Nghiên cứu sự liên quan giữa hs‐CRP, đề kháng Insulin với đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy động mạch cánh tay ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2013 44 NGHIÊN CỨU SỰ LIÊN QUAN GIỮA hs‐CRP, ĐỀ KHÁNG INSULIN VỚI  ĐÁP ỨNG GIÃN MẠCH QUA TRUNG GIAN DÒNG CHẢY   ĐỘNG MẠCH CÁNH TAY Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2  Võ Bảo Dũng*, Nguyễn Hải Thủy**, Hoàng Minh Lợi**  TÓM TẮT  Đặt vấn đề: Viêm mức độ thấp và đề kháng insulin được xem là các yếu tố nguy cơ tim mạch. Rối loạn  chức năng nội mạc được cho  là có vai  trò quan  trọng  trong  tiến  trình vữa xơ động mạch. Đề  tài này nhằm  nghiên cứu sự liên quan giữa viêm mức độ thấp và đề kháng insulin với rối loạn chức năng nội mạc ở bệnh nhân  đái tháo đường týp 2.  Đối tượng và phương pháp: Chúng tôi tiến hành một nghiên cứu mô tả ngang ở 102 bệnh nhân ĐTĐ týp  2 mới phát hiện bệnh và nhóm chứng là 96 người khỏe mạnh có cùng độ tuổi. Chức năng nội mạc được đánh giá  bằng siêu âm đo giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD) ở động mạch cánh tay. Đo FMD theo hướng dẫn  của Trường môn Tim mạch Mỹ  (ACCF) năm 2002. Thực hiện các xét nghiệm glucose huyết  tương khi  đói,  insulin huyết tương khi đói và hs‐CRP huyết tương ở tất cả các đối tượng.  Kết quả: FMD động mạch cánh tay ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 thấp hơn so với nhóm chứng khỏe  mạnh (6,04 ± 4,27% so với 9,93 ± 5,37%; p<0,001). Ở bệnh nhân đái tháo đường có tương quan nghịch giữa  FMD với nồng độ hs‐CRP  (r =  ‐ 0,37; p<0,001), với nồng độ  insulin khi đói  (r =  ‐ 0,27; p<0,01), với chỉ số  HOMA‐IR (r = ‐ 0,34; p 1,67mg/l có FMD thấp hơn so với nhóm có hs‐CRP ≤   1,67mg/l (5,18 ± 4,15% so với 7,22 ± 4,19%; p  1,96 có FMD thấp hơn so với  nhóm có HOMA‐IR ≤  1,96 (5,4 8 ± 4,11% so với 7,89 ± 4,30%; p < 0,05).  Kết luận: Bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ngay từ khi mới phát hiện bệnh đã có suy giảm chức năng nội  mạc so với người khỏe mạnh. Rối loạn chức năng nội mạc (qua FMD động mạch cánh tay) có liên quan với viêm  mức độ thấp và đề kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.  Từ khóa: Giãn mạch qua trung gian dòng chảy, Protein phản ứng C, Chỉ số đề kháng insulin, Đái tháo  đường týp 2  ABSTRACT  RELATIONSHIPS BETWEEN BRACHIAL ARTERY FLOW‐MEDIATED DILATION WITH HS‐CRP  AND INSULIN RESISTANCE IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS  Vo Bao Dung, Nguyen Hai Thuy, Hoang Minh Loi  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3‐ 2013: 44 ‐ 49  Background:  Low‐grade  inflammation  and  insulin  resistance  were  nontraditional  cardiovascular  risk  factors.  Endothelial  dysfunction  can  play  importantly  role  in  atherosclerotic  process. We  aim  to  study  the  relationships  between  endothelial  dysfunction  with  hs‐CRP  levels  and HOMA‐IR  in  patients  with  type  2  diabetes mellitus (DM).  