Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả có thai khi sử dụng phác đồ GnRH Antagonist trong thụ tinh ống nghiệm tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Nhi Sơ Sinh 35 NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ CÓ THAI   KHI SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ GnRH ANTAGONIST TRONG THỤ TINH  ỐNG NGHIỆM TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG  Phạm Thúy Nga*, Lê Hoàng*  TÓM TẮT   Mục tiêu: Nghiên cứu nhằm đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai trong thụ tinh ống nghiệm có  sử dụng phác đồ GnRH antagonist. Thiết kế của nghiên cứu là thử nghiệm lâm sàng tiến cứu.   Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu gồm 105 bệnh nhân vô sinh sử dụng phác  đồ GnRH antagonist trong năm 2012 tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương.   Kết quả: nồng độ progesterone ngày tiêm hCG và tổng điểm chuyển phôi có ảnh hưởng nhiều đến tỷ lệ có  thai (OR: 0,15; 95%CI: 0,1‐0,4 and OR:2,5; 95%CI: 1,3‐4,6). Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ có thai  giữa nhóm có nồng độ progesterone ngày hCG  thấp hơn và cao hơn 1,2 ng/ml  (p<0,001) cũng như giữa các  nhóm có tổng điểm chuyển phôi khác nhau (p<0,05).   Kết luận: các yếu tố có ảnh hưởng nhiều đến tỷ lệ có thai trong nghiên cứu là nồng độ progesterone ngày  tiêm hCG và tổng điểm chuyển phôi.  Từ khóa: GnRH antagonist, thụ tinh trong ống nghiệm  ABSTRACT  FACTORS RELATED TO PREGNANCY OUTCOMES AMONG WOWEN UNDERGOING IVF USING  GnRH ANTAGONIST AT NATIONAL HOSPITAL OF OBSTETRICS & GYNAECOLOGY   Pham Thuy Nga, Le Hoang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 2 ‐ 2013: 35 - 39  Objective: To observe  factors which  influence on pregnancy rate using GnRHant  in women undergoing  IVF.   Study design: prospective clinical trial study.   Setting: Assisted  reproductive  central, National  hospital  of Obstetrics  and Gynaecology.  Patients:  105  infertile patients undergoing the GnRH antagonist protocol in the year 2012.   Main Outcome: pregnancy rate.   Results:  serum  progesterone  level  on  the  day  of  hCG  administration  and  total  embryo  transfer  point  influence  on  pregnancy  rate  (OR:0.15;  95%CI:0.1‐0.4  and OR:2.5;  95%CI:  1.3‐4.6). There was  statistically  significant difference in pregnancy rate between the groups having serum progesterone level on the day of hCG  administration lower and higher than 1,2 ng/ml (p<0.001) and between the variant total embryo transfer point  groups (p < 0.05).   Conclusions: serum progesterone level on the day of hCG administration and total embryo transfer point  influence on pregnancy rate in this study.  Key words: GnRH antagonist, invitro fertilization.  