Nghiên cứu mở đa trung tâm với liều linh hoạt để đánh giá hiệu quả và sự dung nạp của đơn trị liệu Topiramate ở những bệnh nhân động kinh mới chẩn đoán

YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 NghiêncứuYhọc 131 NGHIÊN CỨU MỞ ĐA TRUNG TÂM VỚI LIỀU LINH HOẠT ĐỂ ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ SỰ DUNG NẠP CỦA ĐƠN TRỊ LIỆU TOPIRAMATE Ở NHỮNG BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH MỚI CHẨN ĐOÁN Phạm Quỳnh Diệp*, Ninh Thị Ứng**, Lê Thị Khánh Vân*** TÓM TẮT Mục tiêu:Đánh giá khả năng dung nạp và hiệu quả của đơn trị liệu Topamax với liều linh hoạt ở những bệnh nhân động kinh mới được chẩn đoán, chưa điều trị hoặc thất bại với đơn trị liệu bằng một thuốc kháng động kinh khác. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mở can thiệp đa trung tâm sử dụngtopiramate liều linh hoạt đơn trị liệu trong 16 tuần trên bệnh nhi 5 tuổi mới được chẩn đoán động kinh, chưa được điều trị hoặc đã thất bại với 1 thuốc kháng động kinh khác. Kết quả: Topiramate với liều trung bình 2,97mg/kg có hiệu quả trong 88,9% trường hợp có cơn động kinh toàn thể lẫn cơn động kinh cục bộ, động kinh mới chưa được điều trị cũng như đã thất bại với 1 đơn trị liệu; trong đó 70,1% hết cơn hoàn toàn, 16,2% giảm  75% cơn và 2,6% giảm  50%. Topiramate dung nạp tốt với 43,2% trường hợp có tác dụng ngoại ý nhẹ và không ảnh hưởng đến huyết đồ, chức năng gan thận, điện tim Từ khóa: Topiramate, đơn trị liệu, động kinh mới chẩn đoán ABSTRACT MULTICENTER OPEN-LABELED TRIAL WITH FLEXIBLE DOSAGE TO ASSESS TOLERABILITY AND EFFICACY OF TOPIRAMATE MONOTHERAPY IN NEWLY DIAGNOSED EPILEPSY PATIENTS Pham Quynh Diep, Ninh ThiUng, Le Thi Khanh Van * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - No 3 - 2013: 131 - 136 Objectives: Evaluation efficacy and safety of Topiramate monotherapy with flexible dosage in newly diagnosed epilepsy patients not yet treated or failed monotherapy with another antiepileptic drug. Methods: Multicenter open-labeled interventional trial of using flexible dose of Topiramate monotherapy for 16 weeks in pediatric patients aged  5 years who have new onset epilepsy, not yet treated or failed monotherapy with another antiepileptic drug. Results: Topiramateat low average dose of 2.97 mg/kg shows effective in 88.9% cases remaining in the trial, including generalized and partial seizures, newly diagnosed not treated epilepsy and epilepsy having failed previous monotherapy with one antiepileptic drug. Among the good response cases, 70.1% are completely seizure free, 16.2% reduce  75% seizure rate and 2.5% reduce  50% seizure rate. Topiramate are also well tolerated with 43,2% of cases have mild adverse events and have no influence on hematology, liver and kidney function, electrocardiogram. Keywords: Topiramate, monotherapy, newly diagnosed epilepsy GIỚI THIỆU Động kinh là một rối loạn thần kinh nghiêm trọng thường gặp nhất (tỷ lệ mới mắc khoảng 30-50/ 100000 dân năm; tỷ lệ bệnh lưu * Bệnh viện Tâm thần, TP Hồ Chí Minh, ** Bệnh viện Nhi Trung ương, Hà nội *** BV Nhi Đồng 2 Tác giả liên lạc: BS CK 2 Phạm Quỳnh Diệp ĐT: 0908414963 Email: quynhdiep125@yahoo.com NghiêncứuYhọc YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 132 hành 0,6-0,8%)(9). Các thuốc chống động