Theo dõi nồng độ Digoxin trong điều trị tại Bệnh viện Thống Nhất – Thành phố Hồ Chí Minh

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 348 THEO DÕI NỒNG ĐỘ DIGOXIN TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT – TP HỒ CHÍ MINH Phạm Thị Thu Hiền*, Nguyễn Tuấn Dũng**, Phạm Trung Hà* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá tình hình sử dụng digoxin về mức độ an toàn và hiệu quả từ đó đưa ra những khuyến cáo về việc theo dõi nồng độ digoxin trong trị liệu tại bệnh viện Thống Nhất Phương pháp: Hồi cứu, cắt ngang từ tháng 07 đến tháng 09 năm 2010. Mẫu máu của bệnh nhân được lấy ở tĩnh mạch tay sau khi uống liều thứ 7. Sử dụng kỹ thuật hóa phát quang (chemiflex) trên máy ARCHITECT i2000 SR Abbott. Kết quả: có 35 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu này. Nồng độ digoxin huyết tương trung bình đo được là 0,56 ± 0,24 ng/ml. Có 22 bệnh nhân (62,86%) với mức digoxin huyết dưới 0,5 ng/ml, 8 bệnh nhân (22,86%) có mức digoxin từ 0,5-0,8 ng/ml, 3 bệnh nhân (8,57%) có mức digoxin từ 0,8 – 1,2 ng/ml và 2 bệnh nhân (5,71%) có mức digoxin huyết từ 1,2 – 2,0 ng/ml. Nồng độ đáy trung bình của digoxin ở nhóm bệnh nhân có tương tác với amiodaron cao hơn nhóm khác (p<0,05) và liều khuyến cáo cho nhóm bệnh nhân này là 0,0625 mg/ngày. Kết luận: Nồng độ đáy trung bình của digoxin sau liều thứ 7 là 0,56 ± 0,24 ng/ml khi sử dụng liều điều trị là 0,125 mg digoxin/ngày. Đa số bệnh nhân (62,86%) có nồng độ đáy thấp hơn ngưỡng trị liệu (< 0,5 ng/ml). Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ đáy của nhóm bệnh nhân có tương tác thuốc với amiodaron cao hơn nhóm khác (p<0,05). Từ khóa: theo dõi trị liệu, Digoxin, hiệu quả, an toàn ABSTRACT THERAPEUTIC DRUG MONITORING OF SERUM DIGOXIN CONCENTRATION IN THONG NHAT HOSPITAL Pham Thi Thu Hien, Nguyen Tuan Dung, Pham Trung Ha * Y Hoc TP. Ho Chi Minh* Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 348 - 352 Objects: To investigate using of digoxin about safety and efficacy, to adjust dosing of digoxin on patients having risk of overdose or poisson and doing assays of digoxin measure in serum at Thong Nhat hospital. Methods: A prospective, cross-sectional study from July to September 2010. Blood samples were done after 12h of the seventh dose and one sample for a patient. Using chemiflex technology on the ARCHITECT i2000 SR Abbott. Results: 35 patients were included in this study. The mean plasma trough concentrations of digoxin after 7th dose were 0.56 ± 0.24 ng/ml. There are 22 patients (62.86%) with digoxin levels under 0.5 ng/ml, 8 patients (22.86%) with digoxin levels ranging from 0.5 – 0.8 ng/ml, 3 patients (8.57%) with digoxin levels ranging from 0.8 – 1.2 ng/ml and 2 patients (5.71%) with digoxin levels ranging from 1.2 – 2.0 ng/ml. The mean plasma trough concentration of digoxin in patients that interact with amiodaron is higher than others (p<0.05) and the recommend dose is 0.0625 mg/day. Conclusions: The mean plasma trough concentration of digoxin after 7th dose was 0.56 ± 0.24 ng/ml when *Bệnh viện Thống Nhất **Khoa Dược - ĐH Y Dược TP HCM Tác giả liên lạc: TS. Nguyễn Tuấn Dũng ĐT: 0903343832 Email: tuandungdls@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 349 using dose 0.125 mg digoxin/day. The majority of patients (62.86%) had trough concentration lower than the therapeutic range (< 0.5 ng/ml). The study found that mean plasma trough concentration of digoxin in patients that interact with amiodaron is higher than others (p<0.05). Keywords: TDM, Digoxin, efficacy, safety ĐẶT VẤN ĐỀ Với tác dụng trên tim mạch là tác dụng chủ yếu của digoxin, làm tâm thu ngắn và mạnh, tâm trương dài ra, nhịp tim chậm lại. Nhờ đó tim được nghỉ nhiều hơn, máu từ nhĩ vào thất ở thời kỳ tâm trương được nhiều hơn, cung lượng tim tăng và nhu cầu oxy giảm. Do đó, bệnh nhân đỡ khó thở và nhịp hô hấp trở lại bình thường. Thuốc còn làm giảm dẫn truyền nội tại và tăng tính trợ của cơ tim nên nếu tim bị loạn nhịp, thuốc có thể làm đều nhịp trở lại(6,8). Digoxin là thuốc có khoảng trị liệu hẹp nên với những tương tác thuốc làm tăng nồng độ của digoxin huyết tương có thể gây ngộ độc cho bệnh nhân, như tương tác thuốc giữa digoxin và amiodaron có thể gây tăng nồng độ digoxin huyết lên gấp đôi, có thể gây ngộ độc và có thể đe dọa tính mạng. Do đó, việc đo nồng độ digoxin trong huyết tương giúp ích cho thầy thuốc đánh giá được đầy đủ khi chỉ định digoxin cũng như đánh giá chính xác hơn các dấu hiệu của ngộ độc digoxin(1,5,14). Như vây, xét nghiệm đo nồng độ digoxin huyết tương nên được xem là xét nghiệm cơ bản của các bệnh nhân có điều trị digoxin(2,3,4,13). Với đặc điểm bệnh nhân phải điều trị digoxin tại bệnh viện Thống Nhất là người cao tuổi, đa bệnh lý và việc theo dõi nồng độ digoxin chưa được thực hiện. Do vậy, chúng tôi tiến hàng nghiên cứu đề tài này với các mục tiêu: Khảo sát tình hình sử dụng digoxin về mức độ an toàn và hiệu quả, hiệu chỉnh liều ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc và triển khai xét nghiệm đo nồng độ digoxin trong máu tại bệnh viện Thống Nhất. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 35 bệnh nhân được chỉ định dùng digoxin đường uống điều trị nội trú tại bệnh viện Thống Nhất. Bệnh nhân dùng digoxin lần đầu tiên khi nhập viện. Bệnh nhân đã dùng digoxin trước đó nhưng đã nghỉ dùng được trên 7 ngày. Loại trừ những bệnh nhân đang dùng digoxin trước lúc nhập viện, bệnh nhân phẫu thuật, bệnh nhân quá suy kiệt. Phương pháp nghiên cứu - Mô tả cắt ngang: từ tháng 7 đến tháng 9 năm 2010. Mẫu máu của bệnh nhân được lấy ở tĩnh mạch tay sau khi uống liều thứ 07 từ 12 đến 24 giờ. Lấy mẫu 01 lần/bệnh nhân, nếu có các dấu hiệu ngộ độc sẽ lấy tại thời điểm đó. -Phương pháp đo: sử dụng kỹ thuật hóa phát quang (chemiflex) với giao thức linh