ĐẶT VẤN ĐỀ  Phác đồ GnRH antagonist gần đây đã được  sử dụng tương đối rộng rãi để kích thích buồng  *: Bệnh viện Phụ sản Trung ương  Tác giả liên lạc: Bs.CKII Phạm Thúy Nga   ĐT: 0983404369   Email: phamthuyngabs@yahoo.com.vn   Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Việt Pháp Châu Á Thái Bình Dương lần XII Ngày 16‐17 Tháng 5 Năm 2013 36 trứng  trong  thụ  tinh  ống  nghiệm  nhờ  các  ưu  điểm của phác đồ này. Một  trong các ưu điểm  của phác đồ GnRh antagonist là ngăn ngừa hiện  tượng hoàng thể hóa sớm tốt hơn phác đồ ngắn  GnRHa. Ngoài  ra,  thời  gian  kích  thích  buồng  trứng ngắn hơn và  tổng  liều gonadotrophin sử  dụng  thấp  hơn  phác  đồ  dài  cũng  là  nguyên  nhân khiến các chuyên gia ngày càng  lựa chọn  phác đồ GnRhant nhiều hơn. Một ưu điểm nữa  khiến phác  đồ GnRh antagonist  được  sử dụng  nhiều là hạn chế được tình trạng quá kích buồng  trứng nhờ có thể thay thế hCG bằng GnRHa để  gây trưởng thành noãn.    Với mong muốn tìm hiểu những yếu tố ảnh  hưởng  đến kết quả  có  thai  trong  thụ  tinh  ống  nghiệm khi sử dụng phác đồ GnRhant để từ đó  có  thể  đưa  ra những quyết  định hợp  lý nhằm  nâng  cao  tỷ  lệ  có  thai,  chúng  tôi  đã  tiến hành  nghiên cứu đề tài này.   Mục tiêu nghiên cứu   Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng đến kết  quả có thai của phác đồ GnRHant trong thụ tinh  ống nghiệm.   ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU   Nghiên  cứu  thử  nghiệm  lâm  sàng  không  đối chứng được thực hiện trên các bệnh nhân vô  sinh, điều  trị bằng phương pháp TTON, có chỉ  định  sử dụng phác  đồ GnRHant  tại  trung  tâm  hỗ trợ sinh sản Bệnh viện Phụ sản Trung ương  từ 1/2012 – 9/2012   rFSH bắt đầu được dùng vào ngày 2 chu kỳ  kinh. Khi có ít nhất 1 nang noãn đạt kích thước  14  mm  thì  bắt  đầu  bổ  sung  GnRHant  (Orgalutran, Cetrotide)  0,25 mg  /ngày  cho  đến  khi  có  ít  nhất  2  nang  noãn  ≥  18mm  thì  gây  trưởng  thành  noãn  bằng  hCG  (pregnyl)  5000‐ 10000  IU. Chọc hút noãn sau  tiêm hCG 36 giờ.  Chuyển  phôi  2  ngày  sau  chọc  hút  noãn.  Thử  βhCG  sau  2  tuần  chuyển  phôi.  Siêu  âm  sau  chuyển phôi 4 tuần để xác định túi ối, tim thai.   Các khái niệm liên quan đến nghiên cứu:   ▪  Có  thai:  xét  nghiệm  hCG  sau  14  ngày  chuyển phôi ≥ 25 mIU/ml.    ▪  Tổng  điểm  chuyển  phôi:  tổng  điểm  chuyển phôi được xác định bằng tổng của điểm  chất  lượng phôi, kỹ thuật chuyển phôi và niêm  mạc tử cung như sau:   ‐ Điểm chất lượng phôi:   + 2 điểm: có ≥ 2 phôi tốt   + 1 điểm: có 1 phôi tốt   + 0 điểm: không có phôi tốt  ‐ Điểm kỹ thuật chuyển phôi:   + 2 điểm: catheter sạch, không sót phôi, không  kẹp cổ tử cung,    không nong cổ tử cung.    +  1  điểm:  catheter  có  nhày  hoặc  kẹp  cổ  tử  cung, không sót phôi,    không nong cổ tử cung.   + 0 điểm: catheter có máu hay có sót phôi hoặc  nong cổ tử cung.   ‐ Điểm độ dày niêm mạc tử cung:   + 2 điểm: Niêm mạc tử cung 8 đến < 14mm   +1 điểm: 7mm≤ NMTC< 8mm hay NMTC = 14  mm   + 0 điểm: NMTC  14mm  Đánh giá tổng điểm chuyển phôi:  Gồm  4 mức  độ: Rất  tốt,  tốt,  trung bình, kém  ứng với 6,5,4 và ≤ 3 điểm.