Kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan với điều trị thất bại ở nhóm bệnh nhân động kinh đang quản lý tại Thành phố Vũng Tàu

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa I 350 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN VỚI ĐIỀU TRỊ THẤT BẠI Ở NHÓM BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH ĐANG QUẢN LÝ TẠI THÀNH PHỐ VŨNG TÀU Lê Văn Tuấn*, Trần Thiện Trường** TÓM TẮT Mục tiêu: nhằm tìm hiểu các yếu tố ảnh hưởng tới kết cục điều trị của bệnh nhân động kinh. Phương pháp: chúng tôi khảo sát 223 bệnh nhân trong tổng số 245 bệnh nhân đang quản lý tại thành phố Vũng Tàu, tỉnh Bà Rịa – Vũng Tàu năm 2009, số liệu thu thập theo mẫu nghiên cứu của Viện Thần Kinh Nhiệt Đới Limoges. Kết quả: có 126 nam chiếm tỷ lệ 56,5%, 97 nữ chiếm 43,5%. Bệnh nhân tập trung đông nhất vào độ tuổi 21-30 với 25,5%. Bệnh xuất hiện chủ yếu vào giai đoạn 0-10 tuổi với 42,2%. Có 79 bệnh nhân chiếm 35,4% có bệnh, thiếu sót thần kinh kèm theo. Số bệnh nhân có bệnh nội khoa kèm theo chiếm tỷ lệ 14,8%. Cơn toàn thể chiếm 47,9%, cơn cục bộ chiếm 49,8%, cơn không phân loại chiếm 2,3%. Có 81,2% số bệnh nhân được điều trị đơn trị liệu, 18,8% đa trị liệu. Valproic Acid được dùng ở 56,5% và Phenobarbital dùng ở 49,8% số bệnh nhân. Số bệnh nhân không tuân thủ hướng dẫn sử dụng thuốc chiếm 43,9%. Tỷ lệ điều trị thành công là 78,9%, điều trị thất bại là 21,1%. Khoảng thời gian trước điều trị dài hơn 1 năm sẽ có nguy cơ thất bại gấp 2,69 lần so với điều trị ngay trong năm đầu. Kết luận: tỉ lệ điều trị thành công khá cao, khoảng thời gian trước khi điều trị cao hơn một năm có tỉ lệ thất bại cao. Từ khóa: Độnh kinh ABSTRACT OUTCOME OF TREATMENT AND RELATIONS WITH UNSUCCESSFUL TREATMENT IN EPILEPSY OUTPATIENTS AT VUNG TAU PROVINCE Le Van Tuan, Tran Thien Truong * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 350 - 354 Purpose: To understand which factor affects to outcome of treatment in Epilepsy outpatients. Method: we carry out the survey on 223 epilepsy patients in 245 patients in the list based on procotol of Limoges Tropical Neurological Institute. Results: Men make up 56,5%, women 43,5%. The most concentrated patient is at 21-30 years old and makes up 25,5%. The first seizure appears at 0-10 years old is 42,2%. Co-internal diseases make up 14,8%, Co- neurological diseases or neurological deficits make up 35,4%. General seizure is 47,9%, partial seizure is 49,8%, unclassification is 2,3%. Monothepary is 81,2%, polythepary is 18,8%. Valproic Acid is used in 56,5%, Phenobarbital is used in 49,8%. The number of patient do not follow the medicine instruction is 43,9%. 72,2% of patient is not reevaluated monthly. Successful treatment is 78,9%, unsuccessful treatment is 21,1%. Period between the first seizure and commencement treatment is longer than 1 year may result unsuccessful treatment * Bộ môn Thần Kinh – Khoa Y Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh ** Trường Trung Cấp Y Tế tỉnh Bà Rịa - Vũng Tàu Tác giả liên lạc: ThS Trần Thiện Trường, ĐT: 0908 230 970, Email:thiennhan130402@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 351 2,69 more than commencement treatment in the first year. Conclusion: ratio of successful treatment is high, pretreatment period more than 1 yr will have unsuccessful results higher. Keywords: Epilepsy ĐẶT VẤN ĐỀ Chương trình chăm sóc sức khỏe tâm thần tại cộng đồng trong đó có bệnh động kinh đã được triển khai từ nhiều năm nay và đã đạt được những thành công nhất định. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân động kinh vẫn cao gấp hai đến ba lần so với dân số bình thường. Bệnh để lại nhiều hậu quả nặng nề về sức khỏe, tâm lý xã hội, giảm chất lượng cuộc sống. Tỷ lệ bệnh nhân được quản lý so với số bệnh nhân trong cộng đồng còn rất thấp. Nguyên nhân của tình trạng trên có thể xuất phát từ những đặc điểm của bệnh nhân động kinh chưa phù hợp với các thiết kế chương trình, do hiệu quả điều trị của chương trình chưa cao. Nhằm tìm hiểu kết quả điều trị, các yếu tố liên quan đến điều trị thất bại ở nhóm bệnh nhân đang quản lý. Chúng tôi thực hiện khảo sát trên toàn bộ bệnh nhân đang được quản lý tại thành phố Vũng Tàu đến 31 tháng 12 năm 2009. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định động kinh theo định nghĩa của LHQTCĐK, và có tên trong danh sách quản lý tại trung tâm Y tế thành phố Vũng Tàu, tỉnh Bà Rịa – Vũng Tàu đến ngày 31/12/ 2009. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân nghi ngờ động kinh, bệnh nhân bỏ trị, bệnh nhân không có mặt tại địa phương vào thời điểm khảo sát và bệnh nhân từ chối cung cung cấp thông tin. Thu thập số liệu Phỏng vấn trực tiếp theo bộ câu hỏi, thăm khám và tham khảo hồ sơ của bệnh nhân. Địa điểm thực hiện tại các trạm y tế, nơi bệnh nhân đăng ký nhận thuốc hàng tháng. Nếu không thực hiện được tại trạm y tế, bệnh nhân sẽ được thăm khám và phỏng vấn tại nhà. Công cụ thu thập số liệu Bộ câu hỏi thu thập số liệu dựa theo bộ câu hỏi nghiên cứu động kinh của viện Thần kinh nhiệt đới Limoges - Pháp Xử lý số liệu Số liệu được mã hóa bằng phần mềm Epidata 3.1 và phân tích bằng phần mềm stata 10. Các yếu tố khảo sát Giới tính, tuổi, tuổi xuất hiện cơn động kinh đầu tiên, bệnh nội khoa, bệnh và thiếu sót thần kinh kèm theo. Phân loại cơn, phương pháp dùng thuốc chống động kinh hiện tại. Tuân thủ sử dụng thuốc, nghiện rượu, tái khám định kỳ. Mức độ đáp ứng điều trị, tuổi bắt đầu điều trị. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong số 223 bệnh nhân được khảo sát, nam chiếm 56,5%, nữ 97(43,5%). Tuổi trung bình của bệnh nhân động kinh đang quản lý là 31,6±15,9 tuổi, trẻ nhất là 2 tuổi và già nhất là 83 tuổi. Nhóm tuổi có số bệnh nhân cao nhất là 21-30 tuổi, chiếm tỷ lệ 25,5%. Tỷ lệ mắc bệnh nội khoa là 14,8%. Trong 33 bệnh nhân có bệnh nội khoa, chủ yếu là bệnh tim mạch, huyết áp với tỷ lệ 36,4%, bệnh hô hấp và bệnh khớp đều chiếm tỷ lệ 12,1%, bệnh tiêu hóa và bệnh nội tiết, chuyển hóa chiếm tỷ lệ 9,1%. Các bệnh còn lại chiếm tỷ lệ 21,2%. Có 35,4% số bệnh nhân có bệnh, thiếu sót thần kinh kèm theo. Ở các nhóm tuổi từ 0 đến 20, từ 21 đến 40, từ 41 đến 60 tỷ lệ bệnh nhân có bệnh, thiếu sót thần kinh kèm theo gần như nhau. Tỷ lệ này tăng ở lứa tuổi trên 60. Trong số bệnh, thiếu sót thần kinh thường gặp có 46,8% là liệt nửa người, 21,5% bại não, 7,6% u não và 5,1% yếu tứ chi. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa I 352 Cơn toàn thể chiếm tỷ lệ 47,9%, cơn cục bộ chiếm 49,8%, cơn không xếp loại chiếm 2,3%. Trong loại cơn toàn thể chủ yếu là dạng co cứng co giật với tỷ lệ là 40,4%. Trong loại cơn cục bộ, dạng cơn thường gặp nhất là dạng cơn cục bộ toàn thể hóa chiếm tỷ lệ cao nhất là 46,2%. Loại cơn cục bộ xuất hiện nhiều nhất ở độ tuổi trên 60 với 9/12 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 75%. Loại cơn toàn thể gặp nhiều nhất ở độ tuổi 0-20 với 38/61 bệnh nhân chiếm 