Subjects and method: A cross‐sectional analysis was conducted among 102 patients with new diagnostic  type 2 diabetes and 96 apparently healthy adults aged 40‐70 (averaged 56). Brachial artery flow‐mediated dilation  (FMD)  by  ultrasound with  a  12 MHz  transduce  and  fasting  plasmal  insulin,  fasting  plasmal  glucose  and  * Bệnh viện đa khoa tỉnh Bình Định  ** Trường Đại học y Dược Huế Tác giả liên lạc: TS.BS. Võ Bảo Dũng   ĐT: 0914 063639,   Email: vobao_dung@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2013  45 plasmal hs‐CRP were performed in all subjects. Measuring FMD under the guidance of the ACCF 2002.  Results: Brachial FMD in new diagnostic type 2 DM were lower than in control subjects (6.04 ± 4.27% vs.  9.93 ± 5.37%; p<0.001). There were significant correlation between brachial FMD with hs‐CRP levels (r = ‐ 0.37;  p<0.001) and fasting insulin levels (r = ‐ 0.27; p<0.01) and HOMA‐IR (r = ‐ 0.34; p<0.001). Brachial FMD in  type 2 DM patients with hs‐CRP levels > 1.67mg/l was lower than the patients with hs‐CRP levels ≤  1.67mg/l  (5.18 ± 4.15% vs. 7.22 ± 4.19%; p  1.96 was  lower than the patients with HOMA‐IR ≤  1.96 (5.4 8 ± 4.11% vs. 7.89 ± 4.30%; p < 0.05).  Conclusions:  Impaired  endothelial  function  was  found  in  new  diagnostic  type  2  DM.  Endothelial  dysfunction was correlated with low‐grade inflammation and insulin resistance in type 2 DM.  Keyword: FMD (flow‐mediated dilation), hs‐CRP, HOMA‐IR, Type 2 DM  MỞ ĐẦU  Ở người đái tháo đường (ĐTĐ), biến chứng  tim mạch là nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế  và  tử vong,  tốn kém chi phí cho  chăm  sóc  sức  khỏe. So với người khỏe mạnh, người ĐTĐ có tỷ  lệ mắc bệnh mạch vành  cao hơn gấp  4  lần và  nguy cơ của các biến cố tim mạch cao hơn từ 2  đến  4  lần.  Xơ  vữa  động  mạch  (XVĐM)  là  nguyên  nhân  chính  của  các  biến  chứng mạch  máu ở ĐTĐ týp 2.  Viêm  có  vai  trò  chính  trong  bệnh  sinh  XVĐM.  Protein  phản  ứng C  độ  nhạy  cao  (hs‐ CRP)  là một dấu ấn viêm có giá  trị dự báo các  biến cố  tim mạch, nguy cơ nhồi máu cơ  tim và  đột  quỵ.  Bên  cạnh  đó,  đề  kháng  insulin  và  cường insulin ở người ĐTĐ cũng là một yếu tố  nguy  cơ  của bệnh  tim  thiếu máu  cục bộ và  có  liên quan với sự gia tăng tỷ lệ tử vong tim mạch  độc lập với các yếu tố nguy cơ khác.  Gần đây rối loạn chức năng nội mạc đã được  chứng minh  là dấu hiệu  thay đổi sớm của  tiến  trình XVĐM và là yếu tố dự báo độc lập các biến  chứng tim mạch. Rối loạn chức năng nội mạc có  thể  được  đánh  giá  bằng  siêu  âm  đo  đáp  ứng  giãn  mạch  qua  trung  gian  dòng  chảy  (FMD:  Flow mediated dilation) động mạch cánh tay.  Vì vậy chúng  tôi  thực hiện đề  tài với mục  tiêu:  Nghiên  cứu  sự  liên  quan  giữa  hs‐CRP  và  tình trạng đề kháng insulin với FMD động mạch  cánh tay ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối tượng nghiên cứu  Nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2  Gồm 102 bệnh nhân mới phát hiện ĐTĐ lần  đầu, chưa  được  điều  trị. Chẩn  đoán ĐTĐ  theo  Hội Đái tháo đường Mỹ (ADA) 2010.  Nhóm chứng  Gồm 96 người khỏe mạnh, không  thừa cân  và béo phì, không bị các bệnh tim mạch, chuyển  hóa, gan, thận nặng, các bệnh nhiễm khuẩn cấp  tính và mạn  tính có độ  tuổi và giới  tính  tương  đương với nhóm bệnh.  Tiêu chuẩn loại trừ  ‐  Ở  nhóm  chứng:  Glucose máu  lúc  đói    100mg/dl (≥5,6 mmol/l).  ‐ Đối tượng có đường kính động mạch cánh  tay < 3mm trước khi làm nghiệm pháp gây tăng  dòng chảy.  Phương pháp nghiên cứu  Thiết kế nghiên cứu  Thiết  kế nghiên  cứu mô  tả  cắt  ngang  có  đối chứng.  Địa điểm và thời gian nghiên cứu  Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện đa  khoa tỉnh Bình Định (phòng khám Nội tiết, khoa  Nội  tiết và Nội Tổng hợp)  từ  tháng 7/2009 đến  tháng 9/2011.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2013 46 Các  chỉ  số  nghiên  cứu  và  tiêu  chuẩn  đánh giá  FMD động mạch cánh tay  ‐ Đo FMD theo hướng dẫn của Trường môn  Tim mạch Mỹ (ACCF) năm 2002.  ‐ Công thức tính FMD:  FMD = (D2 – D1)/ D1*100 (%).  D1: Đường kính  động mạch cánh  tay  lúc  nghỉ.  D2:  Đường  kính  động mạch  cánh  tay  sau  nghiệm pháp gây tăng dòng chảy.  ‐ Thiết bị để đo FMD động mạch cánh  tay:  Hệ  thống máy  siêu  âm  Siemen Acuson X  500  (Đức), đầu dò Linear 12 MHz.  Đánh  giá  kháng  insulin  dựa  vào  chỉ  số  HOMA‐IR theo công thức của Matthews.  HOMA‐IR = [Glucose máu lúc đói (mmol/l)*  Insulin lúc đói (μU/ml)]/22,5.  ‐  Đánh  giá  có  đề  kháng  insulin  khi  chỉ  số  HOMA‐IR cao hơn giá trị ở mức 75% tứ phân vị  của nhóm chứng (≥ 1,96).  Protein phản ứng C độ nhạy cao (hs‐CRP).  Đánh giá hs‐CRP ở mức có nguy cơ khi giá  trị  hs‐CRP  cao  hơn mức  75%  tứ  phân  vị  của  nhóm chứng (≥ 1,67 mg/l).  Phương pháp xử lý số liệu   Xử lý số liệu trên phần mềm SPSS 16.0.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Qua nghiên cứu 102 bệnh nhân ĐTĐ  týp 2  mới phát hiện và 96 người chứng chúng  tôi có  các kết quả sau:  Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu  Bảng 1. Một số đặc điểm lâm sàng của mẫu nghiên cứu  Đặc điểm/đơn vị tính Nhóm bệnh (102) Nhóm chứng (96) p Tuổi (năm) 56,10 ± 6,67 55,74 ± 6,12 > 0,05 Giới (nam/nữ) 34/68 32/64 > 0,05 Glucose máu lúc đói (mmol/L) 10,80 ± 3,65 4,95 ± 0,43 <0,001 HbA1c (%) 9,54 ± 2,39 hs-CRP (mg/L) 60 ± 4,683 1,48 ± 1,98 <0,001 Insulin lúc đói (µU/ml) 10,11 ± 8,37 7,58 ± 5,64 <0,05 HOMA-IR 4,92 ± 5,04 1,69 ± 1,30 <0,001 FMD  động mạch  cánh  tay  ở  bệnh  nhân  ĐTĐ týp 2 mới phát hiện  Bảng 2. FMD động mạch cánh tay ở nhóm bệnh so  với nhóm chứng  Nhóm Số lượng Giá trị FMD (%) p Bệnh 102 6,04 ± 4,27 < 0,001 Chứng 96 9,93 ± 5,37 Nhóm bệnh có FMD trung bình thấp hơn so  với nhóm chứng.  Liên quan giữa FMD động mạch cánh  tay  với hs‐CRP  Tương quan giữa FMD động mạch cánh tay  với hs‐CRP  Biểu đồ 1. Tương quan giữa FMD và hs‐CRP  Có tương quan nghịch giữa FMD và hs‐CRP  với  r  =  ‐  0,37;  p<0,001.  Phương  trình  hồi  quy  tuyến tính: y = – 0,334x + 7,243.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2013  47 Giá trị FMD trung bình ở nhóm có mức hs‐ CRP nguy cơ và bình thường  Bảng 3. So sánh giá trị FMD trung bình ở nhóm hs‐ CRP nguy cơ và bình thường  Mức hs-CRP (mg/L) Số lượng Giá trị FMD động mạch cánh tay (%) p ≥ 1,67 59 5,18 ± 4,15 < 0,05 < 1,67 43 7,22 ± 4,19 Nhóm  có  hs‐CRP  ở mức  nguy  cơ  có  FMD  thấp hơn so với nhóm hs‐CRP bình thường.  Tương  quan  giữa  FMD  động mạch  cánh  tay với nồng độ insulin lúc đói  Biểu đồ 2. Tương quan giữa FMD và insulin lúc đói  Có tương quan nghịch giữa FMD và insulin  lúc đói  ở bệnh nhân ĐTĐ  týp 2 mới phát hiện  với r = ‐ 0,27 và p < 0,01.   