascular abnormalities such as ischemic heart disease, angina, heart failure, dysrhythmia is up to 45% in patients starting end-stage renal disease (ESRD). Unlike in patients without renal failure, the role of BNP testing in diagnosing heart failure is not established in ESRD patients not undergoing renal replacement therapy. Objective: To characterize the BNP testing in diagnosing heart failure in patients with ESRD not undergoing renal replacement therapy. Method: Cross-sectional study conducted at the Department of Nephrology, Cho Ray hospital from 7/2006 to 5/2010. Results: 126 patients were recruited, including 53 men and 73 women. The mean age was 51, the mean creatinin clearance 7,8 (ml/p/1,73m2). Heart failure was found in 56 patients (44.4%), among whom 14 patients had EF < 50% (11%). The BNP levels in non heart – failure patients and heart failure patients were respectively 145 (10-1931) and 1611 (81-9954) (pg/ml) (p<0.001). The best cut-off value of BNP to diagnose heart failure was *Phân Môn Thận, Bộ Môn Nội Tổng Quát, ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thành Tâm ĐT: 0983531981 Email: drthanhtam@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 462 686 (pg/ml). Accordingly, the sensitivity was 91%, specificity 83%; positive likelihood ratio 5.3; negative likelihood ratio 0.1; the area under the curve 0.94. Conclusion: The BNP testing is better at ruling out than ruling in heart failure. Keywords: BNP, heart failure, end-stage renal disease. ĐẶT VẤN ĐỀ Trong thực hành lâm sàng chuyên khoa thận, một số lượng lớn bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối vẫn cần được điều trị nội khoa bảo tồn cho tới thời điểm thích hợp của điều trị thay thế thận. Ở những bệnh nhân này, tỉ lệ chung các bất thường tim mạch như bệnh mạch vành, đau thắt ngực, suy tim, rối loạn nhịp lên đến 45%, trong đó suy tim thường là hậu quả cuối cùng của các bệnh tim mạch khác nhau(10). Tuy nhiên, việc chẩn đoán suy tim cho các bệnh nhân này lại không dễ dàng do sự trùng lắp các triệu chứng của suy tim và suy thận như phù, giảm gắng sức (do thiếu máu mạn), khó thở. Peptid bài natri niệu loại B (BNP) có vai trò đã được xác lập trong chẩn đoán suy tim ở bệnh nhân không suy thận và suy thận với độ lọc cầu thận trong khoảng 15-90 (ml/p/1,73m2), tuy nhiên vẫn chưa được nghiên cứu ở giai đoạn cuối chưa có điều trị thay thế thận(8,9,11). Đó là lý do chúng tôi tiến hành nghiên cứu này. Mục tiêu nghiên cứu Khảo sát giá trị chẩn đoán suy tim của BNP ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối chưa điều trị thay thế thận. BỆNH NHÂN - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang, trên các bệnh nhân nhập khoa Thận, BV Chợ Rẫy từ 7/2006 đến 5/2010. Tiêu chuẩn nhận bệnh - Từ 16 tuổi trở lên. - Suy thận mạn giai đoạn cuối. - Chưa được điều trị thay thế thận (chạy thận định kỳ, thẩm phân phúc mạc, ghép thận). Tiêu chuẩn loại bệnh Bệnh nhân có bệnh lý tim mạch gồm hội chứng vành cấp, rung nhĩ, bệnh van tim thực thể, thuyên tắc phổi trong vòng một tháng trước khi nhận vào nghiên cứu. Phương pháp lấy mẫu Lấy mẫu liên tục Một số định nghĩa Suy thận mạn giai đoạn cuối được xác định