Hội chứng viêm do phục hồi miễn dịch ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị kháng Retrovirus hoạt tính cao tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới từ 1/2006 đến 12/2009

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 510 HỘI CHỨNG VIÊM DO PHỤC HỒI MIỄN DỊCH Ở BỆNH NHÂN HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ KHÁNG RETROVIRUS HOẠT TÍNH CAO TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TỪ 1/2006 ĐẾN 12/2009 Nguyễn Thị Cẩm Hường*, Nguyễn Hữu Chí*, Đông Thị Hoài Tâm* TÓM TẮT Hội chứng viêm do phục hồi miễn dịch ở người nhiễm HIV/AIDS (IRIS) được gây ra do sự phục hồi phản ứng viêm đối với các tác nhân nhiễm khuẩn một khi cơ thể này được điều trị với thuốc kháng retrovirus, làm gia tăng trở lại tình trạng miễn dịch. Khảo sát hiện tượng này là một điều cần thiết cho các nhà lâm sàng điều trị HIV. Nghiên cứu được thực hiện từ 2006 đến 2009 tại BV Bệnh Nhiệt Đới. Mục tiêu: Xác định tỉ lệ mới mắc, thời điểm khởi phát, đặc điểm, các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện IRIS ở bệnh nhân HIV/AIDS sau 6 tháng điều trị HAART. Phương pháp: Nghiên cứu tiền cứu mô tả. Kết quả: 260 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu ( 78,5% là nam, 57,7% có yếu tố nguy cơ là tiêm chích ma túy, trị số CD4 trung vị trước điều trị là 41 tế bào/ mm3). Tỷ lệ mới mắc IRIS là 19,5%,với thời điểm trung vị là 8 tuần sau điều trị (31,6% xảy ra trong vòng 1 tháng, 39,5% xảy ra từ 1 đến 3 tháng). IRIS do Mycobacterium tuberculosis chiếm tỉ lệ cao nhất: 41 trường hợp (53,9%, đặc biệt là lao phổi và lao hạch), kế đến là Zona (14,5%), viêm võng mạc do CMV (9,2%). Những yếu tố ảnh hưởng mạnh nhất đến sự xuất hiện IRIS là tuổi trẻ (dưới 30 tuổi) lúc bắt đầu HAART (p=0,009), CD4 trước điều trị thấp: dưới 50/mm3) (p= 0,004). Tỷ lệ tử vong do IRIS là 6,8%, chủ yếu là bệnh lý nhiễm khuẩn thần kinh trung ương. Kết luận: Những bệnh nhân HIV/AIDS có tình trạng suy giảm miễn dịch tiến triển lúc mới bắt đầu HAART có nguy cơ cao biểu hiện IRIS nên cần được theo dõi và tầm soát IRIS đúng mức. Từ khóa: Nhiễm HIV, Hội chứng phục hồi miễn dịch (IRIS),Điều trị thuốc kháng Retrovirus hoạt tính cao (HAART). ABSTRACT IMMUNE RECONSTITUTION INFLAMMATORY SYNDROME IN HIV PATIENTS FOLLOWING HAART AT THE HOSPITAL FOR TROPICAL DISEASES FROM 1/2006 TO 12/2009 Nguyen Thi Cam Huong, Nguyen Huu Chi, Đong Thi Hoai Tam * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 511 - 515 Background: The Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in HIV patients (IRIS) receiving HAART therapy was due to the recovery of the immune system leading to an important inflammatory reaction to infectious pathogens. A study on IRIS was conducted at the Hospital for Tropical Diseases from 2006 to 2009. Objectives: To investigate the incidence, the onset time, the manifestations and the risk factors of IRIS in HIV/AIDS patients following the first 6 months of HAART. Method: A prospective descriptive study. Results: A total of 260 patients were included (78.5% male, 57.7% IDUs and the median baseline CD4 cell count before treatment 41x106 cells/L). From this, 19.5% patients experienced IRIS at a median of 8 weeks after *Bộ môn nhiễm Đại học Y Dược TPHCM. Liên hệ: ThS BS. Nguyễn Thị Cẩm Hường ĐT: 0983773915 