Nghiên cứu bao phim pellet metoprolol succinat trên hệ thống bao tầng sôi tạo chế phẩm phóng thích kéo dài

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 386 NGHIÊN CỨU BAO PHIM PELLET METOPROLOL SUCCINAT TRÊN HỆ THỐNG BAO TẦNG SÔI TẠO CHẾ PHẨM PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Đào Minh Duy*, Nguyễn Thiện Hải*, Võ Xuân Minh** TÓM TẮT Mục tiêu: Nghiên cứu bao phim pellet metoprolol succinat trên hệ thống bao tầng sôi nhằm tạo chế phẩm phóng thích kéo dài (PTKD) có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt USP XXX và tương đương viên đối chiếu Betaloc ZOK 50 mg. Phương pháp nghiên cứu: Khảo sát polyme bao phim với nhóm chất bao cellulose (ethylcellulose-EC, hydroxyl propyl methylcellulose-HPMC) và các thông số công nghệ trên hệ thống bao tầng sôi để bao phim pellet metoprolol succinat PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX và tương đương viên đối chiếu Betaloc ZOK 50 mg. Metoprolol succinat trong chế phẩm và trong thử nghiệm GPHC được định lượng bằng phương pháp HPLC. Kết quả: Chọn được các thông số và quy trình bao thích hợp với chất bao EC 45cps trên hệ thống bao phim tầng sôi. Việc phối hợp EC 45cps và HMPC với tỷ lệ 80:20 để bao phim pellet với tỷ lệ lớp bao khoảng 16,5% tạo viên nang chứa pellet metoprolol succinat PTKD có độ GPHC đạt USP XXX và tương đương viên đối chiếu. Kết luận: Các kết quả thực nghiệm cho thấy có thể ứng dụng triển khai sản xuất viên nang chứa pellet metoprolol succinat 47,5mg PTKD, một dạng bào chế mới để điều trị cao huyết áp và đau thắt ngực. Từ khóa: pellet, metoprolol succinat, phóng thích kéo dài, bao phim tầng sôi ABSTRACT APPLICATION OF FLUID-BED COATING TECHNOLOGY FOR FILM COATING METOPROLOL SUCCINATE PELLETS MAKING A SUSTAINED RELEASE PREPARATION Dao Minh Duy, Nguyen Thien Hai,Vo Xuan Minh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 386 - 390 Objectives: the aim of present study is application of fluid-bed coating technology for film coating metoprolol succinate pellets to make the sustained-release preparation in which the drug release fitted to the specification of USP XXX and in vitro equivalent in dissolution profile to the reference drug, Betaloc ZOK 50 mg. Method: Ethylcellulose (EC), hydroxyl propyl methylcellulose (HPMC) was used as polymers for film coating metoprolol succinate pellets by fluid-bed coating technology to develop sustained-release pellets. Drug release was tested according to USP XXX. Metoprolol succinate was measured by HPLC method. Results: The fluid-bed coating parameters was tested and selected for metoprolol succinate pellets coating. Pellets, which were coated by mixture of EC and HPMC (80:20) with ratio of coating layer about 16.5% fitted to the specification of USP XXX and in vitro equivalent in dissolution profile to the reference drug. Conclusions: The present results provided evidence that metoprolol succinate sustained-release pellets can be prepared and be used for treatment of hypertension. Keywords: pellet, metoprolol succinate, sustained release, fluid-bed coating *BM Công Nghiệp Dược, Khoa Dược, ĐH Y Dược TP.HCM **BM Bào Chế, ĐH Dược Hà Nội Tác giả liên lạc: ThS. Đào Minh Duy ĐT: 0989606203 Email: daominhduyntt@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 387 ĐẶT VẤN ĐỀ Metoprolol là thuốc điều trị cao huyết áp, đau thắt ngực và suy tim thuộc nhóm ức chế chọn lọc thụ thể β1. Metoprolol có thời gian bán hủy vào khoảng 3-7 giờ, sinh khả dụng chỉ vào khoảng 50% so với dạng tiêm tĩnh mạch. Khắc phục các nhược điểm trên dạng thuốc PTKD chứa metoprolol được nghiên cứu nhằm tăng hiệu quả trị liệu và hạn chế tác dung phụ. Pellet bao phim PTKD hạn chế được hiện tượng “dose-dumping’’, cho độ GPHC thường theo động học bậc 0, giúp ổn định được nồng độ của thuốc trong huyết tương. Kỹ thuật bao tầng sôi là kỹ thuật chủ yếu được ứng dụng trong nghiên cứu bao vi hạt PTKD. Các điều kiện như vị trí phun, nhiệt độ, áp suất phun, khoảng cách giữa khối viên và súng phun cần được kiểm soát chặt chẽ do có ảnh hưởng đến chất lượng của màng phim và tốc độ GPHC(3,4). Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm bao phim pellet metoprolol succinat trên hệ thống bao tầng sôi tạo chế phẩm PTKD có độ GPHC đạt USP XXX và tương đương viên đối chiếu Betaloc ZOK 50 mg. NGUYÊN LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu Pellet metoprolol succinat đạt các chỉ tiêu, được bào chế bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu, thuốc đối chiếu Betaloc ZOK 50 mg chứa 47,5 mg metoprolol succinat (Astra zeneca Co.), ethylcellulose (EC 45cps - Dow Chemical - USA), HPMC (Dow Chemical - USA), triethyl citrat (Hydagen CAT - Germany), dibutyl sebacat (Kanto - Japan). Các dung môi và hóa chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất. Trang thiết bị Hệ thống bao tầng sôi FBDG-5 (Việt Nam), máy thử độ hòa tan Pharmatest – Germany, máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Dionex-Germany. Phương pháp nghiên cứu Bao phim pellet metoprolol succinate PTKD trên hệ thống bao tầng sôi Lựa chọn các thông số kỹ thuật và tiến hành bao phim trên hệ thống bao tầng sôi pellet metoprolol succinat với các công thức dịch bao đã được sàng lọc nhằm tạo pellet metoprolol PTKD có độ GPHC đạt USP XXX và tương đương viên đối chiếu. Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất(5) Thử nghiệm độ GPHC được thực hiện theo chuyên luận viên metoprolol succinat PTKD (USP XXX). Viên thử trong 500ml môi trường đệm phosphate 6,8; dùng cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút. Tiêu chuẩn về độ GPHC được trình bày trong bảng 1. Bảng 1. Tiêu chuẩn GPHC viên metoprolol PTKD theo USP XXX Thời gian (giờ) Hoạt chất phóng thích (%) 1 4 8 20 < 25 20 - 40 40 - 60 > 80 Định lượng: Metoprolol succinat trong pellet và trong thử nghiệm GPHC được xác định bằng phương pháp HPLC với các điều kiện chạy sắc ký tham khảo USP XXX. 47,5 mg metoprolol succinat tương đương 50 mg metoprolol tartrat. Đánh giá sự tuơng đương in vitro thông qua hệ số tương đồng f2 tính theo công thức: ( ) ⎪⎭ ⎪⎬ ⎫ ⎪⎩ ⎪⎨ ⎧ ×⎥⎦ ⎤⎢⎣ ⎡ −×+×= −∑ 10011log50 5.022 TtRtnf n: số điểm lấy mẫu; Rt: trung bình phần trăm hoạt chất hòa tan từ thuốc đối chiếu tại thời điểm t; Tt: trung bình phần trăm hoạt chất hòa tan từ thuốc thử tại thời điểm t Khi f2 ≥ 50: hai thuốc thử được kết luận là tương đương in vitro Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 388 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Bao phim pellet metoprolol succinat trên hệ thống bao tầng sôi tạo pellet PTKD Thiết kế công thức dịch bao phim và lựa chọn các thông số bao phim Các công thức dịch bao với chất bao là EC 45cps đã sàng lọc được trong công đoạn nghiên cứu bao phim trên hệ thống nồi bao đường cải tiến(1) được sử dụng bao phim tầng sôi pellet metoprolol succinate tạo pellet PTKD. Tỷ lệ lớp bao dự kiến vào khoảng 10-20%, pellet metoprolol sau bao phim sẽ được định lượng để xác định tỷ lệ lớp bao thực từ đó tiến hành đánh giá độ GPHC theo USP XXX và so sánh với viên đối chiếu. Công thức dịch bao tổng quát và các thông số kỹ thuật của quy trình bao phim tầng sôi pellet metoprolol PTKD được trình bày trong bảng 2. Bảng 2. Công thức dịch bao tổng quát và các thông số kỹ thuật của quy trình bao phim trên hệ thống bao tầng sôi Công thức dịch bao tổng quát Thông số bao phim Polyme 7% Chất hoá dẻo 