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Một  số  đặc  điểm  của  nhóm  đối  tượng  nghiên cứu  Bảng 1. Đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu  Đặc điểm Trung bình (n=105) Min – Max Tuổi 33,2 22-45 Thời gian VS 5,5 1-21 Nang thứ cấp 11 1-22 FSH ngày 3 VK (IU/L) 6,3 3- 14,9 LH ngày 3 VK (IU/L) 5,5 1,4-21,1 E2 ngày 3 VK pg/ml) 44,4 18-99 Bảng 2. Phân loại vô sinh  Loại VS Số lượng Tỷ lệ % VS I 56 53,3 VS II 49 46,7 Tổng 105 100,0 Bảng 3.Nguyên nhân vô sinh  Nguyên nhân VS Số lượng Tỷ lệ % Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Nhi Sơ Sinh 37 Do vợ 58 55,2 Do chồng 16 15,2 Do cả hai 7 6,7 Chưa rõ nguyên nhân 24 22,9 Tổng 105 100,0 Đánh  giá  kết  quả  điều  trị  của  phác  đồ  GnRH  antagonist kích  thích buồng  trứng  trong thụ tinh ống nghiệm.  Bảng 4. Kết quả kích thích buồng trứng trong thụ  tinh ống nghiệm  Yếu tố Trung bình ± SD Min-max / tỷ lệ % Tổng liều FSH (IU) 2354 ± 854 900- 5400 (IU) Số ngày KTBT 9,6 ± 1,8 8 – 14 (ngày) Số ngày dùng Antagonist 3,9 ± 1,6 2 – 6 (ngày) E2 ngày hCG (pg/ml) 3533,2 ± 2078 468 – 9760 (pg/ml) Progesterone ngày hCG (ng/ml) 1,14 ± 0,4 0,31 – 3,42 (ng/ml) NMTC ngày hCG 11,2 ± 2,1 6,3 – 16,5 (mm) Số noãn chọc hút 8,2 ± 3,6 1 -19 Số noãn thụ tinh 6,5 ± 3,7 0 – 19 Số phôi thu được 5,7 ± 3,6 0 -19 Tỷ lệ có thai 37,1% Tỷ lệ thai lâm sàng 34,3% Tỷ lệ thai tiến triển 29,5% Bảng 5. Kết quả phân tích hồi qui đa biến một số yếu  tố  liên quan đến tỷ lệ có thai  STT Yếu tố OR p 95% CI 1 Tuổi vợ 1,1 0,758 0,5-2,2 2 Loại vô sinh 0,5 0,235 0,2-1,6 3 Chỉ số khối cơ thể 2,6 0,117 0,8-8,8 4 Nồng độ E2 ngày 3 VK 1,4 0,095 0,7-3,4 5 Nồng độ FSH ngày 3 VK 0,8 0,082 0,9-1,7 6 Nồng độ LH ngày 3 VK 1,6 0, 93 0,8- 2,1 7 Nồng độ E2 ngày tiêm hCG 1,3 0,076 1,1-1,6 8 Độ dày niêm mạc tử cung 1,4 0,525 0,5-4,3 9 Nồng độ Progesterone 0,15 0,000 0,1-0,4 10 Tổng điểm phôi 2,5 0,005 1,3-4,6 11 Phương pháp thụ tinh 1,8 0,368 0,5-6,4 R2 = 29,5%  Nhận  xét: Kết  quả  phân  tích  đa  biến  các  yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai có giá trị xác  định ở mức độ cao (R2 =29,5%) cho thấy yếu tố  tác động nhiều tới khả năng có thai là nồng độ  progesterone  (p<0,001)  và  điểm  chuyển  phôi  (p<0,05). Trong đó, nồng độ progesterone càng  tăng  thì  khả  năng  có  thai  càng  thấp  với OR  =0,15.  Bên  cạnh  đó,  những  người  có  điểm  chuyển  phôi  càng  lớn  thì  khả  năng  có  thai  càng cao với OR=2,5.  Ngoài ra, một số yếu tố không chứng minh  được  có  ảnh  hưởng  tới  khả  năng  có  thai  bao  gồm: tuổi của vợ, loại vô sinh, chỉ số khối cơ thể,  nồng  độ E2, FSH, LH ngày  3  chu kỳ  kinh,  độ  dày niêm mạc  tử  cung, nồng  độ E2 ngày  tiêm  hCG, phương pháp thụ tinh.  Bảng 6. Liên quan giữa nồng độ progesterone ngày  tiêm hCG và tỷ lệ có thai  Progesterone (ng/ml) Có thai Không có thai TổngSố lượng Tỷ lệ % Số lượng Tỷ lệ % < 1,2 36 50,7 35 49,3 71 1,2 – 1,4 2 18,2 9 81,8 11 >1,4 1 4,3 22 95,7 23 Tổng 39 37,1 66 62,9 105 Fisher exact, p = 0,000  Nhận xét: Nồng độ progesterone ngày tiêm  hCG có ảnh hưởng tới tỷ lệ có thai với kiểm định  Fisher. Mối liên quan có ý nghĩa thống kê với p<  0,001. Trong đó, tỷ lệ có thai cao nhất ở nhóm có  progesterone < 1,2 ng/ml với 50,7% và giảm dần  khi nồng độ progesterone tăng lên.  