Nghiên cứu độ ổn định viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 146 NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN KALI CLORID 600 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Lê Thị Thu Vân* TÓM TẤT Mục tiêu: Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá độ ổn định của chế phẩm Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài và xác định tuổi thọ của thuốc. Phương pháp: Trong nghiên cứu lão hoá cấp tốc, sản phẩm được khảo sát cách mỗi tháng trong thời gian 6 tháng. Trong phương pháp theo dõi dài hạn, sản phẩm được khảo sát cách mỗi 3 tháng trong năm đầu tiên và cách mỗi 6 tháng trong những năm tiếp theo trong thời gian 36 tháng. Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm cảm quan, hàm lượng và độ hoà tan của sản phẩm. Kết quả: Trong cả hai điều kiện bảo quản, sản phẩm giữ nguyên được bề mặt nhẵn bóng, màu sắc không thay đổi, hàm lượng kali clorid hầu như không giảm và hệ số f2 của các lô thuốc tại các thời điểm khảo sát so với độ hoà tan ban đầu đều lớn hơn 50. Kết luận: Các kết quả thu được chứng minh thuốc có hạn dùng ít nhất 36 tháng ở điều kiện bảo quản thực. Từ khóa: Kali clorid, phóng thích kéo dài, phương pháp lão hoá cấp tốc, phương pháp theo dõi dài hạn. ABSTRACT STABILITY TESTING OF SUSTAINED RELEASE POTASSIUM CHLORIDE 600 MG TABLETS Le Thi Thu Van* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 146 - 149 Objective: The aim of present study was to evaluate the stability and to estimate the shelf-life of the sustained release potassium chloride 600 mg tablets. Methods: At the accelerated condition, the tests were performed monthly in six- month duration. For long-term study, the tests were perfomed every 3 months over the first year, every 6 months over the second year and annually thereafter. Duration of long-term study was 36 months. The appearance, contents and drug release were investigated in both studies. Results: The results of accelerated study revealed that the formulation possessed a high stability in terms of contents and drug release rate. In the long-term study, the contents of potassium chloride did not change significantly and similarity factors were over 50, indicating that the drug release did not alter during the studies. Conclusions: Basing on the results of the studies, the products possessed the shelf- life at least 36 months at ambient condition. Keywords: Potassium chloride, sustained release, accelerated study, long-term study. ĐẶT VẤN ĐỀ Kali clorid là một dược chất trong danh mục thuốc thiết yếu(2) để điều trị giảm kali huyết nặng trong nhiều trường hợp bệnh lý khác nhau. Tuy nhiên, khi uống kali clorid gây nhiều tác dụng phụ trên hệ tiêu hoá như buồn nôn, nôn mữa, gây loét dạ dày và trong trường hợp nặng có thể gây xuất huyết dạ dày. Để tránh hoặc làm giảm các tác dụng trên hệ tiêu hoá, các dạng viên nén và viên nang phóng *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS. Lê Thị Thu Vân ĐT: 0903177252 Email: thuvanlehau@yahoo.com.