1,05% (*) Talc 3,5% Magnesi stearat 3,5% Ethanol 95° 84,95% -Khối lượng pellet: 600-800 g - Tốc độ quạt (gió): 2500- 2700 vòng/phút - Nhiệt độ gió vào: 60 °C - Nhiệt độ buồng làm việc: 35–45 °C - Tốc độ bơm: 3-5 vòng/phút (8-12 g dịch bao/phút) - Áp suất phun dịch: 1,5 bar - Đầu phun dịch: 1,2 mm (*) Chất hóa dẻo triethyl citrat (TEC) và dibutyl sebacat (DBS) được sử dụng với tỷ lệ là 15% so với lượng polyme bao phim. Chất chống dính là talc và magnesi stearat. Kết quả thử độ GPHC của viên nang chứa pellet metoprolol PTKD Kết quả thử độ GPHC (bảng 3) của pellet metoprolol được bao phim bằng hệ thống bao tầng sôi có sự thay đổi về độ GPHC và tỷ lệ lớp bao so với pellet được bao trên hệ thống nồi bao cổ điển(1). Điều này có thể lý giải là do pellet được chuyển động tốt hơn trong nồi bao làm cho lớp bao đều hơn, khả năng bám dính bề mặt tốt hơn, tỷ lệ lớp bao nhỏ hơn nhiều so với khi bao trên nồi bao truyền thống nhưng lớp bao kiểm soát tốt độ GPHC. Độ GPHC thấp hơn rất nhiều so với dự đoán. Do đó công thức dịch bao được điều chỉnh theo hướng tăng tỷ lệ HPMC một tá dược bao phim có vai trò tạo kênh khuếch tán, qua đó cải thiện được độ GPHC của pellet metoprolol PTKD(2). Bảng 3. Kết quả thử độ GPHC của pellet bao phim tầng sôi với chất bao ethylcellulose, chất hóa dẻo TEC Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3) EC - TEC Thời gian (giờ) Lớp bao 5,25 % Lớp bao 7,25 % USP XXX (%) 1 1,29 1,45 < 25 4 12,45 5,47 20 – 40 8 36,20 19,79 40 – 60 20 80,11 62, 23 > 80 Bảng 4. Kết quả thử độ GPHC của pellet bao phim tầng sôi với chất bao EC:HPMC (90:10), chất hóa dẻo TEC Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3) EC:HPMC (90:10) –TEC Thời gian (giờ) Lớp bao 5% Lớp bao 6,75% USP XXX (%) 1 2,42 1,93 < 25 4 32,64 15,78 20 – 40 8 73,72 62,70 40 – 60 20 94,08 92,14 > 80 HPMC góp phần làm thay đổi độ GPHC của lô pellet bao phim với chất bao EC:HPMC (90:10), chất hóa dẻo TEC. Tuy nhiên độ GPHC ở những giờ đầu (giờ 1, giờ 4) vẫn còn thấp hơn so với tiêu chuẩn, trong khi giờ 8 lượng metoprolol phóng thích qua màng bao lại cao hơn so với tiêu chuẩn (bảng 4). Điều này có thể lý giải là do tốc độ hòa tan của TEC và HPMC tăng nhanh, phóng thích ra khỏi màng bao ở những giờ sau. Các công thức dịch bao với tỷ lệ chất bao EC và HPMC tiếp tục được khảo sát và ghi nhận kết quả thử nghiệm độ GPHC. Độ GPHC (bảng 5) của pellet bao phim với EC: HPMC (80: 20) với lớp bao 16,50 % đạt theo tiêu chuẩn USP XXX. Đây có thể là công thức bao phim rất triển vọng để có thể tiếp tục nghiên Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 389 cứu bào chế viên nang metoprolol succinat 47,5mg PTKD. Bảng 5. Kết quả thử độ GPHC của pellet bao phim tầng sôi với chất bao EC:HPMC (80:20), chất hóa dẻo DBS Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3) EC:HPMC (80: 20), DBS Thời gian (giờ) Lớp bao 11,20 % Lớp bao 14,25% Lớp bao 16,50% Lớp bao 20,50% USP XXX (%) 1 5,72 3,28 2,4 1,75 < 25 4 47,51 27,79 21,67 10,02 20 – 40 8 81,02 68,37 53,98 36,80 40 – 60 20 93,45 93,67 92,18 87,08 > 80 Các công thức dịch bao chứa HPMC có nhiều ưu điểm như: dễ bao, pellet ít bị dính đôi, dính ba ngay cả khi bao trên hệ thống nồi bao đường truyền thống. Quy trình bao tầng sôi có thể phun với tốc độ cao. Độ GPHC của các lô pellet bao với công thức dịch bao có sự hiện diện của HPMC thay đổi không nhiều khi tăng dần tỷ lệ lớp bao phim. Công thức dịch bao với EC: HPMC (80:20), chất hóa dẻo DBS 15%, là thích hợp nhất để bao phim pellet metoprolol succinat PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX. Nâng cấp cỡ lô Bảng 6. Kết quả thử độ GPHC trong môi trường pH 6,8 của 2 lô pellet bao phim tầng sôi với chất bao EC: HPMC (80:20), chất