Phản ứng với thuốc chống lao ở các bệnh nhân đang điều trị lao: Nghiên cứu loạt ca lâm sàng 43 bệnh nhân HIV dương tính và 93 bệnh nhân HIV âm tính

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch  61 PHẢN ỨNG VỚI THUỐC CHỐNG LAO Ở CÁC BỆNH NHÂN   ĐANG ĐIỀU TRỊ LAO: NGHIÊN CỨU LOẠT CA LÂM SÀNG   43 BỆNH NHÂN HIV DƯƠNG TÍNH VÀ 93 BỆNH NHÂN HIV ÂM TÍNH  Nguyễn Thị Bích Yến*, Nguyễn Huy Dũng*, Thái Hồng Hà**, Lê Tự Phương Thảo***, Nguyễn Hữu  Lân*   TÓM TẮT  Đặt vấn đề: Phản ứng thuốc đã được báo cáo ở những bệnh nhân đang nhận điều trị lao. Tuy nhiên, có rất  ít số liệu so sánh phản ứng với thuốc chống lao ở những bệnh nhân đồng nhiễm lao/HIV và bệnh nhân lao không  nhiễm HIV tại Việt Nam.  Mục  tiêu nghiên  cứu: Để đánh giá  lại tỷ  lệ mắc, các dấu hiệu, và triệu chứng của phản ứng với thuốc  chống lao ở những người nhiễm và không nhiễm HIV.   Chất liệu & phương pháp: Chúng tôi xem xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của 136 bệnh nhân lao,  nhập viện vì phản ứng với thuốc chống lao, có làm xét nghiệm HIV tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch (thành phố  Hồ Chí Minh, Việt Nam), từ tháng 1 đến tháng 12 năm 2010.  Kết quả: Trong số 136 bệnh nhân lao có phản ứng thuốc chống lao đồng ý làm xét nghiệm HIV, có 43/136  (31,6%) bệnh nhân HIV dương tính và 93/136 (68,4%) bệnh nhân HIV âm tính. Tỷ lệ nam/nữ là 3,9:1. Tuổi  trung bình (± SD) là 50 ± 16 tuổi và 33 ± 9 tuổi theo thứ tự là bệnh nhân lao/HIV dương tính và lao/HIV âm  tính (p < 0,001). Nhìn chung, các triệu chứng phản ứng thuốc thường gặp nhất bao gồm các triệu chứng về da  (52,2% bệnh nhân), dạ dày‐ruột (13,2% bệnh nhân), biểu hiện thần kinh và tâm thần (8,8% bệnh nhân), triệu  chứng của nhiễm độc gan (7,4%), và ù tai‐chóng mặt (6,6% bệnh nhân). Không có sự khác biệt có ý nghĩa về  tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng lâm sàng do phản ứng thuốc chống lao ở các bệnh nhân lao HIV dương tính và  HIV âm tính ở Việt Nam.  Kết luận: Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện vì phản ứng thuốc chống lao không có mối liên quan với tình trạng  nhiễm HIV. Có khả năng do sợ bị kỳ thị liên quan đến nhiễm HIV, những bệnh nhân này có thể cung cấp thông  tin riêng rẽ về nhiễm HIV và thuốc ARV. Cần thiết so sánh kết quả của chúng tôi với các nghiên cứu tiến cứu về  phản ứng thuốc ở bệnh nhân lao/HIV dương tính có điều trị thuốc kháng virus và bệnh nhân lao/HIV âm tính và  cần thiết thực hiện một nghiên cứu tiến cứu về phản ứng thuốc chống lao ở bệnh nhân lao có và không nhiễm  HIV ở Việt Nam.   