kinh kinh điển đã giúp kiểm soát các cơn động kinh ở phần lớn các bệnh nhân. Tuy nhiên, các thuốc này có nhiều tác dụng phụ và có tiềm năng gây độc tính hệ thần kinh trung ương hoặc có thể gây ra các phản ứng đặc ứng nghiêm trọng(17). Từ năm 1992, nhiều thuốc chống động kinh mới với các cơ chế khác với cơ chế các thuốc kinh điển và có các tác dụng phụ được cải thiện đã được đưa vào sử dụng; điều này giúp việc xử trí động kinh đạt được các mức độ cao hơn về tính hiệu quả và an toàn(5). Topiramate là một trong các thuốc này. Hiệu quả và sự an toàn của topiramate đã được chứng minh trong nhiều thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên mù đôi ở người lớn và trẻ em, cả như là đơn trị liệu và điều trị kết hợp cho các cơn động kinh cục bộ có hay không có toàn thể hóa thứ phát, và cho các cơn động kinh toàn thể hóa(13). “Thử nghiệm mở can thiệp đa trung tâm với liều linh hoạt để đánh giá sự dung nạp và hiệu quả của đơn trị liệu topiramate ở những bệnh nhân động kinh mới được chẩn đoán chưa được điều trị hoặc thất bại với đơn trị liệu sử dụng thuốc chống động kinh khác” đã được tiến hành để mô tả việc sử dụng “thuốc trong thực tế” và tính thiết thực của việc điều trị này ở Việt Nam. Thử nghiệm mở đa trung tâm này đã được tiến hành từ tháng 5 năm 2008 ở khoa Thần kinh của bệnh viện Nhi trung ương ở Hà Nội, khoa Nội thần kinh của bệnh viện Nhi đồng 2 ở Tp.HCM và phòng khám ngoại trú nhi của bệnh viện Tâm thần ở Tp.HCM. Mục tiêu nghiên cứu Nhằm đánh giá sự dung nạp và hiệu quả của đơn trị liệu topiramate với liều linh hoạt ở những bệnh nhân động kinh mới được chẩn đoán, chưa được điều trị hoặc đơn trị liệu thất bại với một thuốc chống động kinh khác. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Thử nghiệm mở can thiệp đa trung tâm. Đối tượng nghiên cứu Những bệnh nhi bị động kinh thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ được liệt kê bên dưới từ 3 trung tâm tham gia nghiên cứu (khoa Thần kinh của bệnh viện Nhi Trung Ương (Việt Nam - Thụy Điển), khoa Nội thần kinh của bệnh viện Nhi Đồng 2 ở Tp.HCM và phòng khám ngoại trú nhi của bệnh viện Tâm Thần ở Tp.HCM). Tiêu chuẩn chọn bệnh - Tuổi ≥ 5 tuổi và < 18 tuổi và cân nặng ≥ 25 kg. - Được chẩn đoán động kinh co cứng co giật toàn thể hóa nguyên phát hoặc các động kinh cục bộ có hoặc không có toàn thể hóa thứ phát (theo ILEA) trong vòng 5 năm gần đây. - Chưa bao giờ được điều trị, hay thất bại với đơn trị liệu đầu tiên với các thuốc chống động kinh khác do không có hiệu quả hoặc không dung nạp, không đòi hỏi trị liệu kết hợp. Tiêu chuẩn loại trừ - Những bệnh nhân bị các cơn giả động kinh hoặc các cơn động kinh triệu chứng với các nguyên nhân có thể điều trị được. - Những bệnh nhân có bất kỳ bệnh lý nghiêm trọng hoặc tiến triển nào mà nó có thể cản trở sự hoàn thành thử nghiệm. - Những bệnh nhân có thai hoặc cho con bú. - Những bệnh nhân với tiền căn hoặc nghi ngờ lạm dụng rượu hoặc chất gây nghiện. - Những bệnh nhân tham gia trong một thử nghiệm thuốc khác trong vòng 30 ngày trước khi bắt đầu thử nghiệm này. - Những bệnh nhân đã sử dụng topiramate hoặc hơn một thuốc chống động kinh trước đó. - Những bệnh nhân nhạy cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc. - Những bệnh nhân đang dùng các chất ức chế