Khảo sát tình trạng chuyển hóa sắt và mối quan hệ với mức độ tổn thương gan trên bệnh nhân bệnh gan mạn tính tại Bệnh viện Đa khoa Đồng Nai

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Chuyên Đề Dược Học 406 KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG CHUYỂN HÓA SẮT VÀ MỐI QUAN HỆ VỚI MỨC ĐỘ TỔN THƯƠNG GAN TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH GAN MẠN TÍNH TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA ĐỒNG NAI Võ Thị Anh Thư*, Đinh Cao Minh**, Võ Thị Quỳnh Như**, Đỗ Thị Hồng Tươi* TÓM TẮT Mục tiêu: (1) khảo sát tình trạng chuyển hóa sắt, (2) xác định mối tương quan giữa các thông số chuyển hóa sắt và mức độ tổn thương gan trên bệnh nhân bệnh gan mạn tính. Phương pháp: Mô tả cắt ngang thực hiện trên 433 bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính đến khám và điều trị tại khoa Khám bệnh và khoa Tiêu hóa bệnh viện đa khoa Đồng Nai từ 14/05/2012 đến 14/07/2012. Kết quả: Nồng độ sắt huyết thanh tăng không đáng kể trên các nhóm bệnh nhân. Ferritin tăng trên 56,6% bệnh nhân xơ gan, 50,7% bệnh nhân gan nhiễm mỡ và viêm gan các loại, 28,5% bệnh nhân viêm gan siêu vi B, C. Transferrin huyết thanh giảm, độ bão hòa transferrin tăng rõ rệt trên bệnh nhân xơ gan nhưng thay đổi không đáng kể trên những bệnh nhân còn lại. Đặc biệt, kết quả thu được cho thấy có sự tương quan giữa các chỉ số chuyển hóa sắt và mức độ tổn thương gan trên những bệnh nhân bệnh gan mạn tính được khảo sát trong nghiên cứu này. Kết luận: Kết quả cho thấy tình trạng rối loạn chuyển hóa sắt trên bệnh nhân bệnh gan mạn tính, đặc biệt tăng ferritin huyết thanh, độ bão hòa transferrin và giảm transferrin trên bệnh nhân xơ gan. Có sự tương quan giữa các chỉ số sắt huyết thanh và mức độ tổn thương gan. Từ khóa: chuyển hóa sắt, thừa sắt, bệnh gan mạn tính ABSTRACT STUDY IRON METABOLISM AND ITS RELATIONSHIP TO LIVER INJURY IN PATIENTS WITH CHRONIC LIVER DISEASE AT ĐỒNG NAI HOPITAL Vo Thi Anh Thu, Đinh Cao Minh, Vo Thi Quynh Nhu, Đo Thi Hong Tuoi * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 4 - 2013: 406 - 411 Objective: (1) to study iron metabolism status, (2) to indentify the relationship between iron indexs and liver injury in patients with chronic disease. Method: Descriptive cross-sectional study was carried out in 433 patients with chronic liver disease at Out Patients and Gastroenterology departments of Dong Nai hospital from 14/05/2012 to 14/07/2012. Results: Ratio of patients with high serum iron compared to reference value was negligible. High serum ferritin was observed in 56.6% of patients with cirrhosis, 50.7% of patients with fatty liver or hepatitis and 28.5% of patients with hepatitis B or C. Low serum transferrin and high transferrin saturation were found in cirrhotic patients; but there was a negligible change in these indices for other patients. In particular, there was a good correlation between indices of iron metabolism and degree of liver damage in patients