62,3%. Tỷ lệ không tuân thủ trong sử dụng thuốc chống động kinh là 43,9%. Tỷ lệ bệnh nhân còn nghiện rượu là 9,4%. Có đến 72,2% số bệnh nhân không được tái khám định kỳ. Tỷ lệ các mức độ đáp ứng điều trị Hiệu quả Tần số Tỷ lệ % Tỷ lệ % cộng dồn Tốt 73 32,7 32,7 Trung bình 103 46,2 78,9 Kém 44 19,7 98,6 Không hiệu quả 3 1,4 100 Tổng cộng 223 100 χ2= 9,771, df=3, p=0,001 Hiệu quả điều trị theo loại thuốc sử dụng. Hiệu quả điều trị Loại thuốc Tổng cộng Phenobarbital Valproic Acid Cách khác Tốt 26 (32,1%) 40 (41,2%) 7 (15,6%) 73 (32,7%) Trung bình 39 (48,2%) 40 (41,2%) 24 (53,3%) 103 (46,2%) Kém 15 (18,6%) 16 (16,5%) 13 (28,9%) 44 (19,7%) Không hiệu quả 1 (1,1 %) 1(1,1%) 1 (2.2%) 3 (1,4%) Tổng cộng 81 (100%) 97 (100%) 45 (100%) 223 (100%) Fisher’s exact =0,061 Tỷ lệ điều trị thành công là 78,9% gồm đáp ứng tốt 32,7% và đáp ứng trung bình là 46,2%. Tỷ lệ điều trị thất bại là 21,1% bao gồm đáp ứng kém 19,7% và không hiệu quả 1,4%. Sự khác biệt giữa các mức độ đáp ứng là có ý nghĩa thống kê với p=0,001 (p<0,05). Tỷ lệ mức độ đáp ứng tốt khi dùng Valproic Acid là 41,2%, trung bình là 41,2%. Tỷ lệ mức độ đáp ứng tốt khi dùng Phenobarbital là 32,1%, trung bình là 48,1%. Sự khác biệt về mức độ đáp ứng giữa các loại thuốc điều trị không có ý nghĩa thống kê với p = 0.061 (p>0.05). Liên quan giữa bệnh nội khoa kèm theo với điều trị thất bại Bệnh nội khoa kèm theo Tổng cộng Có Không Điều trị Thất bại 4 (14,3%) 43 (24,3%) 47 (21,1%) Thành công 29 (85,7%) 147 (75,7%) 176 (78,9%) Tổng cộng 33 (100%) 190 (100%) 223 (100%) χ2=1,87, df=1, p=0,1718 Tỷ lệ thất bại với điều trị bằng thuốc chống động kinh giữa bệnh nhân có bệnh nội khoa kèm theo so với bệnh nhân không có bệnh nội khoa kèm theo không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Liên quan giữa bệnh, thiếu sót thần kinh với điều trị thất bại Bệnh, thiếu sót thần kinh Tổng cộng Có Không Điều trị Thất bại 16 (20,3%) 31 (21,5%) 47 (21,1%) Thành công 63 (79,7%) 113 (78,5%) 176 (78,9%) Tổng cộng 79(100%) 144 (100%) 223 (100%) χ2=0,05, df=1, p=0,8234 Tỷ lệ thất bại với điều trị thuốc chống động kinh ở hai nhóm bệnh nhân có và không có bệnh, thiếu sót thần kinh đi kèm khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Liên quan giữa tình trạng nghiện rượu với điều trị thất bại Nghiện rượu Tổng cộng Có Không Điều trị Thất bại 3 (14,3%) 44 (21,8%) 47 (21,1%) Thành công 18 (85,7%) 158 (78,2%) 176 (78,9%) Tổng cộng 21 (100%) 202 (100%) 223 (100%) Fisher’s exact =0,578 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 353 Tỷ lệ bệnh nhân nghiện rượu thất bại với điều trị thuốc chống động kinh không khác có ý nghĩa thống kê với tỷ lệ bệnh nhân không nghiện rượu thất bại với thuốc chống động kinh. Liên quan giữa loại cơn, loại thuốc, dùng thuốc theo chỉ định, và khoảng thời gian trước điều trị, với điều trị thất bại Hiệu quả điều trị OR Khoảng tin cậy 95% P Thất bại Thành công Loại cơn Cục bộ 19 92 0,61 0,32-1,18 0,18 Toàn thể 27 80 Loại thuốc Phenobarbital 16 65 1,15 0,54-2,47 0,70 Valproic Acid 17 80 Dùng thuốc đúng hướng dẫn Có 22 103 0,62 0,31-1,25 0,19 Không 25 73 Khoảng thời gian trước điều trị > 1 năm 20 38 2,69 1,28-5,59 0,004 ≤ 1 năm 27 138 > 5 năm 8 27 1,26 0,46-3,17 0,60 ≤ 5 năm 35 149 > 10 năm 7 18 1,54 0,50-4,18 0,37 ≤ 10 năm 40 158 Loại cơn cục bộ hay toàn thể, loại thuốc khi điều trị đơn trị liệu là Phenobarbital hay Valproic Acid không ảnh hưởng đến việc điều trị thất bại. Dùng thuốc không đúng chỉ định đều