Nghiên cứu điều chế acid 3-pyridylacetic hydroclorid

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 281 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ ACID 3-PYRIDYLACETIC HYDROCLORID Trương Phương*, Nguyễn Anh Duy*, Nguyễn Anh Tuấn* TÓM TẮT Mục tiêu: Xây dựng qui trình điều chế acid 3-pyridylacetic hydroclorid, tiền chất để tổng hợp natri risedronat Phương pháp: Khảo sát và nghiên cứu phương pháp điều chế ethyl nicotinat từ acid nicotinic. Khảo sát và nghiên cứu phương pháp điều chế 3-acetyl pyridin từ ethyl nicotinat. Khảo sát và nghiên cứu phương pháp điều chế 4-(3-pyridylthioacetyl)morpholin từ 3-acetyl pyridin. Khảo sát và nghiên cứu phương pháp điều chế acid 3- pyridylacetic hydroclorid từ 4-(3-pyridylthioacetyl)morpholin. Tinh chế, kiểm nghiệm sản phẩm, so sánh với chất chuẩn. Kết quả thu được acid 3-pyridylacetic hydroclorid tổng hợp đạt các chỉ tiêu tương đương chất chuẩn. Xây dựng qui trình điều chế acid 3-pyridylacetic hydroclorid. Kết quả: Xây dựng được qui trình điều chế acid 3-pyridylacetic hydroclorid từ nguyên liệu đầu là acid nicotinic Kết luận: Từ những nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm ở Việt Nam như acid nicotinic, ethanol, morpholin. Chúng tôi đã tổng hợp được acid 3-pyridylacetic hydroclorid một nguyên liệu cần thiết cho tổng hợp natri risedronat một thuốc chống loãng xương phổ biến. Qui trình điều chế 3-pyridylacetic hydroclorid đã được tối ưu hóa vì thế ổn định, đơn giản phù hợp với điều kiện Việt Nam. Acid 3-pyridylacetic hydroclorid tổng hợp đạt các chỉ tiêu tương đương chất chuẩn. Từ khóa: Risedronat, 3-pyridylacetic hydroclorid, ethyl nicotinat, acid nicotinic, morpholin ABSTRACT RESEACHING FOR PREPARATION OF 3-PYRIDYLACETIC ACID HYDROCHLORIDE Truong Phuong, Nguyen Anh-Duy, Nguyen Anh-Tuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 281 - 288 Objective: Establish the process for the preparation of 3-pyridylacetic acid hydrochloride – an important material to synthesize risedronate sodium. Method: Researching and studying method to prepare ethyl nicotinate from nicotinic acid. Researching and studying method to prepare 3-acetylpyridine from ethyl nicotinate. Researching and studying method to prepare 4-(3-pyridylthioacetyl) morpholine from 3-acetylpyridine. Researching and studying method to prepare acid 3- pyridylacetic acid hydrochloride from 4-(3-pyridylthioacetyl) morpholine. Purification and analysis product by comparing to standard substance. As a result, 3-pyridylacetic acid hydrochloride was obtained, which is equivalent with standard substance. Establish the process for the preparation of 3-pyridylacetic acid hydrochloride. Result: Built the process for synthesis of 