with chronic liver disease. Conclusion: Results show disturbances in iron metabolism in patients with chronic liver disease, especially significant high serum ferritin and transferrin saturation as well as low serum transferrin in cirrhotic patients. There is a good correlation between indices of iron metabolism and degree of liver damage in patients with chronic * Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh ** Bệnh viện đa khoa Đồng Nai Tác giả liên lạc: TS. Đỗ Thị Hồng Tươi ĐT: 0908683080 Email: hongtuoid99@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 407 liver disease. Key words: iron metabolism, iron overload, chronic liver disease ĐẶT VẤN ĐỀ Gan nằm ở vị trí cửa ngõ trong cơ thể nên bệnh gan rất phổ biến và đa dạng. Một trong những chức năng quan trọng của gan là dự trữ sắt và sản xuất protein kiểm soát sự cân bằng chuyển hóa của sắt trong cơ thể. Thừa sắt sẽ dẫn đến độc tính cho cơ thể đặc biệt trên gan theo cơ chế tạo những gốc tự do qua phản ứng Fenton(9). Trong những bệnh lý về gan thường xuất hiện tình trạng rối loạn chuyển hóa sắt ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị(6,7). Tuy nhiên, những nghiên cứu về tình trạng chuyển hóa sắt trên bệnh nhân bệnh gan ở Việt Nam còn rất hạn chế. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này để đánh giá tình trạng, mức độ tổn thương gan của các nhóm bệnh nhân bệnh gan mạn tính tại Bệnh viện đa khoa Đồng Nai, khảo sát các thông số của quá trình chuyển hóa sắt và mối liên hệ với mức độ tổn thương gan. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân bị các bệnh về gan mạn tính đến khám, chữa bệnh tại khoa Khám bệnh và khoa Tiêu hóa của Bệnh viện đa khoa Đồng Nai từ 14/05/2012 đến 14/07/2012. Tiêu chuẩn chọn mẫu Bệnh nhân có độ tuổi từ 16 trở lên, dựa vào các triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh được chẩn đoán bị mắc một trong các nhóm bệnh gan sau: nhóm 1 – viêm gan siêu vi B, C; nhóm 2 – viêm gan không do siêu vi (gan nhiễm mỡ hoặc viêm gan do rượu hoặc viêm gan do nguyên nhân khác); nhóm 3 - xơ gan. Tiêu chuẩn loại trừ Mang thai, bị viêm gan do virus khác không phải là B, C, đang mắc các bệnh về đường tiêu hóa, ung thư các cơ quan, đang mắc các bệnh nhiễm trùng tại thời điểm nghiên cứu, điều trị dùng bổ sung chất sắt một tuần trước khi nghiên cứu hoặc có chế độ ăn giàu sắt thường xuyên, đã ăn sáng trước khi làm xét nghiệm. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang và so sánh với giá trị tham chiếu. Các bước tiến hành nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành theo các bước như sau: 1) Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn, 2) Lấy thông tin hành chính, các chỉ tiêu lâm sàng theo mẫu bệnh án riêng, 3) Xét nghiệm chức năng gan qua thông số ALT, AST, đánh giá mức độ tổn thương gan, 4) Xét nghiệm các chỉ số sắt huyết thanh đánh giá tình trạng chuyển hóa sắt, 5) Khảo sát mối quan hệ giữa mức độ tổn thương gan với các chỉ số sắt huyết