hóa dẻo DBS và viên đối chiếu betaloc ZOK 50 mg Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n=6) Lô 1 Lô 2 Thời gian (giờ) Lớp bao 16,30% Lớp bao 16,75% Viên Betaloc ZOK 50 mg USP XXX (%) 1 3,17 2,82 12,34 < 25 4 22,14 20,44 28,16 20 – 40 8 54,08 50,25 52,47 40 – 60 20 92,65 90,17 92,44 > 80 f2 71,17 69,01 Tiến hành bao phim trên hệ thống bao tầng sôi 2 lô pellet metoprolol succinat (cỡ lô 600g) với công thức dịch bao EC:HPMC (80:20), chất hóa dẻo DBS 15% để đánh giá độ lặp lại của quy trình bao phim và kết quả thử độ GPHC trong môi trường pH 6,8 kết hợp so sánh với viên đối chiếu. Kết quả thử độ GPHC của 2 lô này và viên đối chiếu Betaloc ZOK 50 mg được trình bày trong bảng 6. Kết quả thử độ GPHC của 2 lô pellet khảo sát có độ lặp lại so với lô nghiên cứu thăm dò, độ GPHC đều đạt USP XXX và có hệ số f2 > 69 so với viên đối chiếu. Tương đương in vitro giữa viên nang chứa pellet metoprolol succinate 47,5 mg PTKD và viên Betaloc ZOK 50 mg Bảng 7. Kết quả GPHC của viên nang chứa pellet metoprolol succinat 47,5 mg PTKD và viên Betaloc ZOK 50 mg trong 3 môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 % GPHC (n = 12) Thời gian (giờ) Viên nang chứa pellet metoprolol succinat 47,5 mg PTKD Viên đối chiếu Betaloc ZOK 50mg pH1,2 pH 4,5 pH6,8 pH1,2 pH 4,5 pH6,8 1 5,07 4,36 2,83 15,76 13,13 12,34 4 24,22 23,95 22,99 36,72 38,94 28,16 8 54,25 54,37 53,01 60,16 65,20 52,47 20 92,11 93,32 92,18 93,25 92,60 92,44 f2 63,47 60,66 71,53 Kết quả tương đương in vitro với viên betaloc ZOK 50 mg (bảng 7) cho thấy hệ số f2 trong 3 môi trường tương ứng pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 lần lượt là 63,47; 60,66 và 71,53 (> 50) nên có sự tương đương in vitro giữa hai chế phẩm. Như vậy quy trình bao pellet PTKD trên hệ thống bao tầng sôi có tính ổn định và hoàn toàn có khả năng ứng dụng trong nghiên cứu và sản xuất pellet bao phim PTKD chứa dược chất metoprolol succinate. KẾT LUẬN Ứng dụng thành công kỹ thuật bao phim trên hệ thống bao tầng sôi với các công thức dịch bao đã sàng lọc được khi nghiên cứu bao phim trên nồi bao đường cải tiến. Mặc dù độ GPHC cũng như tỷ lệ lớp bao có sự thay đổi lớn khi bao tầng sôi nhưng nhóm nghiên cứu cũng đã tìm được công thức dịch bao, tỷ lệ lớp bao và quy trình bao thích hợp để bao phim pellet Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 390 metoprolol succinat PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX và tương đương in vitro với viên đối chiếu. Kết quả này cho thấy có khả năng điều chế viên nang metoprolol succinat 47,5 mg PTKD ở qui mô lớn hơn, nhằm đáp ứng nhu điều trị cao huyết áp và đau thắt ngực với dạng bào chế mới có nhiêu ưu điểm. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Đào Minh Duy, Lương Thị Hoài Trang, Nguyễn Thiện Hải, Võ Xuân Minh (2010), “Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinate phóng thích kéo dài 47,5mg”, Tạp chí y học TPHCM, tập 14, phụ bản 1, tr. 23-29. 2. Okarter T.U., Singla K. (2002). “The effect of Plasticizers on the release of metoprolol tartrate from granules coated with a polymethacrylate film’’, Drug development and industrial pharmacy, volume 26 No.3, pp. 323. 3. Ragnarsson G., Sandberg A., Jonsson U. E., Sjögren J. (1987), “Development of A New Controlled Release Metoprolol Product”, Drug Development and Industrial Pharmacy, Volume 13, pp. 1495-1059. 4. Ranjana Chopraa, Göran Alderbornb, Fridrun Podczecka and J. Michael Newton (2002), “The influence of pellet shape and surface properties on the drug release from uncoated and coated pellets”, International Journal of Pharmaceutics, 239 (1-2), pp.171-178. 5. The United States Pharmacopoeia 30 (2007), pp.2648-2654.