Nhận xét ban đầu đặc điểm giải phẫu bệnh và vai trò tiên lượng của tăng biểu hiện protein Bcl‐6 trong điều trị bệnh lymphôm lan tỏa tế bào lớn dòng B

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  144 NHẬN XÉT BAN ĐẦU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH   VÀ VAI TRÒ TIÊN LƯỢNG CỦA TĂNG BIỂU HIỆN PROTEIN BCL‐6  TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LYMPHÔM LAN TỎA TẾ BÀO LỚN DÒNG B  Võ Thị Thúy Quyên*, Lê Văn Hùng*, Chu Lê Ngọc Hiếu*, Đặng Quốc Nhi**,  Lê Thanh Tú*, Hứa Thị Ngọc Hà***  TÓM TẮT  Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh protein Bcl6 bằng hóa mô miễn dịch trên nhóm  bệnh nhân LPLTTBLDB. Đánh giá giá trị tiên lượng của sự tăng biểu hiện protein Bcl6 trên nhóm bệnh nhân  LPLTTBLDB điều trị với phác đồ CHOP±R.  Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu hàng loạt ca.  Đối tượng nghiên cứu: Tất cả bệnh nhân trên 16 tuổi được chẩn đoán bệnh LPLTTBLDB, tại BV Truyền  máu‐ Huyết học HCM từ 05/2005 đến 12/2011, có block mô sinh thiết – nhuộm HMMD Bcl6.  Kết quả nghiên cứu: Chúng tôi nghiên cứu trên 46 trường hợp LPLTTBLDB, trong đó có 31 trường hợp  điều trị bằng phác đồ RCHOP và 31 case điều trị bằng phác đồ CHOP. Độ tuổi từ 16 đến 70 tuổi, tuổi trung  bình  là 48,6  tuổi. Nhóm bệnh nhân có  tăng biểu hiện protein Bcl6 có 22 case, chiếm 47,8%: Trong đó có 15  trường hợp điều trị bằng phác đồ RCHOP cho tỷ lệ đáp ứng là 68,8%, PFS: 48%, OS: 51%, 09 case điều trị  phác đồ CHOP cho tỷ lệ đáp ứng là 33,3% và PFS: 25%, OS: 16,7% (theo dõi trung bình 40 tháng). Nhóm bệnh  nhân không tăng biểu hiện protein Bcl6 có 24 case, chiếm 52,2%: Trong đó có 16 case điều trị phác đồ RCHOP  cho tỷ lệ đáp ứng là 93,3%, PFS: 93,3% và OS: 92,9%. 06 case điều trị phác đồ CHOP cho tỷ lệ đáp ứng là  44,4%, PFS: 37% và OS: 27,8% (theo dõi trung bình 40 tháng).  Kết luận: Tỉ lệ tăng biểu hiện protein BCL6 là 47,8%, thấp hơn kết quả của các nghiên cứu nước ngoài. Sự  tăng biểu hiện của protein Bcl6 không phụ thuộc vào lứa tuổi, giới tính. Yếu tố tăng biểu hiện Protein Bcl6 làm  giảm vai trò của Rituximab trong điều trị LPLTTBLDB, không có sự khác biệt về cải thiện PFS, OS giữa hai  nhóm bệnh nhân điều trị phác đồ RCHOP so với CHOP.  Từ khoá: lymphôm không Hodgkin lan toả tế bào B lớn ‐ LPLTTBLDB, tăng biểu hiện protein bcl 6, phác  đồ CHOP±R  ABSTRACT  INITIAL REVIEW OF PATHOLOGICAL FEATURES OF BCL6 PROTEIN EXPRESSION IN DLBCL  AND ITS PROGNOSTIC ROLE IN THE TREATMENT  Vo Thi Thuy Quyen, Le Van Hung, Chu Lê Ngoc Hieu, Đang Quoc Nhi,  Le Thanh Tu, Hua Thi Ngoc Ha  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 144 ‐ 149  Aim: A study of the pathological  feature of Bcl6 protein expression by  immunohistochemitry on DLBCL.  Survey of the prognostic value of the Bcl6 protein expression  in treatment of DLBCL patient group, who was  treated by CHOP±R protocol.  * Khoa giải phẫu bệnh‐Bệnh viện Truyền máu Huyết học  ** Khoa lâm sàng‐Bệnh viện Truyền máu Huyết học  *** Bộ môn giải phẫu bệnh –ĐH YD Tp.HCM.  Tác giả liên lạc: BSCK I. Lê Thanh Tú   ĐT: 0918101472 mail: tu.lethanhdr@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  145 Method: Retrospective study.  Study  subjects: DLBCL  patients,  above  16  years  old,  treated with  the CHOP±R  protocol  at  the  blood  transfusion hematology hospital, from 5/2005 to 5/2011.  Results: We studied 46 cases (RCHOP protocol: 31 cases, CHOP protocol: 15 cases), 16 to 70 years old,  average age: 48.6 years old. Bcl6 protein expression arm (22 cases, 47.8%): RCHOP protocol (15 cases): CR+PR:  68.8%, PFS: 48%, OS: 51%, CHOP protocol (cases): CR+PR: 33.3%, PFS: 25%, OS: 16.7 (with medium follow  up:  40 months).  Bcl6  protein  non‐expression  arm  (24  cases,  52.2%): RCHOP  protocol  (16  cases): CR+PR:  93.3%, PFS:  93.3%, OS:  92.9%, CHOP  protocol  (06  cases): CR+PR:  44.4%, PFS:  37%, OS:  27.8%  (with  medium follow up: 40 months).  Conclusion: The expression of Bcl6 protein is 47.8%, lower than the results of other researches, and also  does not depend on gender or age. Expression Bcl6 protein reduces the role of Rituximab in treatment DLBCL;  there was no significant difference in improving PFS, OS between the RCHOP and CHOP groups in treatment  DLBCL.  Keywords: diffuse large B cell lymphoma‐ DLBCL, Expression of Bcl6 protein, CHOP±R protocol  ĐẶT VẤN ĐỀ  Lymphô  lan  tỏa  tế  bào  lớn  dòng  B  (LPLTTBLDB)  CD20  dương  tính  đáp  ứng  rất  thuận lợi với điều trị R‐CHOP, tỉ lệ sống còn sau  5 năm là 95% ‐ 50% tùy thuộc chỉ số tiên lượng  quốc tế (IPI) từ 1‐5 điểm(1).Tuy nhiên IPI không  phản ảnh được hết vai trò của các yếu tố gen tế  bào  như  gen  Bcl6  (tại  nhiễm  sắc  thể  3q27)  vì  chúng  ảnh  hưởng  rất  nhiều  đến DFS, OS  trên  bệnh  LPLTTBLDB  CD20  dương  tính  điều  trị  phác đồ CHOP±R.  Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về sự  biểu  hiện  Bcl6  liên  quan  đến  kết  quả  điều  trị  LPLTTBLDB như Wilson WH và cộng sự (2001),  Mounier N và cộng sự (2003),Winter JN và cộng  sự (2006), Jess Shustik và cộng sự (2010)(4,5).  Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu lớn về sự  tăng biểu hiện, tiên lượng cửa protein Bcl6 trong  điều  trị  LPLTTBLDB  bằng  CHOP±R.  Vì  thế,  chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm khảo  sát  đặc  điểm  giải  phẫu  bệnh  và  vai  trò  tiên  lượng của sự tăng biểu hiện protein của gen Bcl6  bằng  hóa  mô  miễn  dịch  (HMMD)  trên  bệnh  nhân LPLTTBLDB điều trị phác đồ CHOP±R.  Mục tiêu nghiên cứu  Khảo  sát  đặc  điểm  giải  phẫu  bệnh  protein  Bcl6  bằng  hóa mô miễn  dịch  trên  nhóm  bệnh  nhân LPLTTBLDB.  