thanh. Kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá Các xét nghiệm hoạt tính men gan, các thông số chuyển hóa sắt (sắt huyết thanh, ferritin, transferrin) được thực hiện tại khoa Sinh hóa, Bệnh viện đa khoa Đồng Nai, tỉnh Đồng Nai. Xét nghiệm chức năng gan Hoạt tính các men gan ALT và AST thực hiện trên máy xét nghiệm sinh hóa Hitachi 917 với các kit 12022 và 12021 (Biolabo) bằng phương pháp đo động học enzym. Khảo sát tình trạng chuyển hóa sắt Tình trạng chuyển hóa sắt được đánh giá qua các chỉ số sắt huyết thanh (sắt, ferritin, transferrin huyết thanh (HT) và độ bão hòa transferrin). Nồng độ sắt huyết thanh Nồng độ sắt huyết thanh được định lượng dựa vào phương pháp đo độ hấp thu ở bước sóng 590 nm và được thực hiện trên máy Hitachi 917 với bộ kit 13511, 13512, 13160 (Biolabo). Nồng độ ferritin và transferrin huyết thanh Định lượng ferritin và transferrin huyết Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Chuyên Đề Dược Học 408 thanh bằng phương pháp miễn dịch, đo độ đục, trên máy Hitachi 917 lần lượt với bộ kit 11614 và 11117 - 13010 (Biolabo). Độ bão hòa transferrin (transferrin saturation – TS) Độ bão hòa transferrin (TS) theo công thức: TS = (Sắthuyết thanh/Transferrinhuyết thanh) x 4(3) Tiêu chuẩn đánh giá Bảng 1. Giá trị tham chiếu và giá trị bất thường của các chỉ số AST, ALT, sắt, ferritin, transferrin huyết thanh, độ bão hòa transferring (TS) Chỉ số Đơn vị Giá trị bình thường Giá trị bất thường AST U/L ≤ 37 > 74 ALT U/L ≤ 40 > 80 Sắt huyết thanh µmol/L Nam: 10,6 - 28,3 Nữ: 6,6 - 26 > 32 Ferritin huyết thanh ng/mL Nam: 32 – 232 Nữ: 12 - 119 Nam: > 300 Nữ: > 200 Transferrin huyết thanh mg/dL 170 - 340 < 170 Độ bão hòa transferrin % 20 - 40 > 45 Phân tích kết quả và xử lý số liệu thống kê Kết quả được xử lý bằng phần mềm SPSS 16. Phép kiểm chi bình phương khảo sát sự khác biệt giữa tỉ lệ phần trăm và đánh giá nguy cơ thay đổi các thông số chuyển hóa sắt trên bệnh nhân bệnh gan. Phép kiểm Kruskal-Wallis so sánh giá trị trung bình giữa các nhóm bệnh. Phép kiểm Mann-Whitney so sánh giá trị trung bình giữa 2 nhóm bệnh. Hệ số tương quan Spearman (r) đánh giá mối tương quan giữa các thông số chuyển hóa sắt và hoạt tính men gan. Sự khác biệt có ý nghĩa khi p < 0,05. KẾT QUẢ Đặc điểm của bệnh nhân Từ 14/05/2012 đến 14/07/2012 tại khoa Khám bệnh và khoa Tiêu hóa, bệnh viện đa khoa Đồng Nai, chúng tôi đã theo dõi được 433 bệnh nhân bệnh gan mạn tính có tuổi trung bình 44,3 ± 0,71 (16 – 95 tuổi) với đặc điểm được trình bày trong bảng 2. Bảng 2. Đặc điểm của bệnh nhân khảo sát Đặc điểm Số bệnh nhân Tỷ lệ % Giới tính Nam: 206 Nữ: 227 47,6 52,4 Nhóm bệnh gan Nhóm 1: Viêm gan SV B, C Nhóm 2: Viêm gan không do siêu vi (gan nhiễm mỡ hoặc viêm gan do rượu hoặc nguyên nhân khác) Nhóm 3: Xơ gan 305 75 53 70,4 17,3 12,2 Mức độ tổn thương gan của bệnh nhân Bảng 3. Sự thay đổi hoạt tính men gan AST, ALT trong các nhóm bệnh gan nghiên cứu Nhóm (n) AST ALT Trung bình TB ± SEM Số bệnh nhân (%) có AST bất thường