hoạt và sử dụng phản ứng pre-trigger/trigger để làm tăng sự phát sáng. Máy đo: ARCHITECT i2000 SR Abbott. Các thông số khảo sát - Đặc điểm bệnh nhân: tuổi tác, cân nặng, giới tính. - Theo dõi kết quả cận lâm sàng: nồng độ các chất điện giải, creatinin, điện tâm đồ, siêu âm tim, nhịp tim, nhịp hô hấp, - Bệnh lý: bệnh chính (suy tim, rung nhĩ, suy tim kèm rung nhĩ), bệnh kèm. - Thuốc: các thuốc dùng kèm. - Theo dõi tiến triển của bệnh nhân: tình trạng khó thở, nhịp tim, mệt, điện tâm đồ. - Theo dõi các dấu hiệu nghi ngờ ngộ độc: trên hệ tiêu hóa, tim mạch, thần kinh, thị giác, Xử lý số liệu: Microsoft Excel 2008 để tính các giá trị trung bình, tỷ lệ phần trăm, test t so sánh các giá trị trung bình. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 350 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Bảng 1. Đặc điểm chung của bệnh nhân Các thông số về đặc điểm bệnh nhân Giá trị Giới Nam 21 (60%) Nữ 14 (40%) Tuổi (năm) 74,49 ± 9,95 Na+ 136,94 ± 3,88 K+ 4,26 ± 0,55 Ca++ 2,27 ± 0,13 Mg++ 1,01 ± 0,31 Nồng độ các chất điện giải (mmol/L) Cl- 103,40 ± 4,00 Phân suất tống máu (%) 49,79 ± 12,15 Độ thanh thải creatinin huyết tương (ml/phút) 43,25 ± 15,78 Suy tim 40,00 (%) Rung nhĩ 8,57 (%) Bệnh chính Suy tim kèm rung nhĩ 51,43 (%) Bảng 2. Các thuốc dùng kèm có khả năng xảy ra tương tác với digoxin Thuốc Số lượng Tỷ lệ (%) Amiodaron 4 11,43 Budesonid 3 8,57 Furosemid 15 42,86 Salbutamol 3 8,57 Spironolacton 10 28,57 Fatig * 2 5,71 Solumedrol ** 1 2,86 Ức chế men chuyển 9 25,71 Diazepam 4 11,43 (*) Fatig (Calcium glycerophosohate + magnesium gluconate) (**) Solumedrol (hydrocortisone + cortisone) Bảng 3. Kết quả nồng độ digoxin huyết tương Nồng độ (ng/ml) Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) < 0,5 22 62,86 > 0,5 – 0,8 8 22,86 > 0,8 – 1,2 3 8,57 > 1,2 – 2,0 2 5,71 Tổng số 35 100 Bảng 4. Nồng độ digoxin theo bệnh chính Nhóm bệnh Suy tim Rung nhĩ Suy tim kèm rung nhĩ Nồng độ (ng/ml) n % n % n % < 0.5 11 78,57 1 33,33 11 61,11 > 0,5 – 0,8 2 14,29 1 33,33 4 22,22 > 0,8 – 1,2 1 7,14 1 33,33 1 5,56 > 1,2 – 2,0 0 0,00 0 0,00 2 11,11 Tổng 14 100 3 100 18 100 Nồng độ TB 0,47 ± 0,26 (ng/ml) 0,68 ± 0,37 (ng/ml) 0,60 ± 0,38 (ng/ml) Bảng 5. Sự ảnh hưởng tương tác thuốc và nồng độ digoxin huyết tương Thuốc tương tác Nồng độ trung bình (ng/ml) Amiodaron 0,99 ± 0,52 Thuốc tương tác ở mức độ trung bình * 0,60 ± 0,23 Nhóm không có tương tác thuốc 0,40 ± 0,09 (*) Thuốc có tương tác với digoxin ở mức độ trung bình: furosemid, captopril, salbutamol, spironolacton, Bảng 6. Sự cải thiện chất lượng thở của bệnh nhân Trước điều trị Sau điều trịNhịp hô hấp (lần/phút) 21,66 ± 2,67 16,22 ± 1,37 Nồng độ digoxin huyết tương trung bình 0,56 ± 0,24 (ng/ml) Bảng 7. Sự cải thiện tần số tim của bệnh nhân Trước điều trị Sau điều trị Nhịp tim (lần/phút) 110,24 ± 30,64 80,24 ± 8,73 Nồng độ digoxin huyết tương trung bình 0,56 ± 0,24 (ng/ml) Bảng 