không làm tăng nguy cơ điều trị thất bại. Khoảng thời gian trước điều trị có liên quan đến điều trị thất bại. Việc bắt đầu điều trị khi sau 1 năm từ khi có cơn đầu có nguy cơ thất bại tăng hơn so với điều trị ngay trong năm đầu với OR=2,69, p=0,003 (p<0,05), khoảng tin cậy 95% là 1,28- 5,59. Việc điều trị trước và sau thời điểm 5 năm, 10 năm không ảnh hưởng đến điều trị thất bại với OR ở thời điểm 5 năm là 1,26, p=0,60 (p>0,05) khoảng tin cậy 95% là 0,46-3,17 và OR ở thời điểm 10 năm là 1,54, p=0,37 (p>0,05) khoảng tin cậy 95% là 0,50-4,18. BÀN LUẬN Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Lê Văn Tuấn thực hiện tại khoa thần kinh bệnh viện Chợ Rẫy năm 2002 thấy tỷ lệ hết cơn sau dùng thuốc là 87,3%, giảm cơn chiếm tỷ lệ 12,7%(2). Tác giả Tô Hồng Đức khảo sát 99 bệnh nhân điều trị ngoại trú tại bệnh viện Nhi Đồng I từ tháng 4 năm 2006 đến tháng 3 năm 2007 thấy giảm cơn chiếm tỷ lệ 73,3%, tỷ lệ không đáp ứng với điều trị thuốc là 26,7%(6). Nghiên cứu của Dương Hữu Lễ có 28,6% số bệnh nhân ổn định, 57,3% số bệnh nhân có hiệu quả trung bình và 14,1% số bệnh nhân không đáp ứng với điều trị(1). Nghiên cứu của Nguyễn Văn Doanh trên bệnh nhân điều trị ngoại trú tại Bắc Ninh có 21,9% bệnh nhân không giảm cơn khi dùng thuốc(3). Theo y văn, có khoảng 60% đến 80% số bệnh nhân động kinh sẽ kiểm soát được cơn giật bằng thuốc trong đó trên 60% sẽ khỏi hẳn nhờ dùng thuốc, số bệnh nhân không đáp ứng với điều trị bằng thuốc khoảng 25 đến 30%. Một số nghiên cứu tại bệnh viện có kết quả cao có thể do bệnh nhân được phân loại cơn chính xác hơn, dùng thuốc theo đúng hướng dẫn của bác sỹ hơn các trường hợp điều trị ngoại trú và thời gian theo dõi ngắn hơn nên tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng điều trị cao hơn. Như vậy, tỷ lệ điều trị thành công trong nghiên cứu của chúng tôi, tương đương với tỷ lệ cắt cơn hay giảm cơn trong các nghiên cứu khác. Tuy nhiên, một tỷ lệ hiệu quả đáp ứng cao không có nghĩa là địa phương đã thực hiện tốt việc chẩn đoán và điều trị. Có thể còn những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị hiện đang nằm ngoài danh sách quản lý của địa phương. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa I 354 Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ mức độ đáp ứng tốt khi dùng Valproic Acid là 41,2%, trung bình là 41,2%. Tỷ lệ mức độ đáp ứng tốt khi dùng Phenobarbital là 32,1%, trung bình là 48,2%. Sự khác biệt về mức độ đáp ứng giữa các loại thuốc điều trị không có ý nghĩa thống kê với p = 0,061 (p>0,05). Mặc dù các dữ kiện ảnh hưởng tới hiệu quả cắt cơn của các loại thuốc không được khảo sát trong nhiên cứu của chúng tôi, song qua nghiên cứu cho thấy hiệu quả của Valproic Acid có xu hướng tốt hơn so với Phenobarbital, cho dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Doanh với bệnh nhân có đáp ứng với Depakin là 14 chiếm tỷ lệ 93,3%, số bệnh nhân có đáp ứng với Gardenal là 26 chiếm tỷ lệ 89,6%(3). Thời gian trước điều trị là khoảng thời gian từ khi có cơn đầu tiên đến khi được điều trị. Độ dài khoảng thời gian trước điều trị tùy thuộc vào nhiều yếu tố như loại cơn, tần số cơn, nghề nghiệp của bệnh nhân, tâm lý của gia đình và bệnh nhân, điều kiện kinh tế của bệnh nhân và cả khả năng đáp ứng của ngành Y tế. Theo Samden D. Lhatoo và Josemir W.Sander, ba nghiên cứu thực hiện ở các nước đang phát triển trên 1000 bệnh nhân cho thấy thời gian mang bệnh cũng như số cơn trước khi điều trị không có giá