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 147 thích kéo dài thường được kê toa sử dụng cho bệnh nhân. Trong số các dạng thuốc chứa kali clorid đang được sử dụng hiện nay, dạng viên phóng thích kéo dài (PTKD) với hàm lượng 8 hoặc 10 mmol là dạng được ưa chuộng vì giảm được số lần dùng thuốc cho bệnh nhân và tránh được sự kích ứng dạ dày do sự phóng thích nhanh của các dạng thuốc qui ước hoặc dung dịch uống. Trên cơ sở đó, viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài đã được nghiên cứu và sản xuất thử ở qui mô pilot. Kết quả kiểm nghiệm của các lô sản xuất ở qui mô pilot đã cho thấy sản phẩm nghiên cứu phù hợp với tiêu chuẩn được ghi trong chuyên luận “Slow Potassium Chloride Tablets” của dược điển Anh 2005. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá độ ổn định của thuốc viên Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài, để làm cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo của quá trình nghiên cứu phát triển thuốc. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Ba lô thuốc Kali clorid 600 mg PTKD được sản xuất ở qui mô pilot, với cỡ lô 30.000 viên/lô, với các số lô được ký hiệu là lô 1 (sản xuất ngày 12-07-2006), lô 2 (sản xuất ngày 14- 07-2006) và lô 3 (sản xuất ngày 02-08-2006). Phương pháp nghiên cứu Điều kiện bảo quản Trong nghiên cứu lão hoá cấp tốc, sản phẩm được bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2oC, độ ẩm tương đối 75 ± 5% và được khảo sát cách mỗi tháng trong thời gian 6 tháng. Với phương pháp theo dõi dài hạn, sản phẩm bảo quản ở nhiệt độ 30 ± 2oC, độ ẩm tương đối 75 ± 5% và được khảo sát cách mỗi 3 tháng trong năm đầu tiên và cách mỗi 6 tháng trong những năm tiếp theo (1,3). Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm cảm quan, hàm lượng và độ hoà tan của sản phẩm. Phương pháp định lượng Phương pháp chuẩn độ thế được ứng dụng để định lượng Kali clorid trong chế phẩm và trong dịch thử nghiệm hoà tan. Phương pháp thử độ hoà tan Phương pháp thử hoà tan được thực hiện theo chuyên luận “Slow Potassium Chloride Tablets” của dược điển Anh với thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/ phút, môi trường thử là 900 ml nước cất ở nhiệt độ 37 ± 0,5oC. Các mẫu (10 ml) được lấy tại các thời điểm 1, 2 và 6 giờ. Lượng kali clorid hoà tan được xác định theo phương pháp đã trình bày trong phần định lượng. So sánh tốc độ hoà tan Hệ số tương đương f2 (similarity factor) được ứng dụng để so sánh kết quả các thử nghiệm hòa tan của thuốc trước và sau khi thử độ ổn định. Độ hoà tan được xem như không thay đổi khi giá trị f2 trong khoảng 50-100. Hệ số f2 đuợc tính theo công thức: ( ) ⎪⎭ ⎪⎬ ⎫ ⎪⎩ ⎪⎨ ⎧ ⎥⎦ ⎤⎢⎣ ⎡ −+= − = ∑ 100x n 11log 50 0,5n 1t 2 tt2 TRf Rt: giá trị trung bình của mẫu đối chiếu (trước khi thử độ ổn định) tại thời điểm t; Tt: giá trị trung bình của mẫu thử t; n: số thời điểm lấy mẫu. KẾT QUẢ Tính chất sản phẩm nghiên cứu trước khi thử độ ổn định Sản phẩm Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài là viên bao phim màu trắng, hình bầu dục. Viên được đóng gói trong vỉ bấm 10 viên (nhựa polyethylen và giấy nhôm), hộp chứa 3 vỉ bấm. Hàm lượng và độ hoà tan tại thời điểm 0 của các lô thuốc được khảo sát và trình bày trong bảng 1. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 148 Bảng 1. Hàm lượng và độ hoà tan của các lô thuốc thử nghiệm Tỉ lệ dược chất phóng thích tại thời điểm.... (%), (n=12) Lô số Hàm lượng (mg) 1 giờ 2 giờ 6 giờ 1 600,81 19,90 39,68 80,39 2 601,87 19,26 38,98 84,36 3 600,03 20,08 40,39 86,41 Tiêu chuẩn độ hoà tan Không quá 50 % 25 – 75 % Không ít hơn 75% Kết quả nghiên cứu độ ổn định theo phương pháp lão hóa cấp tốc Cảm quan của sản phẩm Về mặt cảm quan, tất cả các viên đều giữ nguyên được bề mặt nhẵn bóng, màu sắc hầu như không thay đổi so với trước khi thử nghiệm. Hàm lượng dược chất trong sản phẩm Sau 6 tháng lưu mẫu ở điều kiện nhiệt độ 40 ± 2oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5% hàm lượng kali clorid trong khoảng 99,02 - 100,71% so với hàm lượng ban đầu (hình 1). Do hàm lượng kali clorid của thuốc hầu như không giảm nên không áp dụng các phương trình Van’t Hoff và Arrhenius để ước tính tuổi thọ. 96 97 98 99 100 101 102 0 1 2 3 4 5 6 Thaùng H aøm lö ôïn g % Loâ 1 Loâ 2 Loâ 3 Hình 1. Hàm lượng kali clorid trong thuốc so với ban đầu trong điều kiện bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5%. Độ hoà tan của sản phẩm Trong 6 tháng bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5%, các lô thuốc đều đạt tiêu chuẩn qui định về độ hoà tan. Hệ số f2 của các lô thuốc ở các thời điểm khảo sát so với thời điểm ban đầu đều lớn hơn 50, chứng tỏ độ hòa tan thay đổi không đáng kể (bảng 2). Bảng 2. Kết quả thử độ hòa tan của thuốc viên Kali clorid PTKD bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 20C và độ ẩm tương đối 75 ± 5%. Tỉ lệ dược chất phóng thích theo tháng thứ... (%), (n=12) Lô số Thời điểm 0 1 2 3 4 5 6 1 giờ 19,90 20,88 20,22 19,17 18,40 18,26 18,08 2 giờ 39,68 40,16 39,90 37,99 37,16 33,47 36,21 6 giờ 80,39 80,65 81,09 85,83 80,03 77,71 80,79 1 f2 96,20 97,90 73,03 85,20 69,15 80,24 1 giờ 19,26 19,62 19,52 19,20 20,04 19,10 19,76 2 giờ 38,98 38,49 39,68 38,66 40,85 37,30 41,69 6 giờ 84,36 80,47 81,58 85,68 86,99 86,30 86,52 2 f2 80,25 85,61 94,79 71,66 87,36 82,34 1 giờ 20,08 19,62 18,87 17,70 19,61 20,55 19,43 2 giờ 40,39 38,49 40,98 43,88 37,01 41,27 39,07 6 giờ 86,41 80,49 87,31 87,73 84,05 88,26 88,40 3 f2 71,38 93,18 78,08 79,29 90,17 87,92 Kết quả nghiên cứu độ ổn định bằng phương pháp theo dõi dài hạn Ở điều kiện bảo quản dài hạn, các lô thuốc đều đạt về cảm quan. Hàm lượng kali clorid của thuốc chênh lệch trong khoảng 99,22– 101,15% so với hàm lượng ban đầu (hình 2). 96 97 98 99 100 101 102 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Thaùng H aøm lö ôïn g % Loâ 1 Loâ 2 Loâ 3 Hình 2. Hàm lượng kali clorid trong thuốc so với ban đầu trong điều kiện bảo quản dài hạn. Tốc độ phóng thích dược chất của các lô thuốc theo từng thời điểm đạt theo tiêu chuẩn qui định và tương đương với ban đầu khi tính trên hệ số f2 (bảng 3) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 149 Bảng 3. Độ hòa tan của thuốc theo thời gian trong điều kiện bảo quản ở nhiệt độ 30 ± 20C và độ ẩm tương đôi 75 ± 5%. Tỉ lệ dược chất phóng thích theo tháng thứ... (%), (n=12) Lô số Thời điểm 0 3 6 9 12 18 24 30 36 1 giờ 19,90 