Từ khóa: Bệnh nhân lao, bệnh nhân HIV, thuốc chống lao, thuốc kháng retrovirus, phản ứng thuốc  ABSTRACT  ADVERSE DRUG REACTIONS TO ANTIMYCOBACTERIAL MEDICATIONS    IN TUBERCULOSIS PATIENTS: A CASE SERIES STUDY OF 43 HIV‐POSITIVE   AND 93 HIV‐ NEGATIVE PATIENTS  Nguyen Thi Bich Yen, Nguyen Huy Dung, Thai Hong Ha, Le Tu Phuong Thao,   Nguyen Huu Lan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 61 ‐ 66  Background:  Adverse  events  have  been  reported  in  patients  receiving  medications  for  tuberculosis.  * Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, Tp. Hồ Chí Minh  ** Bộ môn Sinh lý, trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, Tp. Hồ Chí Minh  *** Bộ môn Nội Thần kinh, trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, Tp. Hồ Chí Minh  Tác giả liên lạc: TS.BS. Nguyễn Hữu Lân   Email: nguyenhuulan1965@yahoo.com.vn    ĐT: 0913 185 885  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch  62 However, there is little prospective data comparing adverse effects from anti‐tuberculosis medications in TB/HIV  co‐infected patients versus TB/HIV‐ negative patients in VietNam.  Objective:  To  review  the  incidence,  signs,  and  symptoms,  of  adverse  drug  reactions  (ADRs)  due  to  antimycobacterial medications given to HIV‐positive and HIV‐negative people.   Materials and Methods: We reviewed clinical and laboratory characteristics of 136 tuberculosis patients  admitted for ADRS to Pham Ngoc Thach hospital (Ho Chi Minh City, Vietnam) from January 2010 to December  2010, who had been tested for HIV;   Results: Among the 136 tuberculosis patients with ADRs who agreed to be HIV tested, 43/136 (31.6%)  were hiv postive and 93/136 (68.4%) were HIV‐negative. Male to female ratio was 3.9:1. The mean age (± SD)  was 50 ± 16 years and 33 ± 9 years for TB‐HIV‐positive patients and TB‐HIV‐negative patients, respectively  (p<0.0001).  Overall,  adverse  events  occurring  most  frequently  included  dermatologic  symptoms  (52.2%  of  patients), gastrointestinal symptoms (13.2% of patients), neurological and psychiatric manifestations (8.8% of  patients), symptoms of hepatotoxicity (7,4%), and cochlear vestibular symptoms (6.6% of patients). There is  no  significant  difference  in  the  rate  of  appearance  of  symptoms  caused  by  adverse  drug  reactions  to  antimycobacterial medications among HIV‐positive and HIV‐negative groups.  Conclusion: The  percentage  of  adverse  drug  reactions  to  antimycobacterial medications  in  tuberculosis  patients in causing hospital admission was not related to HIV status. Probably, due to fear HIV‐related stigma,  this population may provide  information on  the respective  influences of HIV  infection  itself and antiretroviral  medication  It  is  necessaryto  compare  our  findings  with prospective  studies  of  ADRs  in HIV‐positive  TB  patients on antiviral therapy compared to HIV negative patients and, to realize a prospective study ADRs in TB  patients with HIV‐positive and HIV‐negative in Vietnam.   