E-mail:camhưong37@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 511 HAART (31.6% after 1 month, 39.5% from 1- 3 months). IRIS due to Mycobacterium tuberculosis had the highest incidence: 41 cases (53,9%), especially pulmonary and lymph nodes TB, then Zona infection (14,5%), and CMV retinitis (9,2%). The strongest independent predictors of IRIS were young age (under 30) at initiation of HAART (p=0.009), low baseline CD4 cell count (especially <50x 106 cells/L) (p= 0.004). The mortality rate was 6,8%, mainly due to central nervous system infection. Conclusion: Patients with advanced immunodeficiency at HAART initiation were at great risk of developing IRIS, should be appropriately monitored for this event. Key words: HIV, Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS), Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). ĐẶT VẤN ĐỀ Từ năm 1995, trị liệu kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART = Highly Active antiretroviral therapy) đã làm giảm số tử vong của những bệnh liên quan đến AIDS, giảm tỉ lệ mới mắc cũng như cải thiện về lâm sàng của các nhiễm khuẩn cơ hội (NTCH). Tuy nhiên, khi được điều trị HAART, một số bệnh nhân lại có biểu hiện lâm sàng xấu đi do phản ứng viêm mạnh mẽ xảy ra đối với tác nhân nhiễm khuẩn và không nhiễm khuẩn(2,3). Hiện tượng này được gọi là hội chứng phục hồi miễn dịch (Immune Reconstitution Syndrome - IRS) hay hội chứng viêm do phục hồi miễn dịch (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome - IRIS). Một số trường hợp IRIS đã được ghi nhận ở các bệnh nhân AIDS điều trị tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, nhưng chưa có khảo sát nào thật sự cho biết tần suất IRIS xảy ra là bao nhiêu? hoặc IRIS xảy ra vào thời điểm nào và có những đặc điểm gì? Đây là vấn đề cần được quan tâm. Mục tiêu nghiên cứu Chúng tôi muốn khảo sát các đặc điểm của hội chứng viêm do phục hồi miễn dịch ở bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV tại BV Bệnh Nhiệt Đới, qua việc: - Xác định tỉ lệ mới mắc của IRIS. - Xác định thời điểm khởi phát IRIS. - Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, xử trí và diễn tiến của các bệnh nhiễm khuẩn thường gặp với IRIS. - Xác định những yếu tố liên quan đến sự xuất hiện IRIS. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiền cứu mô tả cắt ngang có phân tích. Địa điểm và thời gian nghiên cứu Bệnh nhân được khảo sát và theo dõi tại Phòng Khám ngoại trú, và một số khoa nội viện: Khoa Hồi sức Cấp cứu tích cực Chống độc người lớn, khoa Nhiễm Việt Anh, khoa nhiễm E của Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 1/2006 đến tháng 12/2009. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân người lớn (>15 tuổi) nhiễm HIV/AIDS được điều trị HAART tại BV Bệnh Nhiệt Đới. Tiêu chuẩn chọn mẫu - Bệnh nhân người lớn (>15 tuổi) bị nhiễm HIV/AIDS, xác định bằng xét nghiệm tìm kháng thể chống HIV, có tiêu chuẩn điều trị HAART theo Tài liệu Hướng dẫn Chẩn đoán và Điều trị nhiễm HIV/ AIDS của Bộ Y Tế (1), (2). - Bệnh nhân tuân thủ tốt với điều trị trong 6 tháng. -Bệnh nhân có đáp ứng hiệu quả về phương diện lâm sàng, đáp ứng miễn dịch và đáp ứng virus với HAART. Phân tích và xử lý số liệu Phần mềm SPSS 11.05. Tần số của các biến số nền được tính tỉ lệ %, biến số liên tục thể hiện bằng trung vị và khoảng