3-pyridylacetic acid hydrochloride from initial substance nicotinic acid. Conclusion: From cheap, easily found materials in Vietnam such as nicotinic acid, ethanol, morpholin, we synthesized 3-pyridylacetic acid hydrochloride – a necessary material for preparing of risedronate sodium which is a popular drug to prevent bone fracture and to treat osteoporosis. Procedure to prepare 3-pyridylacetic acid hydrochloride has been optimazed to be stability, simplicity for Vietnam conditions. 3-pyridylacetic acid *Bộ môn Hóa Dược - Khoa Dược - Đại học Y Dược TP. HCM Tác giả liên lạc: PGS. TS. Trương Phương ĐT: 0908553419 Email: phuongnq@hcm.fpt.vn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 282 hydrochloride synthesized reached all criteria as standard substance. Keywords: Risedronate, 3-pyridylacetic hydrochloride, ethyl nicotinate, nicotinic acid, morpholine. ĐẶT VẤN ĐỀ Risedronat là một thuốc trị loãng xương đang được sử dụng phổ biến ở Việt Nam cũng như trên thế giới(4,5). Có nhiều phương pháp điều chế risedronat trên thế giới. Tuy nhiên, tất cả các phương pháp điều chế đều sử dụng nguyên liệu đầu là acid 3-pyridylacetic hydroclorid(1,2,3). Hiện nay, trong nước vẫn chưa có cơ sở nào sản xuất được và cũng chưa có nghiên cứu nào về chất này. Trong chương trình nghiên cứu tạo những nguồn nguyên liệu cho công nghiệp Dược mà ở đây là nguyên liệu thuốc trị loãng xương chúng tôi chú ý tới các dẫn chất biphosphonat, trong đó có risedronat. Qui trình điều chế risedronat chia làm nhiều giai đoạn trong đó giai đoạn điều chế acid 3-pyridylacetic hydroclorid chiếm tỷ lệ lớn nhất(6,7). Trong bài này chúng tôi xin trình bày những kết quả nghiên cứu tổng hợp acid 3- pyridylacetic hydroclorid. ĐỐI TƯỢNG - NGUYÊN LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Tổng hợp ethyl nicotinat từ acid nicotinic và ethanol. Tổng hợp 3-acetylpyridin từ ethyl nicotinat và ethyl acetat. Tổng hợp 4-(3-pyridylthioacetyl)morpholin từ 3-acetylpyridin, lưu huỳnh, morpholin. Tổng hợp acid 3-pyridylacetic hydroclorid từ 4-(3-pyridylthioacetyl)morpholin. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp ở quy mô phòng thí nghiệm. Nguyên liệu Acid nicotinic (Ấn Độ) tinh khiết hóa học. Ethanol tuyệt đối, H2SO4 đđ, NH3 đđ, ethyl acetat, natri kim loại, NaOH, acid acetic, diethyl ether, morpholin, Na2SO4 khan, HCl đđ, tinh khiết hóa học (Trung Quốc). Lưu huỳnh (Việt Nam) tinh khiết kỹ thuật. Phương pháp nghiên cứu - Dựa vào các tài liệu đã có trên thế giới về nghiên cứu tổng hợp acid 3-pyridylacetic hydroclorid, chọn phương pháp khả thi và nguyên liệu thích hợp để áp dụng vào điều kiện cụ thể ở phòng thí nghiệm. - Tiến hành khảo sát các bước của quy trình, theo dõi phản ứng bằng