MAO, furosemide, hydrochlorothiazide. Các bệnh nhân trong nghiên cứu này đã được điều trị bằng topiramate trong vòng 16 tuần với liều khởi đầu là 0,5mg/kg cân nặng YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 NghiêncứuYhọc 133 dùng đường uống vào buổi tối, sau đó tăng 0,5mg/kg/ngày mỗi tuần trong vòng 6 tuần cho đến khi đạt liều mục tiêu 3mg/kg/ngày. Liều tiếp theo đã được điều chỉnh bằng cách tăng 0,5mg/kg/ngày mỗi tuần để đạt được liều tối ưu tùy theo hiệu quả và sự dung nạp, nhưng không vượt quá liều tổng cộng là 9mg/kg/ngày. Nếu bệnh nhân đã được điều trị với thuốc chống động kinh khác lúc khởi đầu của thử nghiệm, thuốc này sẽ được giảm dần để ngưng hoàn toàn sau 3 tuần để đảm bảo rằng tất cả những bệnh nhân sẽ dùng đơn trị liệu topiramate vào cuối tuần thứ 4. Liều, giảm liều thuốc chống động kinh, chỉnh liều đến liều tối đa là 9mg/kg/ngày nếu cơn động kinh không được kiểm soát, liều có thể giảm nếu không được dung nạp tốt. Các tiêu chí đánh giá là sự thay đổi tỉ lệ cơn động kinh ở tuần thứ 4, tuần 12 và tuần 16 so với lúc ban đầu, sự giảm cơn động kinh ≥ 50%, ≥ 75%, 100% (không còn cơn động kinh) và sự thay đổi của điểm số đánh giá lâm sàng tổng quát (Clinical Global Impression CGI) ở ngày cuối cùng so với ngày bắt đầu. Tất cả các tác dụng ngoại ý trong suốt thử nghiệm đã được ghi nhận ở mỗi lần thăm khám. Phân tích thống kê mô tả đã được sử dụng để đánh giá các dữ liệu quan sát. Do đặc tính mở của thử nghiệm và không có nhóm chứng hoặc phân nhóm điều trị ngẫu nhiên, việc tính toán giá trị p của ý nghĩa thống kê đã không được thực hiện. KẾT QUẢ Các đặc điểm dân số học Từ tháng 8 năm 2008 đến tháng 1 năm 2010, 139 bệnh nhi thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn bệnh và tiêu chuẩn loại trừ từ 3 trung tâm đã được đưa vào nghiên cứu: 132 bệnh nhân tham gia vào phân tích an toàn thuốc, 117 bệnh nhân hoàn tất thử nghiệm được phân tích hiệu quả và 22 bệnh nhân rút lui khỏi thử nghiệm, chiếm 15,8% tất cả các trường hợp. Phân bố bé trai (51,1%) và bé gái (48,9%) thì gần như bằng nhau. Tuổi trung bình của dân số nghiên cứu là 10,1 ± 3,1 tuổi, trong khi đó tuổi trung bình của khởi phát bệnh là 8,9 ± 3,4 tuổi, cho thấy rằng phần lớn các trường hợp có khởi phát động kinh gần đây. Hơn 40% các bệnh nhân đã được ghi nhận là có các tình trạng tiền bệnh lý chẳng hạn như chấn thương đầu (15,9%), các cơn động kinh do sốt (12,9%), viêm màng não (2,2%), chậm phát triển tâm thần (1,4%), xuất huyết não (0,7%) và các tình trạng khác. Dựa trên phân loại của ILAE về các cơn động kinh, 58,3% các trường hợp đã được chẩn đoán là các cơn động kinh cục bộ có hoặc không có toàn thể hóa thứ phát và 41,7% các trường hợp là các cơn động kinh co cứng co giật toàn thể hóa nguyên phát. Phần lớn các cơn động kinh là vô căn (56,9%); các cơn động kinh còn lại là căn nguyên ẩn (18,7%), có triệu chứng (17,3%), và không xác định (7,1%). Hai phần ba của dân số nghiên cứu là các trường hợp động kinh mới được chẩn đoán chưa được điều trị và chưa bao giờ được điều trị với một thuốc chống động kinh trong quá khứ. Một phần ba còn lại đã được điều trị với một thuốc chống động kinh trước khi đi vào thử nghiệm. Các thuốc chống động kinh được sử dụng trước đó thường gặp nhất là valproate (16,5%) và carbamazepine (10,1%). Các lý