giá trị tối thiểu - tối đa. Trong phần so sánh 2 nhóm có và không có biểu hiện IRIS, sử dụng phép kiểm Chi bình phương Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 512 đối với biến số không liên tục. Đối với biến số không liên tục, chúng tôi sử dụng phép kiểm trung vị hay Man- Whitney U. KẾT QUẢ và BÀN LUẬN Chúng tôi đã ghi nhận được 260 trường hợp đủ tiêu chuẩn chọn mẫu như đã trình bày, trong đó có 231 trường hợp từ phòng khám ngoại trú và 29 trường hợp điều trị nội trú. Bảng 1. Đặc điểm dịch tễ của mẫu nghiên cứu (n=260). Đặc tính Tần suất Tỷ lệ % Phái: nam 204 78.5 nữ 56 21.5 Nhóm tuổi: <30 152 58,5 >30 108 41,5 Tuổi trung bình (năm) 30 ± 7,32 Nơi cư ngu: TPHCM 185 71,2 Tỉnh 75 28,8 Yếu tố nguy cơ Tiêm chích ma túy 120 46,2 QHTD không an tòan 92 35,4 Tiêm chích ma túy & QHTD không an toàn 30 11,5 Không khai thác được 18 6,9 Tiền căn điều trị ARV 3 loại ARV (đã ngưng) 34 16,9 2 loại thuốc ARV 4 1,6 Không dùng 202 81,5 Bảng 2. Đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu(n=260). Đặc tính Tần suất/ trung bình(%) BMI 18,83 ± 2,5 (13- 26) Cân nặng (kg) 50,4 ± 7,6 (31- 71) Khả năng vận động (Điểm Karnofsky) 50 – 70 50 (19,2) 80 – 100 210 (80,8) Giai đoạn lâm sàng I – II 43 (16,5) III 130 (50) IV 87 (33,5) Tải lượng virus trước điều trị (log10) (n=62) 4,96 ( 3,4- 5,7) Số lượng TCD4+ trước điều trị (/mm3) <50 144 (57,4) 50 - 100 51 (19,6) Đặc tính Tần suất/ trung bình(%) 101 - 200 51 (19,6) >200 14 (5,4) Tỉ lệ mới mắc IRIS Qua theo dõi 231 trường hợp tại phòng khám ngoại trú liên tục qua 6 tháng, chúng tôi thu thập được 45 trường hợp có biểu hiện IRIS sau 2 tuần điều trị, chiếm tỉ lệ 19,5%. Tỉ lệ mới mắc của IRIS trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu của nhóm tác giả French năm 2000, qua 132 trường hợp có đáp ứng với HAART thì có 25% trường hợp có biểu hiện IRIS(4), do chúng tôi không đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán IRIS 16 trường hợp nghi nghờ viêm gan HBV hay HCV do IRIS. Thời điểm xuất hiện IRIS IRIS được ghi nhận qua 45 trường hợp ngoại trú và 29 trường hợp nội trú. Có 2 trường hợp xảy ra IRIS 2 lần trong 6 tháng đầu điều trị HAART. Thời điểm xuất hiện được tính trên 76 trường hợp. Thời điểm trung vị xuất hiện hội chứng này là 56 ngày (8 tuần). 31,6% xảy ra trong vòng 1 tháng, 39,5% xảy ra từ 1 đến 3 tháng và 28,9% xảy ra sau khi bắt đầu HAART từ 3 đến 6 tháng. Thời điểm khởi phát IRIS trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của tác giả Ratnam là 12 tuần sau khi bắt đầu HAART (4 -24 tuần)(7), phần lớn thời điểm khởi phát IRIS trong các nghiên cứu khác ghi nhận trong vòng 8 - 10 tuần đầu sau điều trị. Tỉ lệ các loại bệnh nhiễm khuẩn do IRIS (n = 76) Mycobacterium tuberculosis chiếm tỉ lệ cao nhất: có 41 trường hợp (53,9%), kế đến là Zona: có 11 trường hợp (14,5%), viêm võng mạc do CMV có 7 trường hợp (9,2%), viêm màng não do Cryptococcus neoformans có 5 trường hợp (6,6%), viêm não do Toxoplasma gondii có 4 trường hợp (5,3%), nhiễm nấm Penicillium marneffei có 3 trường hợp (3,9%), Herpes sinh dục có 2 trường hợp (2,6%), viêm phổi do Pneumocystis jiroveci có Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 513 2 trường hợp (2,6%), bệnh lý não chất trắng đa ổ tiến triển có 1 trường hợp (1,3%). Ở Việt Nam, tỉ lệ mắc lao trong dân số cao và