SKLM và dựa trên các chất chuẩn đã có. - Chọn các thông số phản ứng cần tối ưu hóa và thiết kế các thí nghiệm tối ưu hóa bậc 1 kiểu từng phần, dựa trên tính toán thống kê để xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, kiểm tra ý nghĩa các hệ số hồi quy, tiến đến vùng cực trị bằng phương pháp Box-Willson để chọn ra điều kiện tối ưu nhất cho quy trình điều chế. - Tiến hành điều chế theo quy trình đã tối ưu hóa và kiểm nghiệm sản phẩm, sản phẩm trung gian bằng các phương pháp: Sắc ký lớp mỏng, UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Điều chế ethyl nicotinat từ acid nicotinic và ethanol Đây là phản ứng ester hóa của acid hữu cơ (acid nicotinic) và alcol bậc 1 (ethanol) theo cơ chế ái nhân, acid sulfuric có vai trò xúc tác tạo carbocation. N OH O + H3C OH H2SO4 N O O CH3 + H2O Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 283 Bố trí ma trận thí nghiệm kiểu từng phần với các yếu tố cố định: - Lượng acid nicotinic tham gia phản ứng là 99g (0,8 mol). - Nhiệt độ cố định là nhiệt độ đun hồi lưu cách thủy. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng được khảo sát là: lượng ethanol, lượng acid sulfuric và thời gian phản ứng. Bảng 1. Các yếu tố khảo sát của phản ứng tổng hợp ethyl nicotinat Yếu tố Ký hiệu X10i X1i X1iM X1im Lượng ethanol tuyệt đối (ml) X11 350 50 400 300 Lượng acid sulfuric (ml) X12 140 20 160 120 Thời gian phản ứng (h) X13 10 2 12 8 X10i: điều kiện cơ bản. X1iM = X1iMax: mức cao nhất; X1im = X1imin: mức thấp nhất. ∆X1i là khoảng biến đổi giữa hai mức 2 min11 1 iiMax i XXX −=Δ Mã hóa các biến: X11  x11 ⇒ x11M = +1; x11m = -1 X12  x12 ⇒ x12M = +1; x12m = -1 X13  x13 ⇒ x13M = +1; x13m = -1 Bảng 2. Ma trận bố trí thí nghiệm và kết quả của phản ứng tổng hợp ethyl nicotinat Thí nghiệm x10 x11 x12 x13 = x11.x12 y1 (ml) y1 (%) 1 + + + + 80 72,77 2 + + - - 79 71,86 3 + - + - 75 68,22 4 + - - + 69 62,76 b1i 68,9 3,41 1,59 – 1,14 x13 = x11.x12 là hệ thức sinh, vì các thí nghiệm phản ứng được thiết kế theo kiểu từng phần. Phương trình hồi quy thực nghiệm: y1 (%) = 68,9 + 3,41x11 + 1,59x12 – 1,14x13 Thực hiện 5 thí nghiệm lặp ở điều kiện cơ bản (x10i) kiểm tra ý nghĩa các hệ số b1i Bảng 3. Các thí nghiệm lặp của phản ứng tổng hợp ethyl nicotinat N1 1 2 3 4 5 y1 (ml) 74 77 76 77 76 y1 (%) 67,31 70,04 69,13 70,04 69,13 24,1 1 )( 1 5 1 2 2 = − − = ∑ N yy s nn y 248,0 1 2 2 == N S s ybi ⇒ ib s = 0,498 85,61111 == ib TNb S b T 19,31212 == ib TNb S b T 28,21313 == ib TNb S b T Tra bảng Student: (f=N1-1=4), T (0,05;4) = 2,776 Như vậy, TTN b11 > T(0,05;4), TTNb12 > T(0,05;4), TTNb13 < T(0,05;4). Tức là: b11 và b12 có ý nghĩa, b13 không có ý nghĩa, với độ tin cậy α = 95% Do đó: y1 (%) = 68,9 + 3,41x11 + 1,59x12 Tiến đến