khi có ít nhất một trong hai đặc điểm sau(6): Độ thanh thải creatinin ở hai lần đo cách nhau ít nhất 3 tháng đều dưới 15 ml/phút/1,73m2. Độ thanh thải creatinin lúc nhập viện dưới 15 ml/phút/1,73m2 + có chỉ định điều trị thay thế thận (chạy thận nhân tạo định kỳ, thẩm phân phúc mạc liên tục ngoại trú) để duy trì sự sống. Độ thanh thải creatinin được ước đoán bằng công thức Cockcroft-Gault và hiệu chỉnh theo diện tích da. Suy tim được chẩn đoán theo tiêu chuẩn Framingham. Siêu âm tim mode TM, phương pháp Teichholz, được dùng để đo phân suất tống máu thất trái (EF). Phân tích thống kê Biến số liên tục được trình bày dưới dạng trung bình ± 2SD (nếu phân bố chuẩn) hoặc trung vị kèm theo giá trị tối đa và giá trị tối thiểu. Biến số định danh được trình bày dưới dạng giá trị tuyệt đối hay phần trăm. So sánh giữa hai nhóm biến số phân bố chuẩn bằng phép kiểm t, biến số không phân bố chuẩn bằng phép kiểm Mann-Whitney. Chọn điểm cắt nồng độ BNP, xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, tỉ số khả dĩ (likelihood ratio) dương và âm, diện tích dưới đường cong của xét nghiệm đo nồng độ BNP Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 463 huyết tương trong chẩn đoán suy tim. Giá trị p<0,05 được xem như có ý nghĩa thống kê. Các phân tích trên được thực hiện bằng phần mềm SPSS 17, riêng việc chọn điểm cắt nồng độ BNP là bằng phần mềm MedCalc 11.0. KẾT QUẢ Đặc điểm cơ bản của mẫu nghiên cứu Có 126 bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu. Đặc điểm cơ bản của mẫu được trình bày trong bảng 1. Bảng 1. Đặc điểm cơ bản của mẫu nghiên cứu Tổng số (n) 126 Nam (n) 53 (42,1%) Nữ (n) 73 (57,9%) Tuổi (năm) 51±16 (16-82) BMI (kg/m2) 21±2,7 Creatinin huyết thanh (mg/dl) 10,5±4,5 (3,2-26,4) Độ thanh thải creatinin ước đoán (ml/p/1,73m2) 7,8±2,9 (3,1-14,5) Hematocrit (%) 22±6 (11,3-37) Hb (g/dl) 7,5±2 MCV (fl) 84±8 MCH (pg) 28,9±3 Na (mEq/l) 135±4,5 K (mEq/l) 4,3±0,78 Ca (mEq/l) 3,7±0,57 Cl (mEq/l) 98,7±11,1 P (mg/l) (n=96) 76 (33-160) CaxP (mg2/dl2) (n=96) 56,3 (23,6-120,8) TG (mg/dl) (n=91) 185 (40-578) TG>400 mg/dl 6 (6,4%) HDL (mg/dl) (n=91) 35±9,7 (17-66) HDL>45 mg/dl 15 (16%) LDL (mg/dl) (n=85) 122 (24-298) LDL<100 mg/dl 24/85 (28%) Alb (g/dl) (n=84) 3,7±0,54 BNP (pg/ml) 712,5 (10-6560) EF (%) 61±10 EF< 50 % 16 (13%) Suy tim Không 70 (55,6%) Có 56 (44,4%) Suy tim kèm EF <50% 14 (11%) Kết quả được trình bày dưới dạng n, hoặc trung bình±2SD nếu phân phối chuẩn, hoặc trung vị (giá trị tối đa-giá trị tối thiểu) nếu không phân phối chuẩn. Các kết quả được tính trên n=126 bệnh nhân, trừ khi có ghi chú riêng. So sánh nhóm suy tim và không suy tim Chúng tôi so sánh một số đặc điểm ở bệnh nhân suy tim và không suy tim. Kết quả trình bày ở bảng 2. Theo đó, bệnh nhân suy tim có BNP huyết tương cao hơn nhóm không suy tim có nghĩa thống kê. Bệnh nhân không suy tim có EF cao hơn nhóm suy tim có ý nghĩa thống kê. Tuy sự khác biệt về albumin có ý nghĩa thống kê nhưng ý nghĩa lâm sàng của khác biệt này không đáng kể. Bảng 2. So sánh đặc điểm bệnh nhân suy tim và không suy tim Không suy tim (n=70) Suy tim (n=56) p Tuổi 47±17 52±15 0,08 eClcr (ml/p/1,73m2) 7,8±3,1 7,6±3 0,8 Hb (g/dl) 7,8±2,1 7,1±1,9 0,05 Hct (%) 23±6,2 21±5,6 0,05 P (mg/l) 81±29 (n=52) 76±22 (n=44) 0,45 CaxP (mg2/dl2) 56 (23-120) (n=52) 56 (29-105,8) (n=44) 0,74 TG (mg/dl) 230 (43-578) (n=51) 155 (40-352) (n=40) 0,07 HDL (mg/dl) 34±9,6 (n=51) 38,8±9 (n=40) 0,03 LDL (mg/dl) 117±53 (n=45) 137±41(n=40) 0,07 EF (%) 64±7,3 56,5±11 <0,0001 Alb (g/dl) 3,9±0,5 (n=47) 3,5±0,5 (n=37) <0,0001 BNP (pg/ml) 145 (10-1931) 1611 (81-9954) <0,0001 Kết quả được trình bày dưới dạng n, hoặc trung bình±2SD nếu phân phối chuẩn, hoặc trung vị (giá trị tối đa-giá trị tối thiểu) nếu không phân phối chuẩn. Các kết quả được tính trên n=126 bệnh nhân, trừ khi có ghi chú riêng. Biến phân phối chuẩn được so sánh bằng phép kiểm t, biến phân phối không chuẩn so sánh bằng phép kiểm Mann-Whitney. Giá trị chẩn đoán suy tim của xét nghiệm nồng độ BNP huyết tương Chúng tôi chọn được điểm cắt nồng độ BNP có giá trị chẩn đoán suy tim tốt nhất là 686 (pg/ml). Các đặc điểm của xét nghiệm tương ứng với điểm cắt này được trình bày trong bảng 3. Ngoài ra, chúng tôi cũng xác định được hai giá trị BNP khác có thể áp dụng được trên lâm sàng. Khi nồng độ BNP dưới 641 (pg/ml), có thể chắc chắn loại trừ suy tim (tỉ số khả dĩ âm bằng 0,08). Khi nồng độ BNP trên 1020 (pg/ml), có thể chẩn đoán suy tim rất chắc chắn (tỉ số khả dĩ dương bằng 13). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 464 Bảng 3. Giá trị chẩn đoán suy tim của nồng độ BNP huyết tương Điểm cắt BNP (pg/ml) Độ nhạy (%)(CI 95%) Độ đặc hiệu (%)(CI 95%) LR (+) (CI 95%) LR (-) (CI 95%) Diện tích dưới đường cong (CI 95%) 641 92,8 80 4,6 0,08 686 91 (80,4-97) 83 (72-90,8) 5,3 (4,6- 6,1) 0,1 (0,04-0,3) 0,94 (0,87-0,97) 1020 76,8 94,3 13 0,25 - BÀN LUẬN Ở bệnh nhân bước vào suy thận mạn giai đoạn cuối, các nghiên cứu quan sát trước đây cho rằng chạy thận nhận tạo sớm thì tiên lượng tốt hơn, tuy nhiên cho đến năm 2010, nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên có đối chứng đầu tiên về vấn đề này được tiến hành tại Australia và New Zealand đã cho thấy hai nhóm bệnh nhân khởi sự điều trị thay thế thận khi độ lọc cầu thận ở mức 10-14 (ml/p/1,73m2) và 5-7 (ml/p/1,73m3) đều có tiên lượng tử vong tương đương nhau sau 3,6 năm theo dõi. Như vậy, khi độ lọc cầu thận còn trong khoảng 5 đến 15 (ml/p/1,73m3), bệnh nhân vẫn có thể được điều trị bảo tồn. Những bệnh nhân này cùng với những bệnh nhân không có khả năng điều trị thay thế thận (thường do hạn chế về kinh tế) chính là đối tượng bệnh nhân mà nghiên cứu của chúng tôi hướng tới, vì trên thực hành lâm sàng hàng ngày, số lượng những bệnh nhân này cần được chăm sóc ngày càng nhiều(4). Nghiên cứu của chúng tôi có 126 bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối, trong đó số bệnh nhân nữ nhiều hơn nam (73 nữ và 53 nam). Nữ nhiều hơn nam là do cách lấy mẫu liên tục chứ không phản ánh tỉ số nam nữ thực sự trong dân số được nghiên cứu. Chỉ số khối cơ thể bằng 21±2,7 (kg/m2) cho thấy các bệnh nhân có thể trọng chủ yếu từ gầy đến bình thường. Nồng độ albumin máu cũng trong giới hạn bình thường thấp, trung bình là 3,7 (g/dl). Tuy nhiên, nồng độ hemoglobin máu trung bình ở mức thấp, 7,5±2 (mg/dl), có lẽ do phần lớn bệnh nhân đều ở giai đoạn suy thận mạn nặng. Nồng