8. Liều digoxin được hiệu chỉnh khi dùng chung với amiodaron STT ClCr (ml/phút) Cldigoxin (ml/phút) Cdigoxin khảo sát (ng/ml) Cdigoxin mục tiêu (ng/ml) Liều hiệu chỉnh (mg/ngày) 1 30,34 49,47 1,08 0,56 0,0616 2 48,14 65,36 0,43 0,56 0,0810 3 33,40 52,39 1,46 0,56 0,0649 Trung bình liều dùng/ngày 0,0692 Với liều dùng 0,125 mg digoxin/ngày, nồng độ digoxin của 22 bệnh nhân (62,86%) sau ngày thứ 7 có giá trị dưới khoảng trị liệu (< 0,5 ng/ml); tất cả bệnh nhân trong nhóm này đều có đáp ứng điều trị tốt. Có 8 bệnh nhân (22,86%) có nồng độ digoxin huyết tương nằm trong khoảng trị liệu từ 0,5 – 0,8 ng/ml, những bệnh nhân này đa số bị suy tim có kèm rung nhĩ và đáp ứng tốt với liều điều trị này, tức là có sự cải thiện về chất lượng thở, kiểm soát nhịp tim, hết đau ngực, đỡ mệt. Theo kết quả phân tích tổng hợp (meta- analysis)(7,9) gần đây, những bệnh nhân có nồng độ digoxin huyết tương thấp trong khoảng (0,5 – 0,9 ng/ml) giảm tỷ lệ tử vong và giảm tần suất nhập viện hơn so với những bệnh nhân có nồng độ digoxin huyết tương ở mức 1,0 -1,2 ng/ml Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 351 hoặc > 1,2 ng/ml. Kết quả khảo sát của nhóm nghiên cứu cho thấy có 3 bệnh nhân (8,57%) có nồng độ digoxin huyết tương thuộc khoảng 0,8 – 1,2 ng/ml. Và chỉ có 2 bệnh nhân có nồng độ digoxin huyết tương trong khoảng 1,2 – 2,0 ng/ml, đây là mức nồng độ cần hết sức lưu ý trong quá trình điều trị; tuy nhiên ở mức nồng độ này thì 2 bệnh nhân bị suy tim kèm rung nhĩ (5,71%) có đáp ứng tốt trong điều trị, nồng độ các chất điện giải ở mức bình thường, không thấy có các dấu hiệu của việc ngộ độc digoxin và có sự cải thiện tốt trên điện tâm đồ. Trong số 14 bệnh nhân suy tim có 2 bệnh nhân có nồng độ digoxin huyết tương nằm trong khoảng trị liệu 0,5 – 0,8 ng/ml (chiếm 14,29%). Khoảng trị liệu trong điều trị rung nhĩ (0,8 – 2,0 ng/ml), có 1 bệnh nhân có rung nhĩ đơn độc được chỉ định dùng digoxin để kiểm soát nhịp nhanh trên thất; có 3 bệnh nhân (16,67%) suy tim có kèm rung nhĩ được chỉ định dùng digoxin để kiểm soát rung nhĩ cơn và cải thiện tình trạng suy tim. Tương tác thuốc giữa digoxin và amiodaron có thể gây tăng nồng độ digoxin huyết lên gấp đôi và có thể gây ngộ độc cho bệnh nhân(10). Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân đều có đáp ứng tốt, không có biểu hiện ngộ độc digoxin. Các công trình nghiên cứu đã chỉ ra khoảng nồng độ tối ưu trong điều trị với digoxin là 0,8 – 1,2 ng/ml(11,12), trong khi nồng độ trung bình của đề tài nghiên cứu này là 0,56 ± 0,24 ng/ml, có sự khác biệt có ý nghĩa so với kết quả nồng độ digoxin huyết tương trung bình của các nghiên cứu trước. Như vậy, để đạt được hiệu quả điều trị thì các bệnh nhân của nhóm nghiên cứu này chỉ cần đạt nồng độ 0.56 ng/ml mà không cần đạt đến nồng độ cao hơn (0,8 – 1,2 ng/ml). Do vậy, nồng độ digoxin mong muốn được đề nghị đối với nhóm bệnh nhân này 0,56 ng/ml. Qua kết