vùng cực trị bằng phương pháp Box-Willson Xác định bước nhảy: S = C × b1i × x1i S11 = C × 3,41 × 50 = 170,5C; S12 = C × 1,59 × 20 = 31,8C Chọn C = 0,15 ⇒ S11≈ 25 ml, S12 ≈ 5 ml, bố trí các thí nghiệm và thu được kết quả: Bảng 4. Bố trí thí nghiệm tiến đến cực trị của phản ứng tổng hợp ethyl nicotinat Thí nghiệm x11 x1M+S11 x12 x2M+S12 x13 x13m y1 (ml) y1 (%) 5 425 165 8 78 70,95 6 450 170 8 82 74,59 7 475 175 8 84 76,41 8 500 180 8 80 72,77 Kết luận: Điều kiện tối ưu cho phản ứng ester hoá giữa acid nicotinic và ethanol với các yếu tố cố định ban đầu là: thời gian phản ứng 8h, 475ml ethanol tuyệt đối, 175ml acid sulfuric đậm đặc. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 284 Điều chế 3-acetylpyridin từ ethyl nicotinat Bước 1: Phản ứng ngưng tụ Claisen giữa ethyl nicotinat và ethyl acetat Sản phẩm của phản ứng ngưng tụ Claisen là keto ester và ethanol. Ethanol dễ dàng phản ứng với natri kim loại tạo alcolat cho môi trường kiềm mạnh, một mặt tạo xúc tác thúc đẩy phản ứng xảy ra theo chiều thuận, mặt khác thủy phân dẫn chất keto ester tạo thành keto acid, dẫn chất này đặc biệt kém bền trong điều kiện nhiệt độ và bị decarboxy hóa một phần thành 3- acetylpyridin(6). Nên sản phẩm thu được ở bước 1 có cả 4-(3-pyridyl)-3-oxo-propionyl acetat và 3- acetylpyridin. Đây đều là những sản phẩm mong muốn nên chúng tôi nghiên cứu tổng hợp in situ bằng cách tiếp tục thủy phân dịch phản ứng thu được ở bước 1 bằng H2SO4 20% để thu sản phẩm 3-acetylpyridin. Do đó, mục tiêu của bước 1 là chọn được tỷ lệ ethyl nicotinat, natri kim loại và thời gian để phản ứng hết nguyên liệu ethyl nicotinat. Kết quả khảo sát tỷ lệ ethyl nicotinat và xúc tác natri Các yếu tố cố định: - Lượng ethyl nicotinat tham gia phản ứng là 55g (0,36 mol). - Thời gian phản ứng là 5h. - Nhiệt độ phản ứng là nhiệt độ đun hồi lưu cách thủy. Các yếu tố ảnh hưởng được khảo sát: tỷ lệ ethyl acetat và natri kim loại. Bảng 5. Các thí nghiệm khảo sát tỷ lệ ethyl nicotinat và natri cho phản ứng ngưng tụ Claisen Ethyl acetat Natri Thí nghiệm Tỷ lệ mol so với ethyl nicotinat Khối lượng (g) Tỷ lệ mol so với ethyl nicotinat Khối lượng (g) 1 2: 1 64,05 1: 1 23 2 3: 1 96,06 1: 1 23 Ethyl acetat Natri Thí nghiệm Tỷ lệ mol so với ethyl nicotinat Khối lượng (g) Tỷ lệ mol so với ethyl nicotinat Khối lượng (g) 3 2: 1 64,05 1,5: 1 34,5 4 3: 1 96,06 1,5: 1 34,5 5 2: 1 64,05 2: 1 46 6 3: 1 96,06 2: 1 46 Sản phẩm thu được từ các phản ứng này được pha loãng trong methanol rồi chấm trên cùng một bản SKLM, hệ dung môi khai triển: n- hexan - CHCl3 - CH3OH (7:2:1), phát hiện: soi UV 254 nm. Nhận xét: Bắt đầu ở tỷ lệ ethyl acetat: natri: ethyl nicotinat = 2: 2: 1, ethyl nicotinat đã phản ứng hết, tuy nhiên hỗn hợp