19,85 18,87 20,08 20,50 19,38 19,15 19,15 19,20 2 giờ 39,68 38,56 38,69 38,85 39,69 39,14 38,56 38,37 37,95 6 giờ 80,39 84,47 82,27 85,19 84,49 84,90 85,29 84,63 81,07 1 f2 78,92 88,6 76,24 79,31 77,47 75,43 77,76 90,89 1 giờ 19,26 19,66 19,38 19,71 19,52 19,20 19,76 19,20 19,10 2 giờ 38,98 38,31 39,35 38,89 38,93 39,04 38,89 38,37 38,37 6 giờ 84,36 83,09 82,95 87,50 84,10 82,54 83,35 82,53 83,34 2 f2 93,98 94,16 84,02 99,51 91,91 96,15 91,24 95,75 1 giờ 20,08 20,32 18,87 20,13 20,50 19,38 19,20 19,38 19,22 2 giờ 40,39 39,06 38,83 39,41 39,29 40,70 38,37 38,89 39,16 6 giờ 86,41 81,70 85,98 84,46 81,83 82,48 81,26 82,56 82,53 3 f2 76,14 90,67 89,76 76,82 79,94 73,52 79,1 79,24 Căn cứ vào kết quả nghiên cứu độ ổn định khi bảo quản ở điều kiện dài hạn, sơ bộ kết luận thuốc có tuổi thọ ít nhất là 36 tháng. BÀN LUẬN Thử nghiệm độ ổn định theo phương pháp lão hoá cấp tốc là phương pháp kinh điển đã được ứng dụng để ước tính tuổi thọ của sản phẩm phục vụ cho hồ sơ đăng ký sản xuất và lưu hành thuốc. Ưu điểm của phương pháp là cho phép ước tính được tuổi thọ của thuốc trong thời gian nghiên cứu ngắn dựa trên sự giảm hàm lượng hoạt chất trong điều kiện bảo quản khắc nghiệt hơn so với điều kiện bảo quản thật của thuốc. Tuy nhiên, phương pháp này không áp dụng được với dược chất kali clorid vì kali clorid là một chất vô cơ nên rất khó bị phân huỷ ngay cả khi bảo quản ở nhiệt độ cao, nên sau 6 tháng lưu mẫu ở điều kiện nhiệt độ 40 ± 2oC và độ ẩm tương đối 75 ± 5%, hàm lượng kali clorid trong viên đạt khoảng 99,02 - 100,71% so với hàm lượng ban đầu và không giảm. Các giá trị này vẫn trong phạm vi sai số của phép định lượng. Đối với thuốc phóng thích kéo dài, ngoài hàm lượng thì còn một tiêu chuẩn quan trọng là độ hoà tan của dược chất. Cho đến nay chưa có một phương pháp ngoại suy nào được ứng dụng để ước tính độ hoà tan của dược chất căn cứ vào số liệu thu được từ thử nghiệm lão hoá cấp tốc. Vì vậy, tuổi thọ của viên Kali clorid 600 mg PTKD chỉ được xác định căn cứ trên các số liệu nghiên cứu độ ổn định dài hạn. Trong điều kiện bảo quản dài hạn, cho đến thời điểm khảo sát 36 tháng, hàm lượng kali clorid trong thuốc cũng chỉ chênh lệch khoảng ± 1% so với hàm lượng ban đầu. Tốc độ phóng thích dược chất của thuốc vẫn đạt theo tiêu chuẩn quy định tại các thời điểm khảo sát. Do các tiêu chuẩn về độ hoà tan của thuốc PTKD trong giới hạn tương đối rộng (không quá 50%, 25 - 75%, không ít hơn 75% tương ứng với giờ thứ nhất, thứ hai và thứ sáu) nên nghiên cứu này đã sử dụng hệ số f2 để so sánh tốc độ phóng thích dược chất tại các thời điểm khảo sát so với ban đầu. Các giá trị của hệ số f2 cho phép kết luận thuốc không có sự thay đổi về tốc độ phóng thích dược chất trong thời gian ít nhất 36 tháng khi bảo quản ở điều kiện dài hạn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. ASEAN (2005), Guideline on Stability Study of Drug Products, pp. 11-15. 2. Bộ Y Tế (2002), “Kali clorid”, Dược thư quốc gia Việt Nam, Lần xuất bản thứ nhất, tr. 602-604. 3. EMEA (European Medicine Agency) (2006), ICH Topic Q 1 F, Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV, page 1