Bảng 7. Liên quan giữa tổng điểm chuyển phôi và tỷ  lệ có thai của các ĐTNC   Tổng điểm phôi Có thai Không có thai Tổng Số lượng Tỷ lệ % Số lượng Tỷ lệ % 3 0 0,0 4 100 4 4 5 25,0 15 75,0 20 5 7 30,4 16 69,6 23 6 27 50,9 26 49,1 53 Tổng 39 39,0 61 61,0 100 χ2 = 6,77; p = 0,034  Nhận  xét:  Tỷ  lệ  có  thai  cao  nhất  khi  tổng  điểm phôi là 6 với 50,9%. Tỷ lệ có thai giảm khi  tổng  điểm phôi giảm. Không  thấy  trường hợp  nào có thai khi tổng điểm phôi bằng 3. Sự khác  biệt về tỷ lệ có thai giữa các nhóm có tổng điểm  phôi khác nhau có ý nghĩa thống kê với p<0,05.  BÀN LUẬN  Qua phân tích hồi qui đa biến một số yếu tố,  ta  thấy  những  yếu  tố  tác  động  nhiều  tới  khả  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Việt Pháp Châu Á Thái Bình Dương lần XII Ngày 16‐17 Tháng 5 Năm 2013 38 năng  có  thai  là  nồng  độ  progesterone  và  tổng  điểm phôi. Trong nghiên cứu này,  tỷ  lệ có  thai  cao  nhất  thuộc  về  nhóm  có  nồng  độ  progesterone  ngày  tiêm  hCG  <  1,2  ng/ml  với  50,7%. Tỷ lệ này giảm còn 18,2% trong nhóm có  nồng  độ progesterone  từ  1,2‐  1,4  ng/ml  và  chỉ  còn 4,3% ở nhóm có nồng độ progesterone > 1,4  ng/ml (bảng 6).  Vậy là nồng độ progesterone ngày tiêm hCG  tối  ưu  theo nghiên  cứu này  là  <  1,2 ng/ml. Từ  mốc này, nồng độ progesterone càng cao  thì  tỷ  lệ có thai càng giảm.   Theo nghiên  cứu  của Lê Việt Hùng  (2010),  ngưỡng  ảnh  hưởng  bất  lợi  của  nồng  độ  progesterone ngày  tiêm hCG  trong  cả phác  đồ  GnRHa và phác đồ GnRHant là ≥ 1 ng/ml(5); còn  theo nghiên cứu của Ubaldi (1996), ngưỡng bất  lợi này là > 1,1 ng/ml(15).  Nồng độ progesterone ngày tiêm hCG cao là  do  tăng  sớm  nồng  độ  progesteron  trong  quá  trình KTBT.  Theo  Bosch,  tăng  progesterone  sớm  gây  nên chất  lượng noãn kém, tỷ  lệ  thụ  tinh và  tỷ  lệ làm tổ của phôi giảm(1).   Tổng điểm chuyển phôi cũng có  liên quan  đến tỷ lệ có thai trong nghiên cứu này. Tỷ lệ có  thai cao nhất khi tổng điểm chuyển phôi bằng 6.  Không có trường hợp nào có thai khi tổng điểm  chuyển phôi bằng 3. Những trường hợp có tổng  điểm chuyển phôi càng cao thì khả năng có thai  càng cao  (bảng 7). Kết  luận này cũng phù hợp  với nghiên cứu của Lê Thị Phương Lan tại bệnh  viện Phụ sản Trung Ương(4).  KẾT LUẬN  Qua nghiên cứu 105 đối tượng làm thụ tinh  ống nghiệm được sử dụng phác đồ GnRHant để  kích thích buồng trứng, chúng tôi có kết luận các  yếu  tố có  ảnh hưởng nhiều đến  tỷ  lệ có  thai  là  nồng  độ progesterone ngày  tiêm hCG và  tổng  điểm  chuyển  phôi.  Tỷ  lệ  có  thai  cao  nhất  khi  nồng  độ  progesterone  ngày  tiêm  hCG  <  1,2  ng/ml và  tỷ  lệ có  thai giảm xuống khi nồng độ  progesterone ngày  tiêm hCG  tăng. Ngoài ra,  tỷ  lệ có thai cao khi tổng điểm chuyển phôi cao.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Bosch  E, Labarta  E, Crespo  J, Simón  C, Remohí  J, Jenkins  J, Pellicer  A.  (2010).”Circulating  progesterone  levels  for  in  vitfertilization:  analysis  of  over  4000  cycle”,  Hum  Reprod,  Advance Access published; 25(8):2092‐100.  2. Chi hội Y học sinh sản Việt Nam. (2012).”Đồng thuận đánh giá,  phân loại noãn và phôi trong hỗ trợ sinh sản”, Hội phụ sản khoa  và sinh đẻ có kế hoạch Việt Nam.  3. Lainas  TG, Sfontouris  IA, Zorzovilis  IZ, Petsas  GK, Lainas  GT, Alexopoulou E, Kolibianakis EM. (2010). ʺFlexible GnRH  antagonist  protocol  versus  GnRH  agonist  long  protocol  in  patients with polycystic  ovary  syndrome  treated  for  IVF:  a  prospective  randomized  controlled  trial  (RTC),  Human  reproduction; 25 (3), pp.683‐689.  