sau phản ứng có thể chất đặc quánh, tinh chế khó khăn nên chúng tôi chọn tỷ lệ ethyl acetat: natri: ethyl nicotinat = 3: 2: 1. Ở tỷ lệ này, hỗn hợp sau phản ứng đã hoàn toàn hết nguyên liệu ethyl nicotinat và dịch phản ứng có độ sánh vừa phải, thích hợp cho việc tinh chế tiếp theo. Kết quả khảo sát thời gian phản ứng Đun hồi lưu hỗn hợp gồm 96,06 g ethyl acetat, 46 g Na và 55 g ethyl nicotinat (tỷ lệ ethyl acetat: natri: ethyl nicotinat = 3: 2: 1) trong 10h, mỗi giờ thu dịch phản ứng 1 lần và chấm các vết sản phẩm theo thời gian trên cùng một bản SKLM. Nhận xét: Bắt đầu từ 3h dịch phản ứng đã hết vết nguyên liệu ethyl nicotinat, nên chúng tôi chọn thời gian phản ứng là 3h. Kết luận: Điều kiện cho phản ứng ngưng tụ Claisen với các yếu tố cố định ban đầu là: thời gian phản ứng 3h, tỷ lệ mol ethyl acetat: natri: ethyl nicotinat = 3: 2: 1. N O O O CH3 N O CH3 O + H3C O CH3 O + Na + H3C ONa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 285 Bước 2: Phản ứng thủy phân dẫn chất -keto ester tạo 3-acetyl pyridin Kết quả khảo sát thời gian phản ứng Đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp gồm 70g sản phẩm thu được sau phản ứng ngưng tụ (từ 55g ethyl nicotinat ban đầu) và 300 ml dung dịch H2SO4 20% trong 5 h, mỗi 30 phút lấy dịch phản ứng 1 lần và chấm các vết sản phẩm theo thời gian trên cùng một bản SKLM. Nhận xét: Sau 1h dịch phản ứng đã hết vết nguyên liệu. Sản phẩm thu được có vết của tạp và nếu tiếp tục kéo dài phản ứng thì vết tạp vẫn còn. Tuy nhiên những tạp phụ này dễ dàng bị loại đi trong quá trình tinh chế. Vì vậy chúng tôi chỉ tiếp tục thực hiện phản ứng khảo sát ở 1h, 2h, 3h, thu sản phẩm, tính và so sánh hiệu suất. Bảng 6. Kết quả khảo sát thời gian phản ứng tổng hợp 3-acetyl pyridin. Thời gian phản ứng 1h 2h 3h Hiệu suất (%) 66,37 86,23 84,02 Nhận xét: Ở thời gian 2h hiệu suất phản ứng khá cao, nếu tiếp tục kéo dài thời gian phản ứng, hiệu suất có xu hướng giảm, vì vậy chúng tôi chọn thời gian tối ưu cho phản ứng này là 2h. Kết quả khảo sát lượng H2SO4 20% Tiến hành các phản ứng với thời gian cố định là 2h, thay đổi tỷ lệ mol giữa ethyl nicotinat và H2SO4 20%. Kết quả thu được như sau: Bảng 7. Kết quả khảo sát lượng H2SO4 20% phản ứng tổng hợp 3-acetyl pyridin Tỷ lệ mol ethyl nicotinat: H2SO4 20% 1: 2 1: 3 1: 4 Lượng dd H2SO4 20% (ml) tương ứng 200 300 400 Hiệu suất (%) 73,19 86,23 59,48 Nhận xét: Tỷ lệ ethyl nicotinat: H2SO4 = 1: 3 là tối ưu cho phản ứng thuỷ phân tạo 3- acetylpyridin. Kết luận: Điều kiện tối ưu cho phản ứng thuỷ phân tổng hợp 3-acetylpyridin với các yếu tố cố định ban đầu là: thời gian phản ứng 2h, tỷ lệ mol ethyl nicotinat: acid sulfuric = 1: 3. Điều chế 4-(3-pyridylthioacethyl) morpholin từ 3-acetyl