Key words: TB  patient, HIV patient,  antituberculous  agent,  antiretroviral  (ARV) drugs,  adverse drug  reactions.  ĐẶT VẤN ĐỀ  Theo Tổ chức Y  tế Thế giới, năm 2011  toàn  cầu có 8,7 triệu người mắc bệnh lao, trong đó có  13% đồng nhiễm HIV;  trong số 1,4  triệu người  chết do  lao, có 990.000  trường hợp  lao/HIV âm  tính và 430.000  lao/HIVdương  tính và 0,5  triệu  phụ nữ. Dù được điều trị,  lao vẫn  là một trong  những bệnh nhiễm trùng gây tử vong hàng đầu  cho phụ nữ và người nhiễm HIV  trên  toàn  thế  giới. 60% bệnh nhân lao sống ở vùng Đông Nam  Á và Tây Thái Bình Dương. Bên cạnh đó, lao đa  kháng  thuốc  là  vấn  đề mới  nổi  đáng  lo  ngại  trong những năm gần đây. Tỷ lệ lao đa kháng ở  nhóm  lao  phổi mới  khoảng  3,7%,  ở  nhóm  lao  phổi  cũ  khoảng  20%(12).  Việt Nam  xếp  thứ  12  trong 22 quốc gia có gánh nặng lao cao nhất thế  giới, với số bệnh nhân đồng nhiễm lao/HIV gia  tăng trong những năm qua. Trong năm 2011, có  30.000 người chết vì bệnh lao, 180.000 người mắc  lao,  trong  đó  có  14.000  bệnh  nhân  lao  nhiễm  HIV. Trong khi năm 2010 có 29.000 người chết vì  bệnh  lao,  180.000  người mắc  lao,  trong  đó  có  7.600  bệnh  nhân  lao  nhiễm HIV  (11,12). Mặc  dù  hoá trị lao sẵn có, các chương trình kiểm soát lao  có  thể bị cản  trở bởi những chướng ngại  trong  việc cung ứng thuốc kịp thời và hiệu quả. Trong  những khó khăn này,  sự  tuân  thủ điều  trị  của  bệnh nhân nghèo là vấn đề đáng lưu ý đặc biệt.  Điều này thường liên quan với sự phát triển của  phản ứng thuốc, đôi khi rất nghiêm trọng và đe  doạ  tính mạng.  Thất  bại  trong  việc  kiểm  soát  bệnh lao làm ảnh hưởng đến hậu quả kinh tế, xã  hội và có thể dẫn đến sự xuất hiện của các chủng  vi khuẩn lao đa kháng thuốc, siêu kháng thuốc.   Lao là bệnh nhiễm trùng cơ hội thường gặp  nhất ở người nhiễm HIV. Mối tương tác giữa lao  và HIV  rất phức  tạp. Một nghiên cứu gần  đây  cho thấy tỷ lệ mắc mới của các phản ứng thuốc  chống  lao nghiêm  trọng  tăng  lên  ở bệnh nhân  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch  63 lao nhiễm HIV(6). Nguy cơ  tương đối của phản  ứng với  thuốc chống  lao  tăng gấp  đôi  ở người  nhiễm HIV mà  cơ  chế vẫn  chưa  được  rõ(2).  Sự  tương tác thuốc được coi là có khả năng khi mà  bệnh nhân  lao nhiễm HIV được sử dụng đồng  thời  thuốc  kháng  virus  HIV  (ARV)  và  thuốc  chống  lao. Hậu quả  của  sự gia  tăng phản  ứng  thuốc  ở  bệnh  nhân  lao/HIV  có  thể  gây  ảnh  hưởng  sâu  sắc  ở  các  đơn vị  có nguồn  lực hạn  chế(6). Một nghiên cứu đoàn hệ của  Isaakidis P.  và cộng sự tại Mumbai cho thấy phản ứng thuốc  chống lao hàng hai xảy ra thường xuyên ở bệnh  nhân  lao  đa  kháng  thuốc  đồng  nhiễm  HIV,  nhưng không khác biệt có ý nghĩa so với bệnh  nhân không nhiễm HIV nhận công thức điều trị  lao tương tự(4).   