Phương  trình  hồi  quy  tuyến  tính:  Y  =  –  0,136x + 7,410.  Liên quan giữa FMD động mạch cánh  tay  với chỉ số HOMA‐IR  Giá  trị  FMD  trung  bình  ở  nhóm  tăng  và  không tăng HOMA‐IR  Bảng 4. Giá trị FMD trung bình ở nhóm ở nhóm  tăng và không tăng HOMA‐IR  Mức HOMA-IR Số lượng Giá trị FMD động mạch cánh tay (%) p ≥ 1,96 79 5,48 ± 4,11 <0,05 < 1,96 23 7,98 ± 4,30 Nhóm tăng HOMA‐IR có FMD thấp hơn so  với nhóm không tăng HOMA‐IR.  Tương  quan  giữa  FMD  động mạch  cánh  tay với chỉ số HOMA‐IR  Biểu đồ 3. Tương quan giữa FMD và chỉ số  HOMA‐IR  Có  tương quan nghịch giữa FMD và chỉ số  HOMA‐IR  ở  bệnh  nhân  ĐTĐ  týp  2 mới  phát  hiện với r = ‐ 0,34 và p < 0,01.  Phương trình hồi quy tuyến tính Y = ‐ 0,284x  + 7,436.  BÀN LUẬN  FMD động mạch cánh tay ở nhóm bệnh và  nhóm chứng  Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy  giá  trị  trung  bình  của  FMD  động mạch  cánh  tay ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện thấp  hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (6,04 ± 4,27  % so với 9,93 ± 5,37 %; p < 0,001). Kết quả của  chúng  tôi  cũng  phù  hợp  với  nghiên  cứu  của  Nguyễn Hồng Hạnh và CS (6,94 ≥ 4,45% so với  10,02  ≥  3,58%;  p  <  0,001)(1).  FMD  động mạch  cánh tay là một chỉ số đánh giá chức năng của  nội mạc mạch máu.  Rối  loạn  chức  năng  nội  mạc mạch máu được xem là một dấu hiệu sớm  của tiến trình XVĐM(7). Kết quả của chúng  tôi  cho thấy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 dù mới phát  hiện đã có giảm FMD động mạch cánh  tay so  với nhóm chứng. Như vậy nhiều khả năng rối  loạn  chức  năng  nội mạc  đã  có  từ  giai  đoạn  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2013 48 tiềm  ẩn  của  bệnh.  Điều  này  góp  phần  giải  thích vì sao  ở bệnh nhân ĐTĐ  týp 2 các  thay  đổi bất thường của mạch máu do XVĐM đã có  từ trước khi bệnh được phát hiện và có một tỷ  lệ  khá  cao  bệnh  nhân  ĐTĐ  týp  2  có  bệnh  lý  mạch máu vào thời điểm chẩn đoán bệnh(1).  Liên quan giữa FMD động mạch cánh  tay  với hs‐CRP  Kết  quả  từ  nghiên  cứu  của  chúng  tôi  cho  thấy có mối tương quan nghịch tuyến tính giữa  FMD  và hs‐CRP  ở  bệnh nhân  ĐTĐ  týp  2 mới  phát hiện với r =  ‐ 0,37; p<0,001. Nhóm có  tăng  hs‐CRP  có  giá  trị  FMD  động  mạch  cánh  tay  trung  bình  thấp  hơn  so  với  nhóm  có  hs‐CRP  thấp (5,18 ± 4,15 % so với 7,22 ± 4,19 %; p < 0,05).  Các nghiên cứu trước đây ở bệnh nhân ĐTĐ  týp 2 và không ĐTĐ cũng cho thấy có liên quan  giữa hs‐CRP và FMD động mạch cánh tay(2,3).  Yilmaz và CS (2008) khảo sát FMD ở 85 bệnh  nhân  ĐTĐ  týp  2  và  38  người  chứng  cùng  độ  tuổi. Kết quả hs‐CRP ở nhóm ĐTĐ týp 2 cao hơn  so  với  nhóm  chứng  (p<0,001)  và  hs‐CRP  có  tương  quan  nghịch  với  FMD  (r  =  ‐  0,38;  p<0,001)(11).  Nystrom và CS  (2005) nghiên  cứu FMD và  hs‐CRP  ở  bệnh  nhân  nhồi máu  cơ  tim  có  và  không có ĐTĐ týp 2. Kết quả FMD và nồng độ  hs‐CRP ở nhóm ĐTĐ týp 2 cao hơn so với nhóm  không ĐTĐ ở thời điểm ban đầu và sau 60 ngày  theo dõi. FMD và hs‐CRP  có  liên quan nghịch  với nhau (r =  ‐ 0,40 ở nhóm ĐTĐ týp 2 và r =  ‐  0,43 ở nhóm không ĐTĐ. Như vậy, có sự tồn tại  kéo dài của đáp ứng viêm mức độ thấp và suy  giảm chức năng nội mạc ở người ĐTĐ týp 2(8).  