pyridin, morpholin và lưu huỳnh Đây là phản ứng Willgerodt-Kindler, là phản ứng ngưng tụ morpholin và lưu huỳnh với dẫn chất ceton vòng là 3-acetylpyridin, và chuyển vị để tạo 4-(3-pyridylthioacethyl) morpholin. Bố trí ma trận thí nghiệm kiểu từng phần với các yếu tố cố định: - Lượng 3-acetylpyridin phản ứng là 36g (0,3 mol). - Nhiệt độ cố định là nhiệt độ đun hồi lưu cách thủy. Các yếu tố ảnh hưởng được khảo sát: tỷ lệ morpholin, tỷ lệ lưu huỳnh và thời gian phản ứng. Bảng 8. Các yếu tố khảo sát của phản ứng Willgerodt-Kindler Yếu tố Ký hiệu X30i X3i X3iM X3im Tỷ lệ mol so với 3-acetyl pyridin 1,3: 1 1,5: 1 1,1: 1 Morpholin Khối lượng (g) X31 34 5 39 29 Tỷ lệ mol so với 3-acetyl pyridin 1,3: 1 1,5: 1 1,1: 1 Lưu huỳnh Khối lượng (g) X32 12,48 1,92 14,40 10,56 Thời gian phản ứng (h) X33 10 2 12 8 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 286 Mã hóa các biến và bố trí thí nghiệm. Bảng 9. Ma trận bố trí thí nghiệm và kết quả của phản ứng Willgerodt-Kindler Thí nghiệm x30 x31 x32 x33 = x31.x32 y3 (g) y3 (%) 1 + + + + 26 38,99 2 + - + - 21.7 32,54 3 + + - - 23.95 35,91 4 + - - + 23 34,49 b3i 35,48 1,97 0,28 1,26 Phương trình hồi quy thực nghiệm: y3 (%) = 35,48 + 1,97x31 + 0,28x32 + 1,26x33 Thực hiện 5 thí nghiệm ở điều kiện cơ bản (x30i) để kiểm tra ý nghĩa của hệ số b3i. Kết quả: b31 và b33 có ý nghĩa, b32 không có ý nghĩa, với độ tin cậy α = 95% Do đó: y3 (%) = 35,48 + 1,97x31 + 1,26x33 Tiến đến vùng cực trị bằng phương pháp Box-Willson Bước nhảy: S31 = C × 1,97 × 5 = 9,85C; S33 = C × 1,26 × 2 = 2,52C Chọn C = 0,4 ⇒ S31 ≈ 4 g, S33 ≈ 1 h. Bố trí các thí nghiệm và thu được kết quả: Bảng 10. Bố trí thí nghiệm tiến đến cực trị của phản ứng Willgerodt-Kindler Thí nghiệm x31 x31M+S31 x32 x32M x33 x33M+s33 y3 (g) y3 (%) 5 43 g 14,4 g 13 h 26,51 39,75 6 47 g 14,4 g 14 h 28,88 43,31 7 51 g 14,4 g 15 h 25,63 38,43 Kết luận: Điều kiện tối ưu cho phản ứng Willgerodt-Kindler tổng hợp 4-(3-pyridyl thioacethyl) morpholin với các yếu tố cố định ban đầu là: thời gian phản ứng 14h, 47g morpholin, 14,4g lưu huỳnh. Tổng hợp acid 3-pyridylacetic hydroclorid từ 4-(3-pyridylthioacethyl) morpholin Đây là phản ứng thủy phân 4-(3- pyridylthioacetyl) morpholin để tạo acid hữu cơ tương ứng là acid 3-pyridylacetic, acid này thu được dưới dạng hydroclorid. Bố trí ma trận thí nghiệm kiểu từng phần với các yếu tố được định: - Lượng 4-(3-pyridylthioacethyl) morpholin phản ứng là 11,12g (0,05mol). - Nhiệt độ cố định là nhiệt độ đun hồi lưu cách thủy. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng được khảo sát: tỷ lệ HCl và thời gian phản ứng. Bảng 11. Các yếu tố khảo sát phản ứng điều chế acid 3-pyridylacetic hydroclorid Yếu tố Ký hiệu X40i X4i X4iM X4im dd HCl 10% Tỷ lệ mol so với 4-(3- pyridylthioacethyl) morpholin X41 4: 1 5: 1 3: 1 Yếu tố Ký hiệu X40i X4i X4iM X4im Thể tích (ml) 62 15 77 47 Thời gian phản ứng (h) X42 5 1 6 4 Mã hóa các biến và bố trí thí nghiệm. Bảng 12. Ma trận bố trí thí nghiệm và kết quả phản ứng điều chế acid 3-pyridylacetic hydroclorid Thí nghiệm x40i x41 x42 y4 (g) y4 (%) 1 + + + 7,25 83,53 2 + - - 6,25 72 3 + + - 6,84 78,8 4 + - + 6,64 76,5 b4i 77,71 3,46 2,3 Phương trình hồi quy thực nghiệm: y4 (%) = 77,71 + 3,46x41 + 2,3x42 Thực hiện 5 thí nghiệm ở điều kiện cơ bản (x40i) để kiểm tra ý nghĩa các hệ số b4i. Kết quả: b41 và b42 có ý nghĩa, với độ tin cậy α = 95% Do đó: y4 (%) = 77,71 + 3,46x41 + 2,3x42 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 287 Tiến đến vùng cực trị bằng phương pháp Box- Willson Bước nhảy: S41 = C × 3,46 × 15 = 51,9C; S42 = C × 2,3 × 1 = 2,3C Chọn C = 0,4 ⇒ S41 ≈ 20 ml, S42 ≈ 1h. Bố trí các thí nghiệm và thu được kết quả: Bảng 13. Bố trí thí nghiệm tiến đến cực trị của phản ứng điều chế acid 3-pyridyl acetic hydroclorid Thí nghiệm x41 x31M+ S41 x32 x33M+S42 y4 (g) y4 (%) 5 97 ml 7 h 7,09 82,0 6 117 ml 8 h 7,27 84,1 7 137 ml 9 h 7,04 81,1 Kết luận: Điều kiện tối ưu cho phản ứng điều chế acid 3-pyridylacetic hydroclorid với các yếu tố cố định ban đầu như sau: thời gian phản ứng 8h, 117ml dd HCl 10%. Tiến hành điều chế acid pyridylacetic hydroclorid - Trong một bình cầu dung tích 1000 ml, cho vào hỗn hợp gồm 99 g acid nicotinic (0,8 mol) và 475 ml ethanol tuyệt đối (mol), thêm từ từ 175 ml acid sulfuric đậm đặc (3,2 mol). Lắp sinh hàn và đun hồi lưu cách thủy trong 8 h. Cho từ từ dung dịch amoniac 25% vào cho đến khi pH = 7. Dùng bình lắng gạn thu lấy lớp trên rồi rửa hai lần với nước, mỗi lần 100 ml. Nước rửa và lớp dưới được chiết 4 lần với diethyl ether, mỗi lần 50 ml. Cô quay dịch chiết ether loại dung môi thu được ethyl nicotinat tinh khiết. Hiệu suất 76,41%. - Trong một bình cầu dung tích 1000 ml, cho vào hỗn hợp gồm 55 g ethyl nicotinat (0,36 mol); 96,06 g ethyl acetat (1,09 mol) và 46 g natri (0,72 mol). Lắp sinh hàn và đun hồi lưu cách thủy trong 3 h. Trung hoà hỗn hợp bằng acid acetic 50% đến pH = 7. Dùng bình lắng gạn thu lấy lớp trên rồi rửa hai lần với nước, mỗi lần 200 ml. Nước rửa và lớp dưới được chiết 4 lần với diethyl ether, mỗi lần 50 ml. Cô quay dịch chiết ether loại dung môi thu được 70 g hỗn hợp gồm 1-(3-pyridyl)-1-oxoethyl propanoat và 3-acetyl pyridin. - Cho 70 g sản phẩm trung gian thu được ở trên vào bình cầu 1000 ml, thêm vào 300 ml H2SO4 20%. Lắp sinh hàn và đun hồi lưu cách thủy trong 2h. Trung hoà hỗn hợp bằng NaOH 30% cho đến pH = 7. Dùng bình lắng gạn thu lấy lớp trên rồi rửa bằng 50 ml ethanol tuyệt đối để loại muối Na2S