Trung bình TB ± SEM Số bệnh nhân (%) có ALT bất thường 1 (305) 39,5 ± 1,71 27 (8,9) 44,1 ± 2,49 31 (10,2) 2 (75) 64,4 ± 8,64 14 (18,7) 76,3 ± 9,77 22 (29,3) 3 (53) 105,5 ± 14,75 23 (43,4) 77,1 ± 11,49 14 (26,4) Giá trị AST, ALT trung bình của nhóm 1 và 2 nằm trong giới hạn bình thường. Ở nhóm 3, giá trị AST vượt quá 2 lần giới hạn trên, trong khi giá trị ALT vẫn trong giới hạn cho phép. Đối với AST, nhóm 3 có giá trị trung bình tăng cao nhất so với 2 nhóm còn lại (p < 0,001), nhóm 1 tăng ít nhất so với hai nhóm còn lại (p < 0,001). Đối với ALT, nhóm 2,3 tương đương nhau và cao hơn so với nhóm 1 ( p < 0,001). Khả năng tăng AST ở nhóm 3 cao hơn nhóm 1 là 7,89 lần (OR = 7,89, p = 0,000) và cao hơn nhóm 2 là 3,34 lần (OR = 3,34, p = 0,002). Khả năng tăng ALT ở nhóm 2 cao hơn nhóm 1 là 3,7 lần (OR = 3,7, p = 0,000) và tăng tương đương với nhóm 3 (p = 0,718). Tình trạng chuyển hóa sắt trên bệnh nhân bệnh gan mạn tính Chỉ số sắt HT trung bình của 3 nhóm đều nằm trong giới hạn bình thường. Tuy nhiên, giá trị sắt HT trung bình ở ba nhóm khác biệt đáng kể (p = 0,008), tỷ lệ bệnh nhân có sắt HT tăng ở các nhóm bệnh gan không đáng kể (Bảng 4). Giá trị ferritin HT trung bình của ba nhóm Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 409 đều tăng so với giá trị tham chiếu. Nhóm 1 có chỉ số ferritin trung bình thấp nhất so với nhóm 2 (p = 0,002) và nhóm 3 (p = 0,000). Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ ferritin HT tăng ở nhóm 2 và 3 lần lượt cao gấp 2,57 và 3,27 lần so với nhóm 1 (OR = 2,57 và OR = 3,27, p < 0,01). Nồng độ ferritin trung bình và tỷ lệ bệnh nhân có ferritin tăng khác biệt không đáng kể giữa nhóm 3 và 2 (p = 0,224 và p = 0,5). Giá trị transferrin HT trung bình của ba nhóm có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,001) và đều nằm trong khoảng bình thường so với giá trị tham chiếu. Nhóm 3 có nồng độ transferrin trung bình thấp nhất, tỷ lệ bệnh nhân có transferrin HT giảm cao hơn nhóm 1 và nhóm 2 lần lượt gấp 3,84 và 5 lần (OR = 3,84; p = 3,18. 10-5 và OR = 5; p = 0,0005). Nguy cơ giảm transferrin HT trên bệnh nhân nhóm 1 và nhóm 2 tương đương nhau (p = 0,545). Độ bão hòa transferrin (TS) ở 3 nhóm bệnh gan khác biệt đáng kể (p = 0,013). Nhóm 3 có TS trung bình cao hơn so với 2 nhóm còn lại; nhóm 1 và nhóm 2 có TS tương đương nhau. Đặc biệt, nguy cơ tăng TS ở bệnh nhân nhóm 3 cao gấp 7,74 lần so với bệnh nhân nhóm 1 (OR = 7,74, p = 9,26.10-10) và cao gấp 5 lần so với bệnh nhân nhóm 2 (OR = 5, p = 0,0054). Nguy cơ tăng TS giữa bệnh nhân nhóm 1 và 2 khác biệt không đáng kể (p = 0,34). Bảng 4. Sự thay đổi nồng độ sắt HT trong các nhóm bệnh gan nghiên cứu Nhóm (n) Trung bình (TB ± SEM) Số bệnh nhân (%) bất thường so với giá trị tham chiếu Sắt HT (µmol/L) Ferritin HT (ng/mL) Trans-ferrin TS Sắt HT tăng Ferritin HT tăng Transfer-rin giảm TS tăng 1 (305) 14,2 ± 0,35 265,3 ± 29,79 263,8 ± 5,98 25,4 ± 0,99 2 (0,7) 87 (28,5) 36 (11,8) 19 (6,2) 2 (75) 16,4 ± 0,70 406,7 ± 51,48 