Viêm đã được thừa nhận  là có vai trò quan  trọng trong bệnh sinh của XVĐM. Mối liên quan  giữa viêm và rối loạn chức năng nội mạc từ kết  quả nghiên cứu của chúng  tôi góp phần chứng  minh giả  thiết “đáp ứng  tổn  thương” mà  ở đó  viêm làm tổn thương nội mạc, gây rối loạn chức  năng nội mạc và khởi đầu cho tiến trình XVĐM.  Liên quan giữa FMD động mạch cánh  tay  với nồng độ insulin lúc đói  Nghiên cứu của chúng  tôi cho  thấy có mối  tương  quan  nghịch  tuyến  tính  giữa  FMD  và  nồng độ insulin lúc đói ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2  với r = ‐ 0,27; p < 0,01.  Kết quả của chúng tôi cũng phù hợp với các  nghiên cứu khác. Tsuchiya và CS (2007) nghiên  cứu FMD ở 101 bệnh nhân ĐTĐ týp 2(10). Kết quả  FMD có tương quan nghịch với nồng độ insulin  lúc đói (r = ‐ 0,39; p<0,05). Furomoto và CS (2002)  khảo sát FMD  ở 45 bệnh nhân có và không có  XVĐM  vành.  Kết  quả  FMD  có  tương  quan  nghịch với nồng độ insulin khi đói (r = ‐ 0,38; p <  0,05)(3). Như  vậy,  khi  nồng  độ  insulin  lúc  đói  càng  cao  thì  FMD  càng  giảm.  Điều  này  góp  phần chứng minh vai trò của cường insulin máu  trong rối loạn chức năng nội mạc.  Liên quan giữa FMD động mạch cánh  tay  với chỉ số HOMA‐IR  Cũng tương tự như nồng độ insulin lúc đói,  kết  quả  của  chúng  tôi  cho  thấy  có mối  tương  quan nghịch giữa FMD và  chỉ  số HOMA‐IR  ở  bệnh nhân  ĐTĐ  týp  2 mới phát hiện với  r  =  ‐  0,34 (p < 0,01).  Các  nghiên  cứu  trước  đây  cũng  đã  chứng  minh  có  sự  liên  quan  giữa  FMD  và  chỉ  số  HOMA. Kết quả nghiên cứu của Tsuchiya và CS  (2007)  ở  101  bệnh  nhân  ĐTĐ  týp  2  cho  thấy  FMD có tương quan nghịch với chỉ số HOMA (r  = ‐ 0,39; p < 0,05)(10). Yilmaz và CS (2008) khảo sát  FMD ở 85 bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Kết quả ở bệnh  nhân ĐTĐ  týp 2, chỉ số HOMA có  tương quan  nghịch với FMD (r = ‐ 0,23; p < 0,05)(11).  Như vậy, có  tương quan khá  rõ giữa FMD  động  mạch  cánh  tay  với  tình  trạng  trạng  đề  kháng  insulin  ở  người  ĐTĐ.  Tình  trạng  đề  kháng insulin làm mô mỡ gia tăng sản xuất các  cytokin  tiền viêm, yếu  tố hoại  tử u α và giảm  sản  xuất  adiponectin  có  thể  làm  rối  loạn  chức  năng nội mạc. Ngoài  ra,  tăng  đường máu  sau  ăn, tăng lượng acid béo tự do và stress oxy hóa  trong  đề  kháng  insulin  cũng  có  thể  làm  tổn  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2013  49 thương  trực  tiếp  tế  bào  nội mạc  gây  rối  loạn  chức năng nội mạc.  KẾT LUẬN  Giá trị trung bình của FMD động mạch cánh  tay ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện thấp  hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (6,04 ± 4,27%  so  với  9,93  ±  5,37%;  p<0,001).  Có  tương  quan  nghịch  giữa  FMD  và  hs‐CRP  (r  =  ‐  0,37;  p  <  0,001),  nồng  độ  insulin  lúc  đói  (r  =  ‐  0,27;  p  <  0,01) và với chỉ số HOMA‐IR (r = ‐ 0,34; p < 0,01).  