Đánh giá giá trị tiên lượng của sự tăng biểu  hiện  protein  Bcl6  trên  nhóm  bệnh  nhân  LPLTTBLDB điều trị với phác đồ CHOP±R.  ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Phương pháp nghiên cứu  Nghiên cứu mô tả hồi cứu hàng loạt ca.  Đối tượng nghiên cứu  Tất  cả  bệnh  nhân  trên  16  tuổi  được  chẩn  đoán  bệnh  LPLTTBLDB,  tại  BV  Truyền máu‐  Huyết  học  HCM  từ  05/2005  đến  12/2011,  có  block mô sinh thiết – nhuộm HMMD Bcl6.  Phương pháp chọn mẫu  Tiêu chuẩn chọn mẫu  Bệnh nhân trên 16 tuổi được chẩn đoán  lần  đầu  bệnh  LPLTTBLDB  tại  BV  Truyền  máu  Huyết học  từ  tháng 05/2005 đến  tháng 05/2011,  có block mô sinh thiết – nhuộm HMMD Bcl6.  Bệnh  nhân  không  có  ung  thư  thứ  2  đồng  thời và bệnh u  lymphô không phải  là ung  thư  thứ phát, hóa  trị  liệu  trước đây cũng như bệnh  nội khoa trầm trọng kèm theo.  Bệnh nhân chấp nhận điều trị hóa trị liệu với  có hoặc không có Rituximab, và tuân thủ điều trị  theo phác đồ.  Tiêu chuẩn loại mẫu  Không thỏa các điều kiện chọn mẫu.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  146 Phương pháp thực hiện  Chọn mẫu: Đúng tiêu chuẩn đề ra.  Nhuộm Hóa mô miễn dịch Bcl6.  Kháng thể: Bcl6 (dòng BG‐B6p, DAKO).   Kỹ  thuật  nhuộm  hóa mô miễn  dịch:  Theo  SOP giải phẫu bệnh‐ Khoa giải phẫu bệnh‐ Bệnh  viện Truyền máu Huyết học. Chứng dương  là  mô hạch bình  thường  cho dấu  ấn Bcl6,  chứng  âm  là mô  hạch  không  bỏ  kháng  thể  thứ  nhất  trong quá trình nhuộm.  Bảng điểm H‐score (histio‐score)(6,7):  00 điểm: không có tế bào có biểu hiện Bcl6.   01 điểm: có ít tế bào biểu hiện Bcl6 (<10%).  02 điểm: có nhiều tế bào biểu hiện nhưng ít  hơn 50% tế bào mô bướu (10‐50%).  03  điểm:  có  nhiều  tế  bào  biểu  hiện,  nhiều  hơn 50% tế bào mô bướu.  Đánh giá biểu hiện Bcl6 bằng hóa mô miễn  dịch (biểu hiện trong nhân tế bào u):(07).  Tăng biểu hiện (Bcl6(+)): >/= 10%  tế bào mô  bướu.  Không tăng biểu hiện (Bcl6(+)): <10% tế bào  mô bướu.  Kiểm soát sai  lệch thông tin: áp dụng đúng  tiêu chuẩn chọn mẫu và tiêu chuẩn loại trừ.  Xử lí và phân tích số liệu  Phân  tích  tổng kết  số  liệu bằng phần mềm  Stata 10.0.  Khảo  sát  hiệu  quả  điều  trị  qua PFS  và OS  bằng phương pháp Kaplan Meier.  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Đặc  điểm dịch  tễ học,  lâm  sàng,  cận  lâm  sàng  Nghiên cứu của chúng  tôi có 46 bệnh nhân  được chẩn đoán LPLTTBLDB CD 20 (+) thỏa tiêu  chuẩn chọn mẫu.  Tuổi: 23 ‐70 tuổi, tuổi trung bình: 48, 6 tuổi,  trong  đó 07 bệnh nhân > 60  tuổi  (15,2%) và 39  bệnh nhân ≤60 tuổi (84,8%).  Giới tính: nam chiếm 61%, nữ chiếm 39%.  Triệu  chứng  lâm  sàng  thường gặp: hạch  to  (91,7%), xâm lấn tủy xương (17,4%), triệu chứng  b (21%).  LDH  >  bình  thường  (50%),  beta  2  microglobuline > bình thường (78%).  Nhóm  nguy  cơ  theo  IPI:  trung  bình  thấp  (58,7%), trung bình cao (41,3%).  