277,6± 13,62 26,9 ± 1,65 0 (0,0) 38 (50,7) 7 (9,3) 7 (9,3) 3 (53) 16,4 ± 1,53 566,1 ± 81,85 236,1 ± 22,05 39,8 ± 5,06 1 (1,9) 30 (56,6) 18 (34,0) 18 (34,0) Mối quan hệ giữa chỉ số chuyển hóa sắt và mức độ tổn thương gan Đối với viêm gan do virus, kết quả cho thấy có thể có sự liên quan giữa tình trạng thừa sắt (ferritin và TS tăng) với mức độ tổn thương gan trong viêm gan siêu vi B, C. Bảng 5. Mối quan hệ giữa chỉ số chuyển hóa sắt và tổn thương gan Nhóm bệnh Mối quan hệ giữa chỉ số chuyển hóa sắt và tổn thương gan Hệ số tương quan Spearman (r) Giá trị p Viêm gan do virus Ferritin và AST 0,420 < 0,05 Ferritin và ALT 0,445 < 0,05 Sắt huyết thanh với AST 0,345 < 0,05 Sắt huyết thanh với ALT 0,338 < 0,05 Transferrin và AST/ALT không tương quan > 0,05 TS và AST 0,279 < 0,05 TS và ALT 0,32 < 0,05 Gan nhiễm mỡ hoặc viêm gan do rượu hoặc tác nhân khác Ferritin và AST/ALT không tương quan > 0,05 Sắt huyết thanh với AST 0,435 < 0,05 Sắt huyết thanh với ALT 0,329 < 0,05 Transferrin và AST/ALT không tương quan > 0,05 TS và AST 0,256 < 0,05 TS và ALT không tương quan > 0,05 Xơ gan Ferritin và AST/ALT không tương quan > 0,05 Sắt huyết thanh với AST 0,335 < 0,05 Sắt huyết thanh với ALT không tương quan > 0,05 Transferrin và AST/ALT không tương quan > 0,05 TS và AST/ALT không tương quan > 0,05 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Chuyên Đề Dược Học 410 Kết quả này chứng tỏ có mối quan hệ giữa chuyển hóa sắt và tình trạng tổn thương gan. Tuy ferritin không tương quan với men gan nhưng tỷ lệ tăng ferritin ở nhóm bệnh gan nhiễm mỡ, viêm gan do rượu cao hơn nhóm viêm gan siêu vi 2,57 lần. Đối với xơ gan, chỉ có sự tương quan giữa sắt HT với hoạt tính AST. Trên bệnh nhân tăng men gan, tỷ lệ tăng ferritin cao gấp khoảng 2 – 3 lần trên bệnh nhân men gan bình thường. BÀN LUẬN Ferritin tăng đáng kể trên bệnh nhân bệnh gan mạn tính phù hợp với nghiên cứu của Bell và đặc điểm của ferritin(2). Transferrin huyết thanh giảm rõ rệt trên bệnh nhân xơ gan phù hợp với đặc điểm của transferrin - protein vận chuyển sắt thường giảm trong tình trạng viêm nhưng không chuyên biệt. Kết quả TS tăng rõ rệt trên nhóm bệnh nhân xơ gan, phù hợp với tình trạng bệnh nhân bệnh gan trong giai đoạn đầu không quá tải sắt nhưng TS có thể tăng cao kèm rối loạn chức năng gan do hoại tử tế bào gan làm tăng sắt huyết thanh và gan giảm tổng hợp transferrin, tình trạng kéo dài gây quá tải sắt thứ cấp, dẫn đến xơ gan(1). Sự tương quan giữa tình trạng thừa sắt với mức độ tổn thương gan trong viêm gan siêu vi B, C phù hợp với hiện tượng tế bào gan còn lại hoặc nhiễm virus tăng tích lũy sắt phóng thích từ tế bào gan bị phá hủy cần cho sự sao chép của virus(1,7). Trong bệnh gan nhiễm mỡ hoặc viêm gan do rượu hoặc tác nhân khác, sắt huyết thanh tương quan hoạt tính men gan AST, ALT và TS tương quan với AST, tỷ lệ tăng ferritin cao hơn nhóm viêm gan siêu vi phù hợp với một số nghiên cứu chứng minh ferritin HT trên bệnh gan nhiễm mỡ cao hơn những bệnh