do của việc chuyển sang topiramate là không có hiệu quả (77%), không dung nạp (5,8%), và cả không có hiệu quả và không dung nạp (5,8%). Tần số của cơn động kinh trung bình mỗi tháng trước khi bắt đầu với topiramate trong nhóm nghiên cứu thì cao, 36,6±96 mỗi tháng, với 41% các trường hợp có hơn 10 cơn động kinh mỗi tháng và 59% các trường hợp có tỉ lệ cơn động kinh dưới 10 cơn động kinh mỗi tháng. Hiệu quả của topiramate Ở tuần 16, liều trung bình của topiramate được dùng trong thử nghiệm thì thấp (2,97mg/kg/day), gần bằng liều mục tiêu là 3mg/kg/ngày. Đánh giá hiệu quả điều trị ở tuần 4, tuần 12, và tuần 16 với các tỉ lệ đáp ứng điều trị NghiêncứuYhọc YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 134 (giảm cơn động kinh ít nhất 50%) trong nhóm nghiên cứu lần lượt là 85,9%, 86,2%, 88,9%. Tỉ lệ không còn cơn động kinh tương ứng là 58,6%, 66,9%, và 70,1%. Ba nhóm cơn động kinh cục bộ, toàn thể hóa thứ phát, co cứng co giật toàn thể hóa nguyên phát thì đáp ứng tốt với điều trị (giảm tỉ lệ cơn động kinh ít nhất 50% lần lượt là 85%, 90%, và 92%; không còn cơn động kinh lần lượt là 65%, 60%, và 80%) (Biểu đồ 1). Biểu đồ 1: Sau 16 tuần, những bệnh nhân với tần số cơn động kinh hàng tháng thấp (< 4 cơn mỗi tháng) trước khi đưa vào thử nghiệm có tỉ lệ hết cơn động kinh cao hơn so với những bệnh nhân có > 10 cơn động kinh mỗi tháng (74,3% so với 66%)(Biểu đồ 2). Hiệu quả của topiramate như là đơn trị liệu trong 2 nhóm bệnh nhân - mới được chẩn đoán và chưa được điều trị, hoặc thất bại với một thuốc chống động kinh khác - thì tương tự nhau với tỉ lệ không còn cơn động kinh là khoảng 70%(Biểu đồ 3). Hiệu quả điều trị thì cũng được phản ánh qua việc đánh giá điểm số lâm sàng tổng quát (Clinical Global Impression CGI) trước và sau khi điều trị. Sau 4 tháng điều trị, phần lớn các trường hợp được đánh giá từ khá tốt đến rất tốt (17,9% được đánh giá như là rất tốt, 52,8% tốt, và 25,2% khá tốt) trong khi phần lớn các đánh giá lúc ban đầu thì tương đối xấu. Biểu đồ 2: Biểu đồ 3: Sự dung nạp Đã có 43,2% các trường hợp được ghi nhận là có 1-7 tác dụng ngoại ý xảy ra trong suốt thử nghiệm. Không có tác dụng ngoại ý nặng nào được ghi nhận.Phần lớn các tác dụng ngoại ý được báo cáo được đánh giá là nhẹ, thoáng qua, tự giới hạn và không cần phải điều trị. Các tác dụng ngoại ý hay gặp nhất là sụt cân, chán ăn, các rối loạn dạ dày ruột, tăng thân nhiệt, mệt mỏi,...(Biểu đồ 4). Đối với tác dụng ngoại ý sụt cân, cân nặng cơ thể đã được ghi nhận là mất dưới 8%, trung bình 1,26kg ± 1,22kg, ít nhất là 0,5kg và nhiều nhất là 7kg (ở một bệnh nhân quá cân lúc bắt đầu điều trị). Các đặc điểm tác dụng ngoại ý tương tự với các kết quả của các tác giả khác. Sau 4 tháng điều trị bằng topiramate ở liều thích hợp, không có một sự thay đổi bất thường có ý nghĩa đã được ghi nhận trên các kết quả xét Giảm: 100% cơn ≥ 75% cơn ≥ 50% cơn Chưa điều trị Đã điều trị thuốc chống Giảm: 100% cơn ≥75% cơn ≥50% cơn < 4 cơn/ tháng 4-10 cơn/ tháng >10 cơn/ tháng Giảm: 100% cơn ≥75% cơn ≥50% cơn Cơn cục bộ Cơn toàn thể hóa thứ phát Cơn co cứng co giật tòan thể nguyên phát YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 NghiêncứuYhọc 135 nghiệm về huyết học, sinh hóa đối với các chức năng gan và thận, ion đồ, NH3, phân tích nước tiểu và