Phác đồ điều trị: 15 bệnh nhân (32,6%) điều  trị phác đồ CHOP và 31 bệnh nhân (67,4%) điều  trị phác đồ RCHOP.  Tăng biểu hiện của protein Bcl6  Bảng 1: Tăng biểu hiện của protein Bcl6.  Biểu hiện Không biểu hiện Biểu hiện thấp Tăng biểu hiện 00 điểm 01 điểm 02 điểm 03 điểm Bcl6 15 TH 32,6% 09 TH 19,6% 10 TH 21,7% 12 TH 26,1% Hình 1: Bcl6 tăng biểu hiện (03điểm) trên mô hạch –  nhuộm hoá mô miễn dịch.  Bảng 2: Sự phân bố tăng biểu hiện cửa bcl6 theo tuổi, giới tính, IPI, phác đồ.  Tuổi Giới tính IPI Phác đồ ≤ 60 >60 Nữ Nam Tb thấp Tb cao CHOP RCHOP Bcl6 (+) n, % 19 (48,7%) 03 (42,9%) 10 (55,6%) 12 (42,9%) 11 (40,7%) 11 (57,9%) 09 (60%) 15 (48,4%) Bcl6 (-) n, % 20 (51,3%) 04 (57,1%) 08 (44,4%) 16 (57,1%) 16 (59,3%) 08 (42,1%) 06 (40%) 16(51,6%) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  147 Khảo  sát  tỉ  lệ  đáp  ứng  điều  trị bệnh dựa  trên phác đồ điều trị  Kết quả đánh giá sau 6‐8 đợt điều trị  Đáp  ứng  bệnh:  hoàn  toàn  (CR), một  phần  (PR)  của  phác  đồ  RCHOP:  80,7%  và  CHOP:  58,3%  Không  đáp  ứng  của  phác  đồ  RCHOP:  19,3% và CHOP: 46,7%, với p=0,04, sự khác biệt  này có ý nghĩa thống kê.  Khảo sát giá trị tiên lượng của tăng biểu hiện  Bcl6  Bảng 3: Đáp ứng điều trị sau 6‐8 đợt theo phác đồ  trên nhóm dân số Bcl6(+), Bcl6(‐).  Bcl6(-)(n=24) Bcl6(+)(n=22) CHOP RCHOP P CHOP RCHOP P Có đáp ứng 04 (44,4) 14 (93,3) 0,015 02 (33,3) 11 (68,8) 0,18Không đáp ứng 05 (55,6) 01 (6,7) 04 (66,7) 05 (31,2) Bảng 4: Khảo sát PFS và OS (trung vị 40 tháng)  theo phác đồ điều trị trên 2 nhóm bệnh nhân Bcl6 (‐)  và Bcl6 (+).  Bcl6(-)(n=24) Bcl6(+)(n=22) CHOP RCHOP P CHOP RCHOP P PFS (%) 37 93,3 0,01 25 48 0,2 OS (%) 27,8 92,9 0,02 16,7 51 0,06 CHOP RCHOP p=0.01 0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00 0 20 40 60 80 tháng CHOP RCHOP PFS theo CHOP-RCHOP/ Bcl6- RCHOP CHOP p=0.02 0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00 0 20 40 60 80 tháng CHOP RCHOP OS theo CHOP-RCHOP/Bcl6- CHOP RCHOP p=0.2 0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00 0 20 40 60 tháng CHOP RCHOP PFS theo CHOP-RCHOP/Bcl6+ RCHOP CHOP p=0.06 0. 00 0. 25 0. 50 0. 75 1. 00 0 20 40 60 tháng CHOP RCHOP OS theo CHOP-RCHOP/Bcl6+ Biểu đồ 1: Biểu đồ Kaplan Meier ước lượng PFS và  OS trên hai nhóm dân số Bcl6 (+), Bcl6 (‐).  BÀN LUẬN  Kết quả nghiên cứu  trên 46 bệnh nhân của  chúng tôi ghi nhận tỉ lệ tăng biểu hiện Bcl6 ở 22  bệnh  nhân,  chiếm  47,8%,  thấp  hơn  kết  quả  nghiên  cứu Winter  JN  và  cộng  sự  (2006)  ghi  nhận  tỉ  lệ  tăng biểu hiện Bcl6 chiếm 77%  trong  tổng số 544 bệnh nhân, nghiên cứu Shustik J và  cộng sự (2010) là 80% trên 164 bệnh nhân(5,7), sự  khác biệt này có thể do hạn chế về cỡ mẫu, hay  khác biệt về chủng tộc. Kết quả nghiên cứu của  chúng  tôi  cho  thấy  sự phân bố  tăng biểu hiện  Protein Bcl6 không  có  sự khác biệt  có ý nghĩa  thống kê theo giới tính và tuổi (p>0,05).  