quả tính được ở bảng 8, người nghiên cứu đề nghị lấy liều trung bình cho nhóm bệnh nhân này là 0,0625 mg (tương đương ¼ viên 0,25 mg, dạng bào chế đã có trên thị trường). KẾT LUẬN Nồng độ digoxin huyết tương trung bình Đo được trên nhóm bệnh nhân là 0,56 ± 0,24 ng/ml, nồng độ cao nhất là 1,77 ng/ml và thấp nhất là 0,3 ng/ml. Phân bố bệnh nhân theo các khoảng nồng độ 22 bệnh nhân (62,86%) có nồng độ dưới 0,5 ng/ml, 8 bệnh nhân (22,86%) có nồng độ thuộc khoảng 0,5 – 0,8 ng/ml, 3 bệnh nhân (8,57%) có nồng độ thuộc khoảng 0,8 – 1,2 ng/ml và có 2 bệnh nhân (5,71%) có nồng độ thuộc khoảng 1,2 – 2,0 ng/ml. Hiệu chỉnh liều digoxin uống trên một số bệnh nhân có dùng chung với amiodaron Nhóm tương tác với amiodaron có nồng độ trung bình 0,99 ± 0,52 ng/ml cao hơn có ý nghĩa thống kê (p< 0,05) so với nhóm có mức độ tương tác trung bình có nồng độ trong khoảng 0,53 ± 0,31 ng/ml và nhóm không có tương tác thuốc có nồng độ trong khoảng 0,40 ± 0,09 ng/ml. Liều trung bình khuyến cáo cho nhóm bệnh nhân này là 0,0625 mg/ngày. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ali Ahmed, MD, (2008), An Update on the Role of Digoxin in Older Adults with Chronic Heart Failure. 2. Amitava Dasgupta, PhD, DABCC, FACB, (2008), Handbook of drug monitoring methods, Humana press, Totowa, New Jersey; 1; pp.1-126. 3. Andrew Sidwell, Murray Barclay, Evan Begg and Grant Moore, (2003), The practice of digoxin therapeutic drug monitoring, Journal of the New Zealand Medical Association, 12-December-2003, Vol 116 No 1187. 4. Barbara G.Wells. PharmD, (2006), Pharmacotherapy handbook, Mc Graw-Hill; 7; pp.71-90. 5. Bộ Y tế, (2009), Dược thư quốc gia Việt nam.NXB Y học; tr.439- 441. 6. Đặng Vạn Phước, Châu Ngọc Hoa, (2009), Điện tâm đồ trong thực hành lâm sàng, NXB Y học, tr.114-116. 7. Goldman Ausiello, (2008), Cecil’s Textbook of medicine 23rd, Elservier. 8. Hội tim mạch học Việt Nam. Khuyến cáo 2008 về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa. NXB Y học, tr.439. 9. Hood WB Jr, Dans AL, Guyatt GH, Jaeschke R, McMurray JJV, (2003), Digitalis for treatment of congestive heart failure in patients in sinus rhythm. Cochrane Database of Systematic Reviews 1, 2003. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 352 10. Hunt SA, Baker DW, Chin MH et al, (2001), ACC/AHA guidelines for evaluation and management of chronic heart failure in adult, J Am Coll Cardiol; 104: pp.2966 – 3007. 11. Jung F, DiMarco JP (2008), Treatment strategies for atrial fibrillation 2008; 104: pp.272-286. 12. Larry a. Bauer, (2006), Clinical pharmacokinetic handbook,. Mc Graw-Hill; 6; pp.139-172. 13. Nguyen Huong Thao, Mai Phương Mai, Nguyen Tuan Dung, Bui Tung Hiep, (2003), Clinical monitoring digoxin concentration at Trung Vuong hospital, HoChiMinh city. 14. Thạch Nguyễn, (2007), Một số vấn đề cập nhật trong chẩn đoán và điều trị Bệnh tim mạch 2007. NXB Y học, pp.412-413.