điện tâm đồ. Biểu đồ 4: Hoàn thành nghiên cứu Tỉ lệ những bệnh nhân vẫn dùng topiramate sau 4 tháng nghiên cứu là 84,2%, kết quả này tương tự với kết quả của các nghiên cứu bởi các tác giả khác sử dụng liều linh hoạt topiramate dưới dạng đơn trị liệu. Tỉ lệ này thì cao hơn tỉ lệ của các nghiên cứu sử dụng các thuốc chống động kinh khác (ví dụ, 57% với các thuốc chống động kinh cổ điển, < 68% với lamotrigine, và 43% - 56% với gabapentin). Trong số 22 trường hợp (15,8%) rút lui khỏi thử nghiệm, không có trường hợp nào là do không dung nạp thuốc: ba trường hợp rút khỏi nghiên cứu do hiệu quả kém, và phần lớn các trường hợp còn lại là do không tuân thủ điều trị. BÀN LUẬN Đã hơn 20 năm kể từ khi báo cáo đầu tiên năm 1988 về dùng Topiramate trong điều trị động kinh. Hiệu quả và độ an toàn của Topiramate trong đơn trị liệu các cơn động kinh mới chẩn đoán, động kinh kháng trị đã được đánh giá bằng các thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát được tiến hành trên nhiều quốc gia. Trong nghiên cứu này, liều khởi đầu điều trị từ 0,5 mg/kg/ngày tăng liều thêm 0,5 mg/kg/ngày sau 2 tuần, cứ 2 tuần tăng thêm 0,5 mg/kg/ngày phù hợp với các tác giả Glauser(7), Coppola(2). Đối với cơn co thắt gấp đã tăng lên 29 mg/kg/ngày vẫn dung nạp được (Glauser(8)). Nghiên cứu của Yann Mikaeloff, Olivier Dulac(12) cho thấy Topamax có hiệu quả tốt khi điều trị trẻ em dưới 4 tuổi nhưng phải yêu cầu tăng liều thật chậm. Điều trị cả động kinh kháng thuốc ở trẻ dưới 12 tuổi dạng cơn cục bộ, động kinh giật cơ nặng. Nhiều nghiên cứu mở đã được báo cáo về điều trị động kinh cục bộ bằng Topiramate (Privitera et al(14); Reife and Pledger(16); Faught(4); Ben-menachem(1); Coppola et al.(3)) cho thấy 50% có đáp ứng khi điều trị kết hợp với Topiramate, giảm cơn co giật sau 3 tháng điều trị với liều trung bình 4,8 – 9 mg/kg/ngày. Một vài nghiêu cứu cho rằng Topiramate có hiệu quả tương đương cho tất cả các loại động kinh, tuy nhiên Wei-Ping Liao(11) nhận xét hiệu quả trên động kinh cục bộ, cục bộ toàn thể hoá. Ở nghiên cứu của chúng tôi, 65% hết cơn trong nhóm bệnh nhân bị cơn cục bộ, 60% hết cơn trong nhóm bệnh nhân bị cơn toàn thể hóa thứ phát và 80% hết cơn ở bệnh nhân bị cơn co cứng co giật toàn thể nguyên phát. Tuy nhiên đã có những tranh luận về liều và chuẩn liều của thuốc.Các báo cáo gần đây khẳng định rằng liều thấp Topiramate có thể có hiệu quả tốt. Những khác biệt này có lẽ do sự khác biệt trong từng cá thể đối với Topiramate lớn hơn các thuốc chống động kinh khác. Sự khác biệt về chủng tộc và trọng lượng cơ thể có thể là những yếu tố khác ảnh hưởng đến hiệu quả. Theo tác giả Wei-Ping Liao, Topiramate liều 2,7 mg/kg/ngày cắt được cơn, khuyến cáo liều khởi đầu 1 mg/kg/ngày với chuẩn liều 0,5 mg/kg/ngày mỗi tuần có lẽ là phác đồ điều trị tốt cho trẻ em. Còn theo nghiên cứu của chúng tôi trên 139 bệnh nhân, liều thuốc Topiramate trung bình sử dụng là 2,97 mg/kg/ngày; liều khởi đầu trung bình là 0,73 mg/kg/ngày với chuẩn liều trung bình là 0,4 mg/kg/ngày. Privitera et al(15) nghiên cứu 613 bệnh nhân (20% bệnh nhân có tuổi lớn hơn 6 và nhỏ hơn 16) bị cơn động kinh toàn thể hay cục bộ, ngẫu nhiên mù đôi với topiramate 100 mg/ngày hay Visi t 1 Rất tốt Tốt Kh tốt Trung bình Xấu NghiêncứuYhọc YHọcTP.HồChíMinh*Tập17*Số3*2013 