gan khác và chế độ ăn hạn chế sắt giúp giảm hoạt tính men gan và giảm ferritin trên bệnh nhân quá tải sắt do (viêm) gan nhiễm mỡ(6,9). Đối với xơ gan, tỷ lệ bệnh nhân tăng men gan có ferritin tăng gấp khoảng 3 lần bệnh nhân men gan bình thường có thể là do bệnh nhân xơ gan trong nghiên cứu đã và/hoặc đang uống rượu nhiều (dữ liệu không trình bày) nên làm tăng thụ thể transferrin và giảm tổng hợp hepcidin dẫn đến tăng hấp thu sắt gây thừa sắt làm tổn thương gan qua sản phẩm chuyển hóa trung gian(4,6,8). Như vậy, tình trạng tích lũy sắt thừa trong gan xuất hiện trên bệnh nhân bệnh gan ở Viêt Nam và có sự tương quan nhất định với mức độ tổn thương gan. Có thể sắt thừa là một trong những cơ chế gây viêm gan, xơ gan, ung thư gan thông qua tăng sinh các gốc tự do bằng phản ứng Fenton, tăng peroxy hóa lipid dẫn đến tổn thương cấu trúc và chức năng của các cơ quan nội bào(5). Từ đó, gợi ý hướng loại bỏ sắt thừa bằng các phương pháp thích hợp như dùng các chất tạo phức với sắt có thể là một liệu pháp hỗ trợ làm tăng hiệu quả điều trị bệnh gan. KẾT LUẬN Nghiên cứu cho thấy tình trạng rối loạn chuyển hóa sắt trên bệnh nhân bệnh gan mạn tính, đặc biệt tăng ferritin huyết thanh, độ bão hòa transferrin, giảm transferrin trên bệnh nhân xơ gan và có sự tương quan giữa các chỉ số sắt huyết thanh với mức độ tổn thương gan. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alberto P (1998) Classification and diagnosis of iron over load. Haematologica 83:447-455. 2. Bell H, Skinninqsurd A, Raknerud N, Try K (1994). Serum ferritin and transferrin saturation in patients with chronic alcoholic and non-alcoholic liver disease. J Intern Med. 236:315- 337. 3. Hachiro Y (2003). Total iron-binding capacity calculated from serum transferrin concentration or serum iron concentration and unsaturated iron-binding capacity. Clinical Chemistry 49:175-178. 4. Harrison-Findik DD (2007). Role of alcohol in the regulation of iron metabolism. World J Gastroenterol. 13:4925-4930. 5. Huang X, Dai J, Fournier J et al. (2002). Ferrous ion autoxidation Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Học 411 and its chelation in iron-loaded human liver HepG2 cells. Free Radic Biol Med 32:84-92. 6. Radicheva M (2011). Comparative evaluation of iron overload in patients with chronic liver disease. Trakia Journal of Science 9:10- 16. 7. Shogo O (2008). Successful treatment with lamivudine may correlate with reduction of serum ferritin levels in the patients with chronic hepatitis and liver cirrhosis type B. Hepatol Int.2:382-387. 8. Tariq I (2009). Is iron overload in alcohol-related cirrhosis mediated by hepcidin? World J Gastroenterol.15:5864-5866. 9. Yoshio S, Toshikazu Y, Takeshi O (2009). Role of hepatic iron in non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology Research 39:213-222. Ngày nhận bài: 14.12.2012 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 24.12.2012 Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014