Tương  tự  kết  quả  nghiên  cứu  Winter  JN  (2006), nghiên  cứu Veelken H  cũng  không  ghi  nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự tăng  biểu hiện Protein Bcl6 phân bố theo giới tính và  tuổi(6,7).  Kết quả nghiên  cứu  của  chúng  tôi  thấy  sự  tăng  biểu  hiện  Protein  Bcl6  không  tạo  nên  sự  khác biệt  có ý nghĩa  thống kê  theo PFS và OS  trên  tổng  dân  số  nghiên  cứu  (p>0,05). Nghiên  cứu ngẫu nhiên của Lossos IS và cộng sự (2001)  chứng minh sự tăng biểu hiện Protein Bcl6  làm  kéo dài  thời gian OS  so với nhóm không  tăng  biểu hiện,  tổng số 30  trường hợp với OS  trung  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  148 bình tương ứng lần lượt là 141 tháng và 40 tháng  (p=0,049), nhưng tất cả bệnh nhân trong dân số  này  đều  chỉ  điều  trị  phác  đồ  hóa  tri  liệu  có  anthracylin, không có Rituximab(3). Nghiên cứu  hồi cứu trên 60 bệnh nhân LPLTTBLDB theo dõi  liên  tục  từ  1991‐2002  Veelken  H  và  cộng  sự  (2007) cũng chứng tỏ vai trò của tăng biểu hiện  Bcl6 trên OS của bệnh nhân điều trị phác đồ hóa  trị liệu không có kháng thể đơn dòng (p<0,05)(6).  Nghiên cứu tiến cứu có đối chứng Winter JN và  cộng  sự  (2006)  tìm  hiểu  vai  trò  của  tăng  biểu  hiện  Protein  Bcl6  trên  199  bệnh  nhân  điều  trị  phác  đồ CHOP  hoặc RCHOP. Kết  quả  nghiên  cứu này cho thấy vai trò tăng biểu hiện Protein  Bcl6 cải thiện OS và FFS của các bệnh nhân điều  trị  phác  đồ  CHOP,  không  nhận  thấy  vai  trò  đáng  kể  ở  các  bệnh  nhân  điều  trị  RCHOP.  Nhưng  trong  kết  quả  nghiên  cứu  trên  những  bệnh nhân có tăng biểu hiện Protein Bcl6, vai trò  hiệu  quả  của  Rituximab  lại  không  có  ý  nghĩa  thống kê cải thiện OS và FFS như trong xét tổng  thể dân số nghiên cứu. Trong nhóm dân số tăng  biểu  hiện  Protein  Bcl6,  vai  trò  của  phân  loại  nguy  cơ  theo  IPI  là  yếu  tố  duy  nhất  có  ảnh  hưởng lên OS và FFS(7). Như vậy, các nghiên cứu  nói  trên  đều khẳng  định vai  trò  của  tăng biểu  hiện  Protein  Bcl6  ảnh  hưởng  lên  OS  của  các  bệnh  nhân  điều  trị  với  các  phác  đồ  không  có  kháng thể đơn dòng, còn vai trò trong các bệnh  nhân  điều  trị  có  thêm  Rituximab  vẫn  là  điều  đang bàn cãi.  Tỷ  lệ  tăng  biểu  hiện  Protein  Bcl6  trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  ở nhóm  bệnh nhân  điều trị CHOP là 40%, còn ở nhóm điều trị phác  đồ RCHOP là 51,6%, theo kết quả trên chúng tôi  thấy sự phân bố tăng biểu hiện Protein Bcl6 theo  phác  đồ  điều  trị  khác  biệt  không  có  ý  nghĩa  thống kê (p>0,05).  Kết quả về đáp ứng điều trị sau 6‐8 đợt hóa  trị  liệu  của phác  đồ điều  trị  trên nhóm dân  số  tăng  và  không  tăng  biểu  hiện  Protein  Bcl6.  