136 200 mg/ngày, so với valproate 1250 mg/ngày và carbamazepine 600 mg/ngày, cho thấy không có khác biệt đáng kể giữa topiramate 100 mg, topiramate 200 mg, valproate hay carbamazepine, nhưng nhóm topiramate 100 mg/ngày bị ít tác dụng phụ hơn. Tuy nhiên, ở nghiên cứu ngày có 52 bệnh nhân từng sử dụng các thuốc kháng động kinh khác trước đó như valproate, phenobarbital, carbamazepine nhưng không hiệu quả, được chuyển sang sử dụng topiramate thì thấy có 70,5% bệnh nhân cắt được 100% cơn, và 13,7% bệnh nhân cắt được ≥ 50% số cơn. Theo Kwan P., Brodie M.J(10), bệnh nhân không đáp ứng với thuốc kháng động kinh đầu tiên là một yếu tố tiên lượng kháng trị. KẾT LUẬN Topiramate với liều trung bình 2,97 mg/kg/ngày hiệu quả trong việc làm giảm số lượng các cơn động kinh: 70,1% hoàn toàn không còn cơn động kinh, 16,2% giảm tỷ lệ cơn động kinh ≥75% và 2,5% giảm tỉ lệ cơn động kinh ≥ 50%. Topiramate hiệu quả trong cơn động kinh toàn thể co cứng co giật và các cơn động kinh cục bộ có hay không có toàn thể hóa thứ phát, và trong cả 2 nhóm bệnh nhân: động kinh mới được chẩn đoán chưa được điều trị và động kinh thất bại với các thuốc chống động kinh khác dưới dạng đơn trị liệu. Topiramate cũng được dung nạp tốt bởi vì không có trường hợp nào bị tác dụng ngoại ý nặng hoặc rút lui khỏi thử nghiệm do tác dụng ngoại ý. Các tác dụng ngoại ý đã được báo cáo như chán ăn, giảm cân, tăng thân nhiệt, rối loạn tiêu hóa nhẹ, thoáng qua, và tự giới hạn. Lời cám ơn: Cám ơn công ty Janssen Cilag Việt Nam đã tài trợ nghiên cứu này. Cám ơn BS Nguyễn Lê Minh Trang và BS Đỗ Thị Lan Hương, cố vấn y khoa Janssen Cilag Việt Nam, đã hỗ trợ việc biên tập báo cáo nghiên cứu này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ben-Menachem E (1997). “Clinical efficacy of topiramate as add-on therapy in refractory partial epilepsy: the European experience”. Epilepsia; 38 Suppl 1:S28-30. 2. Coppola G et al. (2001). “Topiramate in refractory partial- onset seizures in children, adolescents and young adults: a multicentric open trial”. Epilepsy Res 43(3):255-60. 3. Coppola G et al. (2002). “Topiramate as add-on drug in children, adolescents and young adults with Lennox-Gastaut syndrome: an Italian multicentric study”. Epilepsy Research; 51: 147-/153 4. Faught E (1997). “Efficacy of topiramate as adjunctive therapy in refractory partial seizures: United States trial experience”. Epilepsia; 38 Suppl 1:S24-7 5. French JA et al (2004). “Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy”. Neurology; 62: 252–60 6. Ginspan A, Mikaeloff Y, Dulac O (2005) “Topiramate: efficacy, tolerability and pharmacokinetics in children with epilepsy aged from 6 months to 4 years” Epilepsy. Vol.46. suppl. 6,2005, p. 238 7. Glauser TA (1998). “A pilot study of topiramate in the treatment of infantile spasms”. Epilepsia 39(12):1324-8. 8. Glauser TA. (1998). “Topiramate use in pediatric patients” Can J Neurol Sci. 25(3):S8-12 9. Hauser WA et al (1993). “Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935–1984”. Epilepsia; 34: 453–68. 10. Kwan P, Brodie MJ (2000) “Early identification of refractory epilepsy” New Engl. Journal Med. 2000; 342:314 – 319. 11. Liao WP, Yang SQ (2005) “An open-label study of Topiramate as add on therapy for epilepsy using sl