Bệnh  viện  Phạm Ngọc  Thạch  là một  bệnh  viện  tuyến  cuối,  tiếp  nhận  những  trường  hợp  phản ứng thuốc lao chuyển tuyến của thành phố  Hồ Chí Minh và các tỉnh miền Nam. Hàng năm,  số  bệnh  nhân  nhập  viện  điều  trị  vì  phản  ứng  thuốc  khoảng  300  người.  Từ  năm  2005,  bệnh  viện  bắt  đầu  nhận  điều  trị  lao  đa  kháng  với  thuốc chống lao hàng hai. Những năm gần đây,  bên cạnh  số bệnh nhân bị phản  ứng với  thuốc  chống  lao  thiết  yếu,  đã  có  nhiều  trường  hợp  phản  ứng  với  thuốc  chống  lao  hàng  hai  nhập  viện. Ngoài ra, đồng nhiễm lao/HIV là một vấn  đề  sức khỏe  lớn  của  thành phố Hồ Chí Minh.  Gần  đây,  việc  điều  trị  ARV  cho  bệnh  nhân  nhiễm HIV đã được mở rộng. Theo hướng dẫn  quốc gia, người  có HIV(+)  có mắc  lao  là  thuộc  giai đoạn lâm sàng 3 hoặc 4. Ngoài điều trị lao,  việc  ưu  tiên  cung  cấp  ARV  cho  bệnh  nhân  lao/HIV cần được thực hiện càng sớm càng tốt,  ngay sau khi bệnh nhân đã dung nạp thuốc lao.  Vì vậy, những năm gần đây, theo thống kê của  bệnh  viện  Phạm  Ngọc  Thạch,  số  bệnh  nhân  lao/HIV có phản ứng thuốc nhập viện cũng gia  tăng. Tuy nhiên, chưa có một số  liệu nào được  công bố về tình hình phản ứng thuốc chống lao  ở những  bệnh  nhân  lao  có  hoặc  không  nhiễm  HIV.  Vì vậy chúng  tôi  thực hiện một nghiên cứu  hồi cứu xác định một số đặc điểm của phản ứng  thuốc chống  lao xảy ra ở bệnh nhân  lao có hay  không  đồng  nhiễm  HIV.  Chúng  tôi  hy  vọng  những số liệu bước đầu này giúp cải thiện việc  chẩn đoán, theo dõi và tái điều trị lao cho những  bệnh  nhân  này,  và  có  thể  là  cơ  sở  cho  những  nghiên cứu sâu hơn về phản ứng thuốc lao cho  bệnh nhân.  ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP   Đối tượng nghiên cứu là 136 bệnh nhân lao  nhập  bệnh  viện  Phạm Ngọc  Thạch  từ  tháng  1.2010  đến  tháng  12.2010  vì  phản  ứng  với  thuốc  chống  lao  trong  giai  đoạn  điều  trị  và  đồng ý làm xét nghiệm chẩn đoán HIV. Chúng  tôi thực hiện nghiên cứu hồi cứu, mô tả loạt ca  lâm  sàng. Các dữ  liệu  được ghi nhận  để đưa  vào phân tích trong nghiên cứu bao gồm tuổi,  giới,  tình  trạng  hút  thuốc  lá,  uống  rượu,  nghiện ma  túy,  tiền  căn  điều  trị  lao,  dị  ứng  thuốc,  các  loại  tổn  thương  do  độc  tính  của  thuốc  lao,  loại  thuốc  lao gây phản ứng có hại  cho bệnh nhân, xét nghiệm viêm gan siêu vi B,  siêu vi C, men gan,  Các số liệu sau khi thu  thập sẽ được mã hóa và nhập vào máy vi tính,  sử dụng phần mềm Stata 10 để xử  lý. Chúng  tôi  sử dụng phép  kiểm Mann‐Whitney  để  so  sánh  sự  khác  biệt  giữa  hai  nhóm  bệnh  nhân  cho các biến định lượng và phép kiểm χ2 để so  sánh sự khác biệt về tỷ lệ giữa hai nhóm bệnh  nhân  cho  các biến  định  tính. Thực hiện phép  kiểm chính xác của Fisher (Fisher’s Exact Test)  nếu có trên 20% số ô trong bảng chéo có tần số  mong đợi nhỏ hơn 5. Tất cả các phương pháp  kiểm định giả thuyết được thực hiện bằng cách  sử  dụng  kiểm  định  2  bên  (two‐sided  alternatives). Ngưỡng ý nghĩa là 0,05 (p < 0,05)  để chấp nhận hay bác bỏ giả thuyết thống kê.   