Chúng  tôi nhận  thấy vai  trò cải  thiện  tăng đáp  ứng  điều  trị  của Rituximab  chỉ  có  giá  trị  có  ý  nghĩa thống kê trên nhóm không tăng biểu hiện.  Đối  với  nhóm  tăng  biểu  hiện,  vai  trò  của  Rituximab  không  tạo  sự  khác  biệt  có  ý  nghĩa  thống kê.  Khảo sát yếu tố phác đồ điều trị lên lần lượt  từng nhóm dân số tăng và không tăng biểu hiện  Protein Bcl6 cho thấy Rituximab có hiệu quả cải  thiện PFS  và OS  trong  nhóm  không  tăng  biểu  hiện  (p<0,05),  còn  trong  nhóm  tăng  biểu  hiện  Bcl6  thì chưa ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa  thống kê.  Điều  này  phù  hợp  với  nghiên  cứu  của  Winter JN (2006) ghi nhận Rituximab không tạo  ra  sự  cải  thiện hiệu quả  điều  trị khi  được  cho  thêm vào  trên nhóm bệnh nhân  tăng biểu hiện  Protein Bcl6(7).  KẾT LUẬN  Tỉ  lệ  tăng biểu hiện protein BCL6  là 47,8%,  thấp  hơn  kết  quả  của  các  nghiên  cứu  nước  ngoài. Sự tăng biểu hiện của protein Bcl6 không  phụ thuộc vào lứa tuổi, giới tính.   Yếu tố tăng biểu hiện Protein Bcl6 làm giảm  vai  trò  của  Rituximab  trong  điều  trị  LPLTTBLDB, không có sự khác biệt về cải thiện  PFS, OS giữa hai nhóm bệnh nhân điều trị phác  đồ RCHOP so với CHOP.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Bilalovic N, Blystad BK, et al. (2004), ʺExpression of BCL‐6 and  CD10  is  associated with  longer overall  survival  and  time  to  treatment  failure  in Follicular Lymphomaʺ. Blood, 101, 4279‐ 4284.  2. Hiu  H,  Ye  BH,  et  al.  (1998),  ʺAntigene  receptor  signaling  induces  MAP‐kinase‐mediated  phosphorylation  ang  degradation of Bcl6  transcriptor  factorʺ. Genes Dev, 12,  1953‐ 1961.  3. Lossos  IS,  Jones  CD,  et  al.  (2001),  ʺExpression  of  a  single  gene,bcl6,  strongly  predict  survival  in  patient  with  diffuse  large B‐cell lymphomaʺ. Blood, 98, 945‐951.  4. McCarty KS  Jr, Miller LS, et al.  (1985),  ʺUse of a monoclonal  anti‐estrogen  receptor  antibody  in  the  immunohistochemical  evaluation of human  tumorsʺ. Arch Pathol Lab Med, 109, 716‐ 721.  5. Shustik  J,  Han  G,  et  al.  (2010),  ʺCorrelation  between  bcl6  rearrangement and outcome patient with diffuse  large B‐cell  lymphoma treated by CHOP or R‐CHOP. ʺ Haematologica, 95,  96‐101.  6. Veelken H, Dannheim SV, et al. (2007), ʺImmunophenotype as  prognostic factor for diffuse large B‐cell lymphoma in patients  undergoing clinical risk‐adapted therapyʺ. Ann Oncol, 18, 931‐ 939.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh  149 7. Winter JN, Weller EA, et al. (2006), ʺPrognostic significance of  bcl6  protein  expression  in  diffuse  large  B‐cell  lymphoma  treated  with  CHOP  or  R‐CHOP:  a  prospective  correlative  studyʺ. Blood, 107, 4207‐4213.  Ngày nhận bài báo      16‐06‐2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo:  20‐06‐2013  Ngày bài báo được đăng:    15–07‐2013