Nhóm ĐTĐ  týp 2 có  tăng hs‐CRP và đề kháng  insulin  (tăng HOMA‐IR)  có  FMD  thấp  hơn  so  với nhóm có hs‐CRP và HOMA‐IR bình thường.  Như vậy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 viêm mức  độ  thấp  (tăng  hs‐CRP),  cường  insulin  và  đề  kháng  insulin có ảnh hưởng xấu  lên chức năng  nội mạc làm giảm FMD động mạch cánh tay.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. American Diabetes Association  (2011). Standards of medical  care in diabetes. Diabetes Care; 34 (Suppl 1): p11‐61.  2. Corretti  M.C,  Anderson  T.J,  Benjamin  E.J.  et  al  (2002).  Guidelines  for  the  ultrasound  assessment  of  endothelial‐ dependent flow‐mediated vasodilation of the brachial artery:  a  report  of  the  international  brachial  artery  reactivity  task  force. J Am Coll Cardiol; 39:257–265.  3. Furumoto  T,  Fujii  S  et  al  (2002).  Relationships  between  brachial  artery  flow  mediated  dilation  and  carotid  artery  intima‐media  thicknees  in patients with  suspected  coronary  artery disease. Jpn Heart J; 43(2),117‐125.  4. Keymel S, Heinen Y, Balzer J et al (2011). Characterization of  macro‐and microvascular  function and  structure  in patients  with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiovasc Dis; 1(1):68‐75.  5. Kwagyan  J, Hussein  S,  Xu  S  et  al  (2009).  The  relationship  between  flow‐mediated  dilation  of  the  brachial  artery  and  intima‐media  thickness of  the carotid artery  to Framingham  risk  scores  in  older  African  Americans.  J  Clin  Hypertens;  11:713‐719.  6. Nguyễn  Hồng  Hạnh,  Tạ  Văn  Bình,  Phạm  Thắng  (2005).  Nghiên cứu đáp ứng giãn mạch qua  trung gian dòng  chảy  (flow mediated dilation) bằng siêu âm động mạch cánh tay ở  bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Kỷ yếu toàn văn các công  trình nghiên cứu khoa học Hội nghị Nội tiết – Đái tháo đường  toàn quốc; trang: 951‐960.  7. Nguyễn Hải Thủy (2010). Thăm dò giãn mạch qua trung gian  dòng chảy (FMD) và bề dày lớp nội trung mạc trong đánh giá  tổn thương nội mạc ở giai đoạn sớm trên bệnh nhân đái tháo  đường týp 2. Tạp chí Nội khoa; 4: 90‐101.  8. Nystrom  T,  Nygren  A,  Sjoholm  A  (2005).  Persistent  endothelial  dysfunction  is  related  to  elevated  C‐reactive  protein  (CRP)  levels  in  type  II  diabetic  patients  after  acute  myocardial infarction. Clinical Science; 108:121‐128.  9. Simova  II,  Denchev  SV,  Dimitrov  SI,  Ivanova  R  (2009).  Endothelial  function  in  patients with  and without  diabetes  mellitus with different degrees of coronary artery stenosis.  J  Clin Ultrasound; 37(1):35‐39.  10. Tsuchiya K, Nakayama C et al (2007). Advanced endothelial  dysfunction  in  diabetic  patients with multiple  risk  factors;  importance  of  insulin  resistance.  J  Atheroscler  Thromb;  14(6):303‐309.  11. Yilmaz MI, Saglam M, Qureshi AR, Carrero JJ, Caglar K et al  (2008). Endothelial dysfunction  in type 2 diabetes with early  diabetic  nephropathy  is  associated  with  low  circulating  adiponectin. Nephrol Dial Transplant. 23(5):1621‐1627.  Ngày nhận bài báo              01‐07‐2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo:  08‐07‐2013  Ngày bài báo được đăng:   01–08‐2013