KẾT QUẢ  Trong số 136 bệnh nhân nghiên cứu với tuổi  trung bình 43 ± 16 (từ 18 tuổi đến 78 tuổi), có 108  (79,4%) bệnh nhân nam, tuổi trung bình 45 ± 15  (từ  20  tuổi  đến  78  tuổi),  28  (20,6%) bệnh nhân  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch  64 nữ,  tuổi  trung bình  39  ±  17  (từ  18  tuổi  đến  75  tuổi). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê  về  tuổi  trung bình giữa bệnh nhân nam và nữ  tham gia nghiên cứu (p > 0,07). 93 (68,4%) bệnh  nhân  có  xét  nghiệm HIV  âm  tính,  43  (31,6%)  bệnh nhân có xét nghiệm HIV dương tính. Tuổi  trung bình bệnh nhân HIV dương tính nhỏ hơn  tuổi  trung  bình  bệnh  nhân HIV  âm  tính một  cách có ý nghĩa thống kê (33 ± 9 tuổi so với 48 ±  16 tuổi, p < 0,0001). 55,8% bệnh nhân lao nhiễm  HIV có tiền căn nghiện ma túy. Không có bệnh  nhân  nghiện  ma  túy  trong  nhóm  bệnh  nhân  lao/HIV  âm  tính.  Chúng  tôi  chia  bệnh  nhân  tham gia nghiên cứu  thành hai nhóm  theo đặc  điểm nhiễm HIV. Đặc  điểm nhân khẩu học và  tiền  căn  của  bệnh  nhân  tham  gia  nghiên  cứu  được trình bày trong bảng 1. Các loại tổn thương  do độc tính của thuốc chống lao được trình bày  trong bảng 2. Các loại thuốc lao gây phản ứng có  hại cho bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.  Bảng 1: Đặc điểm nhân khẩu học và tiền căn của  bệnh nhân tham gia nghiên cứu  HIV (+) n (%) HIV (-) n (%) p-value Nam/Nữ 37/6 71/22 >0,1 Tuổi 33 ± 9 48 ± 16 <0,0001 Tiền căn điều trị lao: 7(16,3%) 17(18,4%) >0,7 + 1 lần 3(7%) 13(14%) + 2 lần 2(4,7%) 2(2,2%) + 3 lần 2(4,7%) 2(2,2%) Hút thuốc lá 6(13,9%) 13(14,1%) >0,9 Uống rượu 3(7%) 4(4,3%) >0,5 Nghiện ma túy 24(55,8%) 0(0%) <0,1-15 Tiền căn dị ứng thuốc 4(9,2%) 4(4,4%) >0,2 HBsAg (+) 2(9,1%)α 3(10,3)β >0,8 Anti-HCV (+) 9(40,1%)γ 2(6,7%)δ <0,003 α Trong tổng số 22 bệnh nhân làm xét nghiệm  HBsAg. β Trong tổng số 29 bệnh nhân làm xét  nghiệm HBsAg. γ Trong tổng số 22 bệnh nhân làm  xét nghiệm Anti‐HCV. δ Trong tổng số 30 bệnh nhân  làm xét nghiệm Anti‐HCV  Bảng 2: Các loại tổn thương do độc tính của thuốc  lao  HIV (+) n (%) HIV (-) n (%) p- value Buồn nôn 0(%) 4(4,3%) >0,3 Nôn 3(7%) 9(9,7%) Đau bụng 1(2,3%) 1(1,1%) Chóng mặt 1(2,3%) 6(6.5%) >0,1 Ù tai 0(%) 2(2,2%) Mẩn ngứa 14(32,6%) 34(36,6%) >0,5 Đỏ da toàn thân 5(11,6%) 14(15,1%) Mày đay 0(0%) 1(1,1%) Viêm trợt da 2(4,7%) 1(1,1%) Đau khớp 0(0%) 2(2,2%) >0,3 Phù mạch 1(2,3%) 2(2,2%) >0,9 Hội chứng Stevens-Johnson 