độ phospho máu và tích số canxi x phospho tăng phù hợp với suy thận mạn. Về diện mạo lipid máu, hầu hết đều có rối loạn chuyển hóa lipid với hai đặc điểm chính là giảm HDL-C và tăng LDL-C. Đặc điểm này là một yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng cho bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có bốn đặc điểm khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân suy tim và không suy tim: nồng độ HDL-C và BNP máu của nhóm suy tim cao hơn nhóm không suy tim, nồng độ albumin máu và phân suất tống máu của nhóm suy tim thấp hơn nhóm không suy tim. Tuy nồng độ albumin khác nhau có ý nghĩa thống kê nhưng về lâm sàng thì sự khác biệt này không có nhiều ý nghĩa (3,9 so với 3,5 g/dl). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về HDL-C và albumin có lẽ cũng chỉ là ngẫu nhiên do chúng tôi vẫn chưa thấy được sự liên quan của hai thông số này với cơ chế bệnh sinh của suy tim. Sự khác biệt về EF (nhóm suy tim có EF thấp hơn nhóm không suy tim) và nồng độ BNP (nhóm suy tim cao hơn nhóm không suy tim) là điều dễ hiểu. Thật vậy, BNP là hormone do cơ thất trái phóng thích ra để đáp ứng với tình trạng căng hoặc dãn thành thất do quá tải tuần hoàn, vốn thường gặp trong suy tim(2). Chúng tôi chọn được điểm cắt BNP = 686 pg/ml cho khả năng chẩn đoán suy tim tốt nhất với độ nhạy là 91%, đặc hiệu 83%, tỉ số khả dĩ dương 5,3, tỉ số khả dĩ âm 0,1, diện tích dưới đường cong 0,94. Như vậy, xét nghiệm có giá trị loại trừ chẩn đoán suy tim rất tốt. Ngoài ra, chúng tôi xác định hai giá trị đặc biệt khác của BNP là: - BNP trên 1020 (pg/ml): có thể đưa xác suất suy tim lớn hơn 95%, điểm cắt này có giá trị chẩn đoán xác định suy tim. - BNP dưới 641 (pg/ml): có thể đưa xác suất suy tim thấp hơn 10%, điểm cắt này có giá trị loại trừ tốt suy tim. Trong nghiên cứu này, chúng tôi không tính toán giá trị tiên đoán dương và giá trị tiên đoán âm cho xét nghiệm định lượng BNP vì hai giá trị này lệ thuộc vào tần suất mắc bệnh trong cộng đồng, nói cách khác, giá trị của chúng thay đổi Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 465 khi tần suất bệnh trong cộng đồng thay đổi. Trong khi đó, tỉ số khả dĩ dương và âm là hai thông số nội tại của xét nghiệm, không chịu ảnh hưởng bởi tần suất của mẫu nghiên cứu. Thêm vào đó, hai thông số này tương đối dễ sử dụng nên ngày càng được khuyến cáo trong y văn. Thật vậy, một đặc điểm giúp dễ sử dụng chính là: nếu tỉ số khả dĩ dương ≥ 10 thì xác suất mắc bệnh rất cao khi kết quả dương, nếu tỉ số khả dĩ âm ≤0,1 thì xác suất mắc bệnh rất thấp khi kết quả âm (với điều kiện xác suất mắc bệnh trước khi làm xét nghiệm là trên dưới 50%(5). Bảng 4. Giá trị chẩn đoán suy tim của xét nghiệm BNP trong một số nghiên cứu Nghiên cứu Bệnh nhân Điểm cắt BNP (pg/ml) LR+ (CI 95%) LR- (CI 95%) Diện tích dưới đường cong Madhok(7) (2008) (n=2291) Nghiên cứu gộp trên 9 nghiên cứu, không suy thận 100 1,9 (2,3-6,2) 0,3 (0,03-0,8) - McCullough(9) (2003) (n=912) Suy thận mạn giai đoạn 3-4 200 - - 0,81 Chúng tôi (n=126) Suy thận mạn giai đoạn 5, chưa điều trị thay thế thận 686 5,3 (4,6-6,1) 0,1 (0,04-0,3) 0,94 (0,87-0,97) LR (likelihood ratio): tỉ số khả dĩ Do chúng tôi không tìm