nhiễm HIV làm nguy cơ mắc bệnh lao tăng, do đó có thể giải thích được tỉ lệ bệnh lao xảy ra sau HAART là cao trong khảo sát này. Nghiên cứu của tác giả Sungkanuparph, Somnuek tại Thái Lan vào năm 2003 qua 48 tuần theo dõi sau HAART, cho thấy bệnh lao cũng chiếm hơn 1/2 trường hợp(9), còn với nghiên cứu của tác giả Haddow và cộng sự tại Nam Phi, lao do IRIS chiếm 1/3 các trường hợp(5). Xử trí và diễn tiến của nhóm IRIS Khi xảy ra IRIS các bệnh nhân tuân thủ tốt với điều trị thuốc ARV và thuốc điều trị đặc hiệu. Đa số bệnh nhân tiếp tục điều trị HAART (97,3%), có 7 bệnh nhân được điều trị corticosteroides (9,5%) trong bệnh cảnh Toxoplasma não và viêm phổi do Pneumocystis jiroveci do tình trạng bệnh nặng. Đối với nhóm IRIS, chúng tôi mất theo dõi 3 trường hợp sau 6 tháng, 5 trường hợp tử vong (6,8%), chủ yếu liên quan đến bệnh lý hệ thần kinh trung ương, 7 trường hợp viêm võng mạc do CMV không cải thiện thị lực. Trong 59 trường hợp còn lại, thời gian trung vị cải thiện về lâm sàng là 45 ngày (14 - 90 ngày). Bảng 3. Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện IRIS. Đặc tính Bệnh nhân có IRIS (n= 74) Bệnh nhân không có IRIS (n= 186) p – OR (khoảng tin cậy 95%) Tuổi trung vị 27 29 0,009 <30 53 (34,6%) 100 (65,4%) Nhóm tuổi >30 21 (19,6%) 86 (80,4%) 0,008 - 2,17 (1,2 - 3,9) nam 65(31,9%) 139(68,1%) Giới nữ 9 (16,1%) 47(83,9%) 0,02 - 2,4 (1,1 - 5,3) Trung vị CD4 trước điều trị 24 52 0,004 <50 52(36,1%) 92 (63,9%) 50-100 10(19,6%) 41 (80,4%) Nhóm CD4 >100 12(18,5%) 53 (81,5%) 0,01 Số lượng TCD4+ lúc 6 tháng (trung vị) 164 (23 - 638) 186 (51 - 737) 0,16 Biến thiên TCD4+ sau 6 tháng (trung vị) 115 (16 - 365) 110 (- 95 - 463) 0,97 Đặc tính Bệnh nhân có IRIS (n= 74) Bệnh nhân không có IRIS (n= 186) p – OR (khoảng tin cậy 95%) Tải lượng virus trước điều trị (trung vị) (n=62) 5,22 (4,1 - 5,7) 4,95 (3,4 - 5,7) 0,21 Tải lượng virus sau 6 tháng (trung vị) (n=62) <2,4 (<2,4 - 3,98) <2,4 (<2,4 - 4,2) 0,72 Độ giảm tải lượng virus (trung vị) (n=62) 4,78 (0,94 - 5,7) 4,7 (0,77 - 5,7) 0,16 Nhóm bệnh nhân có IRIS thường nhỏ tuổi, 27 tuổi; nhóm dưới 30 tuổi có nguy cơ xảy ra IRIS gấp 2,17 lần so với nhóm trên 30 tuổi. Tuổi lớn hơn được xem là yếu tố dẫn đến đáp ứng dưới mức tối ưu và không có sự tương hợp giữa đáp ứng CD4 và đáp ứng virus với HAART. Vì vậy, khi bắt đầu HAART ở lứa tuổi trẻ có thể dẫn đến phục hồi miễn dịch tốt hơn, nhưng điều này lại làm gia tăng nguy cơ xuất hiện IRIS. Nhóm IRIS có số lượng TCD4+ trước điều trị thấp hơn (24/mm3 so với 52/mm3). Nếu bệnh nhân thuộc nhóm có TCD4+ dưới 50/mm3, nguy cơ xảy ra IRIS cao gấp 2,5 lần hơn nhóm có TCD4+ >100/mm3. Điều này cũng được ghi nhận qua nhận xét của nhóm tác giả Sexton, tác giả French và tác giả Valin và có thể được giải thích do tình trạng khởi phát IRIS liên quan đến sự phục hồi miễn dịch nhanh và sự giảm nhanh tải lượng virus. IRIS được ghi nhận nhiều hơn ở bệnh nhân có số lượng TCD4+ thấp vì ở những bệnh nhân này có lượng kháng nguyên cao trong máu(3,8,10). Số lượng trung vị của TCD4+ lúc 6 tháng và mức độ biến thiên của 2 nhóm có và không có IRIS tương đương nhau. Điều này cũng được ghi nhận tương tự qua 3 nghiên cứu của nhóm tác giả M.A. French năm 2000, tác giả Ratnam(4,7). Chúng tôi có 62 bệnh nhân được làm xét nghiệm tải lượng virus trước và sau điều trị 6 tháng. Nếu