Tổng hợp các dẫn xuất aldehyd của 4(3H)-quinazolinon ở vị trí số 2

Mục tiêu: các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon được các nhà khoa học trên thế giới quan tâm do có nhiều tác dụng sinh học như an thần, hạ huyết áp, giảm đau, . Nghiên cứu tìm ra các chất mới với mục đích làm phong phú thêm các dẫn chất này với hy vọng tìm ra các chất mới có tác dụng sinh học. Phương pháp nghiên cứu: dựa vào phản ứng ngưng tụ giữa acid anthranilic với anhydrid acetic sau đó đóng vòng với dẫn xuất của anilin, sản phẩm tạo thành đem thế halogen ở vị trí số 2 rồi thủy phân cho dẫn xuất aldehyd. Kết quả: đã tổng hợp được 4 dẫn chất aldehyd (dạng gemdiol) và đã chứng minh cấu trúc qua một số phương pháp hóa lý. Kết luận: có thể ứng dụng quy trình này để tổng hợp thêm nhiều dẫn chất khác và các chất này đang tiến hành thử một số tác dụng sinh học.

pdf4 trang | Chia sẻ: thanhuyen291 | Ngày: 14/06/2022 | Lượt xem: 270 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem nội dung tài liệu Tổng hợp các dẫn xuất aldehyd của 4(3H)-quinazolinon ở vị trí số 2, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 155 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT ALDEHYD CỦA 4(3H)-QUINAZOLINON Ở VỊ TRÍ SỐ 2 Trương Ngọc Tuyền*, Nguyễn Văn Phúc* TÓM TẮT Mục tiêu: các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon được các nhà khoa học trên thế giới quan tâm do có nhiều tác dụng sinh học như an thần, hạ huyết áp, giảm đau, . Nghiên cứu tìm ra các chất mới với mục đích làm phong phú thêm các dẫn chất này với hy vọng tìm ra các chất mới có tác dụng sinh học. Phương pháp nghiên cứu: dựa vào phản ứng ngưng tụ giữa acid anthranilic với anhydrid acetic sau đó đóng vòng với dẫn xuất của anilin, sản phẩm tạo thành đem thế halogen ở vị trí số 2 rồi thủy phân cho dẫn xuất aldehyd. Kết quả: đã tổng hợp được 4 dẫn chất aldehyd (dạng gemdiol) và đã chứng minh cấu trúc qua một số phương pháp hóa lý. Kết luận: có thể ứng dụng quy trình này để tổng hợp thêm nhiều dẫn chất khác và các chất này đang tiến hành thử một số tác dụng sinh học. Từ khóa: 4(3H)-quinazolinon, acid anthranilic. ABSTRACT PREPARATION OF ALDEHYDE DERIVATIVES OF 4(3H)-QUINAZOLINON AT POSITION 2 Truong Ngoc Tuyen, Nguyen Van Phuc * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 155 - 158 Objectives: 4(3H)-Quinazolinon derivatives are being interested in because of the bioactivities such as sedative, hypotension, pain-killer, . The research of synthesis of these derivatives with the hope is finding out new candidates for bioactive compounds. Method: based on the condensation between anthranilic acid and anhydride acetic, then ring closure with aniline derivatives. Halogen substition on position 2 of methyl group and hydration to obtain aldehyde derivatives. Result: 4 aldehyde derivatives were made, the structure was proved by physio-chemical instruments such as IR, NMR. Conclusion: finding out methodology to synthesis aldehyde derivatives of 4(3H)-quinazolinon at position 2, it was applied for prepare a lots of aldehyde derivatives, these compounds are under bioactivity tests. Keywords: 4(3H)-quinazolinon, anthranilic acid. ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, các dẫn chất 4(3H)- quinazolinon(1,2,2,6) đang được quan tâm nghiên cứu vì chúng có các tác dụng dược lý phong phú như an thần, chống co giật, hạ huyết áp, giảm đau, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ký sinh trùng, kháng virus, chống ung thư(4,4). Tiếp tục hướng nghiên cứu trên, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất aldehyd của 4(3H)-quinazolinon ở vị trí số 2 nhằm tạo ra sự phong phú về mặt cấu trúc cho hợp chất 4(3H)-quinazolinon và tìm kiếm những chất * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS. Trương Ngọc Tuyền ĐT: 0903 33 06 04; Email: truongtuyen2001@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 156 Hoàn lu Hoàn lu 130-140 oC mới của dị vòng 4(3H)-quinazolinon có tác dụng sinh học. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Tổng hợp các dẫn xuất aldehyd của 4(3H)- quinazolinon ở vị trí số 2. Với X = F, Cl, Br, NO2 Phương pháp nghiên cứu Quá trình tổng hợp theo sơ đồ sau: NH2 N O CH3 O OH O NHCOCH3 OH O N N O CH3 X N N O CHBr2 X N N O CHO X NaOH (CH3CO)2O to in situ PPAsubstitutedanilin NBS MQ01-04 BMQ01-04 AQ01-04 X MQ01, BMQ01, AQ01 F MQ02, BMQ02, AQ02 Cl MQ03, BMQ03, AQ03 Br Hệ DM sắc ký n-C6H14:EtOAc(7:3) n-C6H14:Aceton (5:2) PetroE:Aceton (3:1) MQ04, BMQ04, AQ04 NO2 Ký hiệu A B C Qui trình chung điều chế các dẫn xuất MQ01-04: điều chế in situ 2-methyl-4(3H)- quinazolinon bằng phản ứng đun hoàn lưu giữa acid anthranilic và anhydrid acetic. Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng. Sau phản ứng cô quay loại anhydrid acetic dư và acid acetic dưới áp suất giảm. Cho tiếp dẫn xuất anilin và PPA, đun khoảng 150 – 180 phút. Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng. Sau khi phản ứng xảy ra hoàn toàn, thêm nước cất vào hỗn hợp phản ứng, đun nhẹ, lọc lấy tủa. Tinh chế bằng cồn 70%. Sấy ở nhiệt độ 60 oC. Qui trình chung điều chế các dẫn xuất BMQ01-04: hòa tan MQ01-04 trong cloroform khan, thêm N-Bromosuccinimid (NBS) với tỉ lệ mol NBS:nguyên liệu (5:1). Đun hoàn lưu hỗn hợp phản ứng trên đồng thời khuấy đều. Kiểm tra quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng. Thời gian phản ứng khoảng 6 giờ. Lọc để loại bỏ NBS còn dư. Lắc lớp cloroform với dung dịch Na2S2O3 để loại brom dư. Tinh chế sản phẩm bằng hỗn hợp dung môi ethanol (EtOH) và tetrahydrofuran (THF) với tỉ lệ 2:1. Sản phẩm được sấy ở 60 oC. Qui trình chung điều chế các dẫn xuất AQ01- 04: hòa tan BMQ01-04 trong hỗn hợp dung môi THF:EtOH (4:1), thêm dung dịch NaOH 25%. Đun hoàn lưu hỗn hợp phản ứng đồng thời khuấy đều. Kiểm tra quá trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng. Thời gian phản ứng trong khoảng 100-130 phút. Sau khi phản ứng kết thúc, làm lạnh và trung hòa kiềm bằng acid hydroclorid, rồi tiến hành cô quay loại dung môi thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được rửa bằng nước cất sau đó kết tinh lại bằng hỗn hợp dung môi ethyl acetat (EtOAc) và EtOH với tỉ lệ 3:1. Sấy sản phẩm ở 60 oC. Hoà lưu oàn lưu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 157 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 2-Methyl-3-p-fluorophenyl-4(3H)- quinazolinon Hiệu suất phản ứng 60%, sản phẩm là bột màu trắng đục, nhiệt độ nóng chảy 179-180 oC. IR (KBr, cm-1): νmax = 1680 (C=O), 1611 (C=C), 1568 (C=N), 1209 (C-F), 768 (Nhân thơm thế). 