2(4,7%) 1(1,1%) >0,1 Tê bì do viêm dây thần kinh ngoại vi 0(0%) 4(4,3%) >0,1 Rối loạn tâm lý 4(%) 6(2,2%) >0,1 Mất ngủ 1(2,3%) 0(0%) Lơ mơ 1(2,3%) 0(0%) Sốt 2(4,7%) 1(1,1%) >0,1 Tăng men gan 0(0%) 2(2,2%) 0,9 Vàng da 3(7%) 5(5,4%) Giảm 3 dòng tế bào máu 0(0%) 1(1,1%) 0,4 Bảng 3: Các loại thuốc lao gây phản ứng có hại cho  bệnh nhân  HIV (+) n (%) HIV (-) n (%) p-value Thuốc chống lao hàng 1: Streptomycin (S) 9(20,9%) 30(33,3%) >0,1 Isoniazid (H) 6(14%) 16(17,2%) >0,6 Rifampicin (R) 16(37,2%) 25(26,9%) >0,2 Ethambutol (E) 2(4,7%) 15(16,1%) >0,05 Pyrazinamid (Z) 15(34,9%) 23(24,7%) >0,2 Thuốc chống lao hàng 2 2(66,7%)£ 4(80%)π >0,6 £ Trong tổng số 3 bệnh nhân điều trị lao đa kháng  thuốc. π Trong tổng số 5 bệnh nhân điều trị lao đa  kháng thuốc  BÀN LUẬN  Một số nghiên cứu trước đây phát hiện tỷ lệ  phản  ứng  với  thuốc  chống  lao  ở  những  bệnh  nhân lao đồng nhiễm HIV cao hơn một cách có ý  nghĩa  thống  kê  so  với  bệnh  nhân  lao/HIV  âm(13,7,3,2,6). Theo  thống kê năm 2010, có hơn 300  bệnh nhân nhập bệnh viện phạm Ngọc Thạch vì  phản  ứng với  thuốc  chống  lao. Tuy vậy,  trong  nghiên cứu này, chỉ có 136 bệnh nhân bị phản  ứng  thuốc  chống  lao nhập viện  được xác  định  tình  trạng  nhiễm HIV,  với  43  bệnh  nhân HIV  dương tính và 93 bệnh nhân HIV âm tính. Tỷ lệ  bệnh nhân lao/HIV (+) trên bệnh nhân lao nhập  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch  65 viện vì phản ứng thuốc chống lao là 31,6%, cao  hơn  nhiều  so  với  tỷ  lệ HIV  (+)  trên  quần  thể  bệnh nhân  lao  tại Việt Nam  cùng năm 2010  là  7.600 bệnh nhân  lao nhiễm HIV  trong  tổng  số  180.000  người  mắc  lao(11).  Điều  này  chứng  tỏ  rằng, việc  tư vấn & xét nghiệm HIV  đã không  được  thực hiện  cho  tất  cả bệnh nhân  lao nhập  viện  vì  phản  ứng  thuốc.  Ngoài  ra,  chúng  tôi  cũng không có đủ dữ liệu điều trị ARV của bệnh  nhân trong hồ sơ bệnh án. Theo Marks D.J.B. và  cộng sự, tại Nam phi, vùng có tỷ lệ đồng nhiễm  lao/HIV cao, việc cung cấp  thuốc ARV vẫn còn  hạn chế do sự chậm trễ trong chẩn đoán, quá tải  cơ  sở y  tế,  công  tác hậu  cần kém  ở  các phòng  khám, bệnh nhân không đến khám bệnh do sự  kỳ  thị,  bệnh  nhân  có  thể  cung  cấp  thông  tin  riêng  rẽ  về  nhiễm  HIV  và  thuốc  ARV;  hiện  tượng tăng tần suất tác dụng phụ nghiêm trọng  do thuốc chống lao không liên quan đến việc sử  dụng ARV vì phần  lớn bệnh nhân nhiễm HIV  đã  không  được  điều  trị  bằng  thuốc  ARV(6).  Trong một nghiên cứu về phản ứng thuốc chống  lao  tại Viện Lồng  ngực Montreal  từ  năm  1990  đến 1999, Yee D. và cộng sự nhận thấy tỷ lệ các  thuốc  chống  lao  thường  gây  tác  dụng  phụ  nghiêm  trọng  theo  thứ  tự  giảm  dần  là  pyrazinamide (1,48/bệnh nhân/tháng),  isoniazid  (0,49/bệnh  nhân/tháng),  rifampin  (0,43/bệnh  nhân/tháng), ethambutol (0,07 bệnh nhân/tháng)  trong số những bệnh nhân hóa trị lao bằng bốn  thuốc  chống  lao  thiết  yếu(13)  là  pyrazinamide,  isoniazid,  rifampin,  ethambutol.  