thấy trong y văn những nghiên cứu trên dân số tương tự như của chúng tôi, chúng tôi so sánh giá trị chẩn đoán của xét nghiệm này trên một số dân số khác (bảng 4). Theo đó, chúng tôi ghi nhận hai điểm đáng chú ý sau đây: - Xét nghiệm định lượng BNP có giá trị chẩn đoán loại trừ suy tim ở dân số có nguy cơ suy tim. Giá trị này không thay đổi ở dân số không suy thận lẫn suy thận. - Khi chức năng thận thận giảm dần, ngưỡng BNP để chẩn đoán suy tim tăng lên. Tóm lại, nghiên cứu của chúng tôi khẳng định giá trị chẩn đoán loại trừ suy tim của định lượng nồng độ BNP huyết tương trên dân số bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối chưa điều trị thay thế thận. KẾT LUẬN Xét nghiệm định lượng nồng độ BNP huyết tương có giá trị trong loại trừ suy tim tốt hơn thu nhận suy tim. Với điểm cắt là 686 pg/ml, kết quả BNP dưới mức này có thể cho phép loại trừ chẩn đoán suy tim cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối chưa điều thay thế thận. Tuy nhiên, do mẫu chúng tôi còn nhỏ, chúng tôi hy vọng trong tương lai có những nghiên cứu khác có cỡ mẫu lớn hơn để có thể tính được điểm cắt chính xác hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cooper BA, Branley P, Bulfone L, Collins JF, Craig JC, Fraenkel MB. (2010). A randomized, controlled trial of early versus late initiation of dialysis. N Engl J Med, 363(7), pp. 609- 19. 2. Dehoux M. (2010). Les peptides natriurétiques de type B. Immunoanalyse & Biologie Spécialiseé, 25(3), pp. 166-169. 3. Dhar S, Pressman GS, Subramanian S, Kaul S, Gollamudi S, Bloom EJ. (2009). Natriuretic peptides and heart failure in the patient with chronic kidney disease: a review of current evidence. Postgrad Med J, 85(1004), pp. 299-302. 4. Đinh Quốc Việt (2001). Các biện pháp ngăn chặn tiến triển của suy thận mạn. Y Học TP Hồ Chí Minh, tập 5, phụ bản số 2, tr.1-5. 5. Grimes D, Schulz KF (2005). Refining clinical diagnosis with likelihood ratios. Lancet, 365, pp. 1500-5. 6. Harris DC, Chen YM, Saito A, Yu AW. (2010). Timely initiation of dialysis for chronic kidney disease: perspective from four Asian countries”. Nephrology (Carlton),15 Suppl 2, pp. 61-5. 7. Madhok V, Falk G, Rogers A, Struthers AD, Sullivan FM, Fahey T. (2008). The accuracy of symptoms, signs and diagnostic tests in the diagnosis of left ventricular dysfunction in primary care: a diagnostic accuracy systematic review. BMC Fam Pract, 9, pp. 56. 8. Maisel AS et al. (2002). Rapid Measurement of B-Type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Eng J Med, 347, pp. 161-167. 9. McCullough PA, Duc P, Omland T, McCord J, Nowak RM, Hollander JE, (2003). B-type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure: an analysis from the Breathing Not Properly Multinational Study. Am J Kidney Dis, 41(3), pp. 571-9. 10. Tsagalis G, Zerefos S, Zerefos N. (2007). Cardiorenal syndrome at different stages of chronic kidney disease. Int J Artif Organs, 30(7), pp. 564-76. 11. Vanderheyden M, Vrints C, Verstreken S, Bartunek J, Beunk J, Goethals M. (2010). B-type natriuretic peptide as a marker of heart failure: new insights from biochemistry and clinical implications. Biomark Med, 4(2), pp. 315-20.