2-Methyl-3-p-clorophenyl-4(3H)- quinazolinon Hiệu suất phản ứng 70%, sản phẩm là tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 157-158 oC. IR (KBr, cm-1): νmax = 1690 (C=O), 1605 (C=C), 1655 (C=N), 725 (C-Cl), 766 (Nhân thơm thế). 2-Methyl-3-p-bromophenyl-4(3H)- quinazolinon Hiệu suất phản ứng 67%, sản phẩm là tinh thể hình vảy màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 212- 213 oC. IR (KBr, cm-1): νmax = 1719 (C=O), 1649 (C=C), 1605 (C=N), 640 (C-Br), 762 (Nhân thơm thế). 2-Methyl-3-p-nitrophenyl-4(3H)- quinazolinon Hiệu suất phản ứng 70%, sản phẩm là tinh thể vô định hình màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 197-198 oC. IR (KBr, cm-1): νmax = 1682 (C=O), 1607 (C=C), 1572 (C=N), 1342 (C- NO2), 764 (Nhân thơm thế). 2-Dibromomethyl-3-p-fluorophenyl-4(3H)- quinazolinon Hiệu suất phản ứng 73%, sản phẩm là bột màu trắng đục, nhiệt độ nóng chảy 189-190 oC. IR (KBr, cm-1): νmax = 1678 (C=O), 1692 (C=C), 1605 (C=N), 1198 (C- F), 626 (C-Br), 772 (Nhân thơm thế). 2-Dibromomethyl-3-p-clorophenyl-4(3H)- quinazolinon Hiệu suất phản ứng 61%, sản phẩm là tinh thể hình kim màu trắng ngà, nhiệt độ nóng chảy 204-205 oC. IR (KBr, cm-1): νmax = 1682 (C=O), 1599 (C=C), 1655 (C=N), 745 (C- Cl), 624 (C-Br), 770 (Nhân thơm thế). 2-Dibromomethyl-3-p-bromophenyl-4(3H)- quinazolinon Hiệu suất phản ứng 89%, sản phẩm là bột dạng sợi màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 218-219 oC. IR (KBr, cm-1): νmax = 1684 (C=O), 1597 (C=C), 1580 (C=N), 623 (C-Br), 770 (Nhân thơm thế). 2-Dibromomethyl-3-p-nitrophenyl-4(3H)- quinazolinon Hiệu suất phản ứng 70%, sản phẩm là tinh thể hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 235-236 oC. IR (KBr, cm-1): νmax = 1684 (C=O), 1650 (C=C), 1600 (C=N), 1352 (C- F), 625 (C-Br), 772 (Nhân thơm thế). 2-Dihydroxymethyl-3-p-fluorophenyl- 4(3H)-quinazolinon Hiệu suất phản ứng 71%, sản phẩm là bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 190-191 oC. Rf(A): 0,28; Rf(B): 0,30; Rf(C): 0,26. IR (KBr, cm-1): νmax = 3246 (O-H), 1665 (C=O), 1643 (C=C), 1605 (C=N), 1213 (C-F), 764 (Nhân thơm thế). 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,26 (s, 1H, HO-H); δ 10,55 (s, 1H, HO-H); δ 8,14-8,12 (d, 1H, H5), δ 7,87-7,85 (d, 1H, H8); δ 7,75-7,23 (dd, 2H, H 3’, 5’); δ 7,62-7,59 (t, 1H, H7), δ 7,36-7,32 (t, 1H, H6); δ 7,23-7,20 (m, 2H, H 2’, 6’); δ 6,71 (s, 1H, HC-H). 2-Dihydroxymethyl-3-p-clorophenyl-4(3H)- quinazolinon Hiệu suất phản ứng 88%, sản phẩm là bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 219-220 oC. Rf(A): 0,30; Rf(B): 0,30; Rf(C): 0,29. IR (KBr, cm-1): νmax = 3234 (O-H), 1668 (C=O), 1645 (C=C), 1606 (C=N), 717 (C-Cl), 760 (Nhân thơm thế). 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,15 (s, 1H, HO-H); δ 10,60 (s, 1H, HO-H); δ 8,10-8,08 (d, 1H, H5), δ 7,85-7,83 (d, 1H, H8); δ 7,77-7,75 (d, 2H, H 3’, 5’); δ 7,62-7,59 (t, 1H, H7), δ 7,35-7,33 (t, 1H, H6); δ 7,44-7,42 (d, 2H, H 2’, 6’); δ 6,69 (s, 1H, HC-H). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 158 2-Dihydroxymethyl-3-p-bromophenyl- 4(3H)-quinazolinon Hiệu suất phản ứng 82%, sản phẩm là bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 225-226 oC. Rf(A): 0,31; Rf(B): 0,33; Rf(C): 0,26. IR (KBr, cm-1): νmax = 3234 (O-H), 1668 (C=O), 1647 (C=C), 1604 (C=N), 715 (C-F), 760 (Nhân thơm thế). 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,14 (s, 1H, HO-H); δ 10,60 (s, 1H, HO-H); δ 8,10-8,08 (d, 1H, H5), δ 7,84-7,83 (t, 1H, H8); δ 7,71-7,70 (d, 2H, H 3’, 5’); δ 7,62-7,59 (dt, 1H, H7), δ 7,36-7,32 (t, 1H, H6); δ 7,57-7,55 (m, 2H, H 2’, 6’); δ 6,69 (s, 1H, HC-H). 1H-NMR (500 MHz, DMSO + D2O) δ 8,03-8,02 (d, 1H, H5), δ 7,83-7,81 (d, 1H, H8); δ 7,68-7,66 (d, 2H, H 3’, 5’); δ 7,64-7,61 (t, 1H, H7), δ 7,38-7,35 (t, 1H, H6); δ 7,58-7,56 (d, 2H, H 2’, 6’); δ 6,59 (s, 1H, HC-H). 2-Dihydroxymethyl-3-p-nitrophenyl-4(3H)- quinazolinon Hiệu suất phản ứng 84%, sản phẩm là bột màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 221-222 oC. Rf(A): 0,18; Rf(B): 0,23; Rf(C): 0,20. IR (KBr, cm-1): νmax = 3234 (O-H), 1668 (C=O), 1652 (C=C), 1598 (C=N), 1350 (C-NO2), 760 (Nhân thơm thế). 1H- NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,00 (s, 1H, HO-H); δ 10,90 (s, 1H, HO-H); δ 8,28-8,26 (d, 2H, H 3’, 5’), δ 8,00-7,99 (d, 2H, H2’, 6’); δ 7,97-7,95 (d, 1H, H5); δ 7,83-7,82 (d, 1H, H8), δ 7,64-7,61 (t, 1H, H7); δ 7,39-7,36 (t, 1H, H6); δ 6,64 (s, 1H, HC-H). BÀN LUẬN Chúng tôi dự kiến tổng hợp 2-formyl-3-p- substitutedphenyl-4(3H)-quinazolinon từ 2- dibromomethyl-3-p-substitutedphenyl-4(3H)- quinazolinon bằng phản ứng thủy phân hoàn toàn dibromo trong môi trường kiềm. Sau khi thực hiện phản ứng trên, chúng tôi thu được 4 chất kết tinh có nhiệt độ nóng chảy xác định. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO) và 1H-NMR (500 MHz, DMSO + D2O) không phù hợp với cấu trúc dự kiến mà phù hợp với cấu trúc gem-diol: N N O X NaOH THF:EtOH N N O X Br H Br OH OH KẾT LUẬN Từ nguyên liệu đầu là acid anthranilic chúng tôi đã tổng hợp được 4 dẫn xuất gem-diol hay aldehyd ngậm nước của 4(3H)-quinazolinon và tối ưu hóa qui trình phản ứng để thu được sản phẩm tinh khiết bằng cách kết tinh. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bogert MT, Hand WF (1902): „Preparation of “Preparation of quinazoline derivatives through ring-closure of aromatic ortho- cyano -acylaminocompounds“ J. Am. Chem. Soc., 24, 1031. 2. Connoly DJ., Cusack D (2005), “Synthesis of quinazolinon and quinazolines”, tetrahedron 61, 10153-10202, 2005. 3. Dean WD, Papadoppoulos EP (1982) “A new synthesis of quinazolin-4(3H)-ones and 2,3-dihydro-4(1H)- quinazolinones”, J. Heterocyclic Chem., 19, 171. 4. Katritzky AR, Rees CW and Scriven EFV (1996) Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 6, 195-231. 5. Lakhan R, Singh RL, “A convenient preparation of 2-thioxo- 4(3H)-quinalolinones”, Proc Indian Acad. Sci. (Chem. Sci.) 105, 11-17, 1993. 6. Palkanyi C, Schmidt DS, (2000): ”Synthesis of 5-chloro-2- methyl-3(5-methylthiazol-2-yl)-4(3H)-quinazolinone and related compounds with potential biological activity”, J. Heterocyclic Chem., 29, 749. Hoàn lưu Dạng gem - diol
Tài liệu liên quan