trị trong tiên lượng kết cục điều trị(5). Ngược lại, Phan Việt Nga theo dõi 120 bệnh nhân động kinh toàn thể điều trị tại bệnh viện 103 trong 6 tháng thấy tỷ lệ cắt cơn ở nhóm có thời gian mắc bệnh trên một năm thấp hơn ở nhóm có thời gian mang bệnh dưới một năm (p<0,001)(4). Trong nghiên cứu của chúng tôi, khi xét kết quả điều trị ở hai mức độ, thành công (gồm tốt và trung bình) và thất bại (gồm kém và không đáp ứng) theo các mốc thời gian trước điều trị là 1 năm, 5 năm, và 10 năm. Chúng tôi thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,004 (p<0,05) về nguy cơ điều trị thất bại nếu bệnh nhân có thời gian trước điều trị dài hơn một năm so với thời gian trước điều trị từ một năm trở xuống. Nếu bệnh nhân có thời gian trước điều trị dài hơn một năm thì khả năng điều trị thất bại cao gấp 2,69 lần so với điều trị ngay trong năm đầu. Với các mốc là 5 năm, 10 năm không cho thấy có sự khác biệt về nguy cơ điều trị thất bại với p>0,05. Điều này chứng tỏ chậm trễ trong việc điều trị sẽ làm gia tăng nguy cơ điều trị thất bại, và mốc 1 năm là mốc cuối cùng để việc điều trị ít có nguy cơ thất bại. Loại cơn cục bộ hay toàn thể không cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nguy cơ điều trị thất bại giữa hai nhóm bệnh nhân này. Nguy cơ thất bại của Phenobarbital cao hơn so với Valproic Acid với OR=1,15, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p=0,70 (p>0,05). Việc không có sự khác nhau về nguy cơ thất bại giữa hai loại thuốc có lẽ do trong hầu hết các trường hợp, khi thất bại với loại thuốc này, bệnh nhân động kinh đã được sử dụng loại thuốc còn lại. Bởi vậy vào thời điểm khảo sát chúng tôi ghi nhận bệnh nhân thất bại với một loại thuốc đang sử dụng, nhưng thực tế bệnh nhân đã thất bại với cả hai loại. Việc dùng thuốc đúng hướng dẫn làm giảm nguy cơ điều trị thất bại, song sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê có thể có lý do là liều thuốc hiện thời của các bệnh nhân là khá cao và loại vi phạm không theo hướng dẫn chủ yếu là quên liều, tự động giảm liều và tự động dùng thêm các loại Vitamin. KẾT LUẬN Nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ điều trị thành công cao. Bệnh nhân với thời gian trước khi điều trị cao hơn một năm sẽ có tỉ lệ thất bại điều trị cao hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 Dương Hữu Lễ (2006). Tình hình quản lý động kinh tại huyện Châu Thành tỉnh Tiền Giang năm 2005. Luận án chuyên khoa II. Đại Học Y Dươc Tp.HCM. 2 Lê Văn Tuấn (2003). “Đặc điểm lâm sàng, nguyên nhân và điều trị bệnh nhân động kinh tại khoa Thần Kinh bệnh viện Chợ Rẫy”, Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh, tập 7(1), tr.75-80. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 355 3 Nguyễn Văn Doanh (2007), Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học và điều trị động kinh ở một cộng đồng dân cư thuộc huyện Gia Bình tỉnh Bắc Ninh. Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội. 4 Phan Việt Nga (2002). Nghiên cứu chẩn đoán và theo dõi kết quả động kinh toàn thể ở trẻ em (6 đến 15 tuổi). Luận án Tiến sĩ Y học. Học viện Quân Y. 5 Lhatoo SD and Sander JW (2006). “The Prognosis of Epilepsy in the Developing Countries”. Epilepsy in the tropics, Landes Bioscience, pp.20-26 6 Tô Hồng Đức (2008). Phân loại cơn động kinh trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng I thành phố Hồ Chí Minh. Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh, tập 12(3), tr.172- 175.