4. Lê Thị Phương Lan. (2006). ʺĐánh giá các yếu tố tiên lượng có  thai của bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm”, Hội nghị quốc  tế vô sinh và hỗ trợ sinh sản Hà Nội.  5. Lê Việt Hùng. (2010). ”Ảnh hưởng của hiện tượng hoàng thể  hóa sớm  lên kết quả thụ tinh trong ống nghiệm”, Vô sinh và  các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.  6. Maheshwari A, Stofberg L, Bhattacharya S.  (2007).  ʺEffect of  overweight and obesity on assisted reproductive technology –  a systematic review”, Hum Reprod Update;13 (5), pp. 433‐44.  7. Martin  JS, Nisker  JA, Tummon  IS, Daniel  SA, Auckland  JL, Feyles V.  (1996).  ʺFuture  in  vitro  fertilization pregnancy  potential  of  women  with  variably  elevated  day  3  follicle‐  stimulating hormone levels”, Fertil Steril, 65 (6), pp.1238‐40.  8. Messinis IE.  (2006).  ʺOvarian  feedback, mechanism of action  and possible clinical implications”, Hum Reprod Update, 12 (5),  pp.557‐71.  9. Ms K, Am M, Km M, K G. (2008). ”Gonadotrophin releasing  hormone antagonist  in  IVF/ICSI”,  J Hum Reprod Sci; Issue 1,  Volume 1.  10. Nguyễn Viết Tiến (2003),ʺKích thích buồng trứng ‐ Tình hình  ứng dụng một số biện pháp hỗ trợ sinh sản tại bệnh viện Phụ  sản Trung ương”, Chẩn đoán và điều trị vô sinh, Nhà xuất bản Y  học, tr. 203 ‐ 216.  11. Nguyễn  Viết  Tiến, Ngô  Văn  Toàn, Ngô  Thị Ngọc  Phụng  (2011),”Dịch tễ học vô sinh và các phương pháp điều trịʺ, đê  tài nghiên cứu khoa học cấp nhà nước, tr 44.  12. Nguyễn Xuân Hợi  (2011),”Nghiên cứu hiệu quả của GnRH  agonist  đơn  liều  thấp phối hợp với FSH  tái  tổ hợp  để kích  thích buồng trứng trong điều trị vô sinh bằng thụ tinh trong  ống nghiệm”, Luận án tiến sỹ Y học, Trường đại học Y Hà Nội.  13. Nichols  JE, Crane  MM, Higdon  HL, Miller  PB, Boone  WR.  (2003).  ʺExtremes  of  body  mass  index  reduce  in  vitro  fertilization pregnancy rate”, Fertil Steril, 79 (3), pp.645‐7  14. The  Practice  Committee  of  the  American  Society  for  Reproductive  Medicine  (2006),ʺEffectiveness  and  treatment  for unexplained infertinity”, Fertil Steril, 86 (5), pp. S111 – 4.  15. Ubaldi  F, Albano  C, Peukert  M, Riethmuller‐Winzen  H, Camus  M, Smitz  J, Van  Steirteghem  A, Devroey  P.  (1996),“Subtle progesteronerise after the administration of the  gonadotrophin‐releasing  hormone  antagonist  Cetrorelix  in  intracytoplasmic  sperm  injection  cycles”,  Human  Reproduction, 11 (7), pp. 1405‐1407.  16. van  Loendersloot  LL, van  Wely  M, Limpens  J, Bossuyt  PM, Repping S, van der Veen F. (2010). ”Predictive factors in  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Nhi Sơ Sinh 39 in‐vitro fertilization : a systematic review and meta‐analysis”,  Hum Reprod Update; 16(6):p 577‐89.  17. World  Health  Organization  (2000),”The  Asia‐Pacific  perspective : Redefining obesity and its treatment”, pp. 18.