so sánh tải lượng virus trước và sau điều trị 6 tháng, độ giảm tải lượng virus không khác biệt giữa 2 nhóm. Theo nghiên cứu của tác giả Valin và cộng sự năm 2010 ghi nhận nhóm lao do IRIS Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 514 xảy ra ở nhóm có tải lượng virus cao hơn và giảm tải lượng virus >3 log 10 sau 4 tháng điều trị(10). Còn tác giả Murdoch và cộng sự thực hiện nghiên cứu ở Nam Phi cũng ghi nhận không có sự khác biệt về tải lượng virus giữa 2 nhóm sau 6 tháng(6). KẾT LUẬN Khảo sát về hội chứng viêm do phục hồi miễn dịch trên 260 trường hợp bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS điều trị HAART trong vòng 6 tháng, chúng tôi có những nhận định như sau: Tỉ lệ mới mắc IRIS là 19,5%. Thời điểm xuất hiện IRIS trung vị là 56 ngày (8 tuần). Mycobacterium tuberculosis là bệnh nhiễm khuẩn cơ hội chiếm tỉ lệ cao nhất (53,9%), tỷ lệ tử vong IRIS là 6,8%. Nhóm bệnh nhân có nguy cơ xảy ra IRIS thường nhỏ tuổi (dưới 30 tuổi), giới nam, có TCD4+ trước điều trị thấp. Ở bệnh nhân thuộc nhóm có TCD4+ dưới 50/mm3, nguy cơ xảy ra IRIS cao gấp 2,5 lần hơn nhóm có TCD4+ >100/mm3. Vậy những bệnh nhân HIV/AIDS có tình trạng suy giảm miễn dịch tiến triển lúc mới bắt đầu HAART có nguy cơ cao biểu hiện IRIS nên cần được theo dõi và tầm soát IRIS đúng mức. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y Tế (3/2005) "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Nhiễm HIV/AIDS", Quyết định số 06/2005/QD-BYT. 2. Bộ Y Tế (8/2009) "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Nhiễm HIV/AIDS", Quyết định số 3003/QD-BYT. 3. Haddow LJ, Easterbrook PJ, Mosam A, Khanyile NG, Parboosing R, Moodley P, et al. (2009), “Defining immune reconstitution inflammatory syndrome: evaluation of expert opinion versus 2 case definitions in a South African cohort”, Clin Infect Dis, 49(9): pp 1424-1432. 4. Martyn FA et al. (2000), "Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV-infected patients with highly active antiretroviral therapy", HIV Medicine(1): pp 107 - 115. 5. Martyn FA, Price P (2002), “Immune restoration disease in HIV patients: aberrant immune responses after antiretroviral therapy”, J HIV Ther, 7(2): pp 46-51. 6. Murdoch DM, Venter WD, Feldman C, Van Rie A (2008), “Incidence and risk factors for the immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV patients in South Africa: a prospective study”, AIDS, 22(5): pp 601-610. 7. Ratnam I, Chiu C, Kandala NB, Easterbrook PJ (2006), "Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome in an ethnically diverse HIV type 1- infected cohort", Clin Infect Dis (42): pp 418-427. 8. Sexton JD, Pien B (2005), "Immune reconstitution inflammatory syndrome", Up to date online 13.2. 9. Sungkanuparph S, Vibhagool A, Mootsikapun P, et al. (2003), "Opportunistic infections after the initiation of highly active antiretroviral therapy in advanced AIDS patients in an area with a high prevalence of tuberculosis", AIDS 17(14): pp 2129- 2131. 10. Valin, N., Pacanowski, J., Denoeud, L., Lacombe, K., Lalande, V., Fonquernie, L., et al. (2010), “Risk factors for 'unmasking immune reconstitution inflammatory syndrome' presentation of tuberculosis following combination antiretroviral therapy initiation in HIV-infected patients”. AIDS, 24(10): pp 1519- 1525.