Trong  nghiên  cứu của chúng  tôi,  tỷ  lệ phản ứng  thuốc chống  lao  do  Streptomycin  là  28,9%,  Rifampicin  là  30,1%, Pyrazinamid là 27,9%, Isoniazid là 16,2%,  Ethambutol là 12,5%, trong số những bệnh nhân  hóa trị lao bằng năm thuốc chống lao thiết yếu là  Streptomycin,  pyrazinamide,  isoniazid,  rifampin,  ethambutol.  Cũng  trong  nghiên  cứu  này của chúng  tôi,  tỷ  lệ phản ứng  thuốc chống  lao  hàng  2  là  75%  trong  tổng  số  8  bệnh  nhân  điều trị lao đa kháng thuốc phải nhập viện vì bị  phản ứng thuốc. Phản ứng với thuốc chống lao  hàng hai xảy  ra với  tần  suất  lớn nhưng không  khác biệt có ý nghĩa  thống kê giữa nhóm bệnh  nhân  lao  kháng  thuốc HIV  dương  tính  so  với  nhóm bệnh nhân  lao kháng thuốc HIV âm tính  cũng  được  ghi  nhân  trong  nghiên  cứu  nghiên  cứu  đoàn  hệ  của  Isaakidis  P.  và  cộng  sự  tại  Mumbai(4).   Trong nghiên cứu của chúng  tôi, phản ứng  thuốc  lao  thường  gây  ra  các  triệu  chứng  tổn  thương  da  (52,2%),  rối  loạn  đường  tiêu  hóa  (13,2%), biểu hiện thần kinh tâm thần (8,8%), rối  loạn  tổn  thương  gan  mật  (7,4%),  rối  loạn  hệ  thống tiền đình ốc tai (6,6%), triệu chứng bệnh lý  thần  kinh  ngoại  biên  (2,9%),  sốt  (2,2%),  phù  mạch (2,2%), hội chứng Stevens‐Johnson (2,2%),  đau  khớp  (1,5%). Không  có  sự  khác  biệt  có  ý  nghĩa thống kê về tỷ lệ xuất hiện các triệu chứng  gây  ra  do  phản  ứng  thuốc  lao  ở  nhóm  bệnh  nhân lao/HIV dương so với bệnh nhân lao/HIV  âm. Theo nghiên cứu thực hiện tại Malaysia của  Kurniawati  F.  và  cộng  sự,  các  tác  dụng  phụ  nghiêm  trọng  thường  xảy  ra  khi  điều  trị  bằng  thuốc  kháng  lao  thiết  yếu  chung  cho  cả  bệnh  nhân HIV dương và HIV âm là triệu chứng tổn  thương  da  (7,8%),  rối  loạn  đường  tiêu  hóa  (2,5%), rối loạn tổn thương gan mật (2,6%), biểu  hiện thần kinh tâm thần (0,3%)(5).  Phác đồ hoá trị ngắn ngày có chứa isoniazid,  rifampicin,  và  pyrazinamide  đã  nâng  cao  hiệu  quả  điều  trị  lao.  Phản  ứng  bất  lợi  do  thuốc  thường gặp nhất dẫn  tới gián  đoạn  điều  trị  là  nhiễm  độc gan(8). Trong nghiên  cứu  của  chúng  tôi, ở cả hai nhóm bệnh nhân lao/HIV dương và  lao/HIV  âm,  bệnh  nhân  có  tăng  men  gan  và  bilirubin  chỉ  chiếm  tỷ  lệ  nhỏ  (7,4%),  trong  khi  bệnh nhân có các  triệu chứng rối  loạn  tiêu hóa  chiếm  tỷ  lệ cao hơn  (13,2%). Theo Marks D.J.B.  và cộng sự,  tỷ  lệ nhiễm độc gan  thấp một cách  bất thường có thể do không có dữ liệu cơ sở và  không  có  theo  dõi  các  xét  nghiệm  chức  năng  gan, ở một số bệnh nhân, buồn nôn và nôn có  thể là triệu chứng của n