Vai trò chẩn đoán tăng áp động mạch phổi của NT-proBNP huyết thanh trên bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống

102 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC VAI TRÒ CHẨN ĐOÁN TĂNG ÁP ĐỘNG MẠCH PHỔI CỦA NT-proBNP HUYẾT THANH TRÊN BỆNH NHÂN XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG Vũ Thị Hằng, Hoàng Thị Lâm Trường Đại học Y Hà Nội NT-proBNP đang được đề cập đến là dấu ấn có thể chẩn đoán sớm tăng áp động mạch phổi trên xơ cứng bì. Nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá vai trò của NT-proBNP trong phát hiện tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì. Nghiên cứu mô tả cắt ngang, có đối chứng 30 bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi và 17 bệnh nhân xơ cứng bì không có tăng áp động mạch phổi tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 06/2017 đến tháng 8/2018. Kết quả cho thấy, nồng độ NT-proBNP của nhóm xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi là 72,00 ± 235,92 pmol/L. Có mối tương quan giữa NT-proBNP với giá trị áp lực động mạch phổi qua siêu âm Doppler tim (r = 0,383, p = 0,037). Ngưỡng NT-proBNP 54,46 pmol/L (461 pg/mL) có vai trò chẩn đoán tăng áp động mạch phổi với độ nhạy 54,6%, độ đặc hiệu 100%, giá trị dự báo dương tính 100%, giá trị dự báo âm tính 54,8%. NT-proBNP huyết thanh có thể sử dụng để chẩn đoán tăng áp động mạch phổi trong xơ cứng bì không có suy tim. Từ khóa: Xơ cứng bì hệ thống, tăng áp động mạch phổi, NT-proBNP, chẩn đoán Địa chỉ liên hệ: Vũ Thị Hằng, Trường Đại học Y Hà Nội Email: vuhangbc92@gmail.com Ngày nhận: 19/9/2018 Ngày được chấp thuận: 17/10/2018 I. ĐẶT VẤN ĐỀ Tần suất tăng áp động mạch phổi xuất hiện khoảng 12 - 16% ở bệnh nhân xơ cứng bì. Bệnh liên quan đến tiến triển của hiện tượng Raynaud, tổn thương da khu trú và kháng thể kháng centromere dương tính [1]. Trong nghiên cứu của EULAR năm 2010 về nguyên nhân tử vong trong xơ cứng bì, thì tăng áp động mạch phổi chiếm đến 26% [2]. Nếu bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi không được điều trị, thời gian sống sau 1 năm là 50%, còn ở bệnh nhân không có tăng áp lực động mạch phổi là trên 90% [3]. Chẩn đoán sớm và điều trị sớm giúp cải thiện tỉ lệ sống cho bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi, 70% bệnh nhân xơ cứng bì sống sau 3 năm với phân độ chức năng tăng áp phổi theo Tổ chức Y tế Thế giới lớp I và II, 50% ở lớp III, 20% ở lớp IV [4]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò của nồng độ NT-proBNP huyết thanh trong chẩn đoán sớm, tiên lượng bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi. Mukherjee và cộng sự (2003) đã chỉ ra rằng với ngưỡng giá trị NT - proBNP 395,34 pg/mL có độ nhạy là 69% và đặc hiệu 100% trong xác định tăng áp lực động mạch phổi [5]. Y Allanore và cộng sự nghiên cứu 40 bệnh nhân xơ cứng bì chưa có suy tim [6] với ngưỡng NT-proBNP 178,3 pg/ ml có thể sử dụng trong chẩn đoán tăng áp động mạch phổi có xơ cứng bì khi chưa có dấu hiệu suy tim với độ nhạy và độ đặc đều là 80%. Cùng năm 2006, tác giả Rogerio Souza và cộng sự cũng nghiên cứu cho thấy NT-proBNP là công cụ đánh giá mức độ nặng của tăng áp động mạch phổi và dự báo tiên lượng sống cho bệnh nhân. NT- proBNP có mối tương quan rất chặt với sức cản mạch phổi (r = 0,8, p < 0,0001), tương quan chặt với TCNCYH 115 (6) - 2018 103 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC áp lực động mạch phổi (r = 0,58, p < 0,001) [7]. Còn trong nghiên cứu của Vivek Thakkar 2012, nồng độ NT-proBNP có mối tương quan chặt với giá trị áp lực động mạch phổi và là công cụ tốt trong tiên lượng bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động phổi [8]. Tại Việt Nam, giá trị của NT-proBNP trong tăng áp lực động mạch phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì còn ít nghiên cứu quan tâm đến. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu: Đánh giá vai trò của NT-proBNP trong phát hiện tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 1. Đối tượng Bao gồm 30 bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống có tăng áp động mạch phổi và 17 bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống không có tăng áp động mạch phổi. - Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ▪ Bệnh nhân được chấn đoán Xơ cứng bì hệ thống theo tiêu chuẩn của Hội khớp học Mỹ và hội khớp học Châu Âu (ACR/EULAR) 2013. ▪ Chẩn đoán tăng áp động mạch phổi dựa theo khuyến cáo của Hội tim mạch Châu Âu và Hội hô hấp Châu Âu (ESC/ERC) năm 2009 dựa trên siêu âm Doppler tim, lâm sàng bệnh nhân có các triệu chứng: nghi ngờ tăng áp động mạch phổi (khó thở, đau ngực, T2 mạnh) hoặc/và triệu chứng của suy thất phải (phù chi dưới, tĩnh mạch cổ nổi, gan to). Trong nghiên cứu này, chúng tôi lựa chọn mức áp lực động mạch phổi tâm thu ước tính trên siêu âm Doppler tim > 36 mmHg làm tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nhóm bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi. - Tiêu chuẩn loại trừ + Bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 30ml/ phút/1,73m2. + Bệnh tự miễn khác: Viêm khớp dạng thấp, viêm da cơ, viêm đa cơ, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjögren. + Bệnh nhân có tiền sử hoặc hiện tại đang có bệnh lí mạch vành không ổn định hoặc có suy tim trái. Phụ nữ có thai, bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu. 2. Phương pháp 2.1. Địa điểm, thời gian nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai. Thời gian từ tháng 06/2017 đến tháng 08/2018. 2.2. Thiết kế nghiên cứu, cỡ mẫu Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang, có đối chứng với cỡ mẫu thuận tiện. 2.3. Quy trình nghiên cứu Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu sẽ được khám lâm sàng phát hiện các tổn thương cơ quan của bệnh xơ cứng bì, triệu chứng của tăng áp động mạch phổi, đánh giá điểm dày da Rodnan sửa đổi: 17 vùng trên cơ thể được đánh giá: mặt, ngực, bụng, 2 cánh tay, 2 cẳng tay, 2 mu bàn tay, 2 vùng ngón tay, 2 bên đùi, 2 cẳng chân, 2 mu bàn chân theo thang điểm từ 0-3 theo mức độ từ da bình thường, dày da nhẹ, trung bình, nặng. Bệnh nhân được siêu âm Doppler tim tại Viện tim mạch Việt Nam ngày thứ 2 khi vào viên, siêu âm tiến hành bằng máy siêu âm nhãn hiệu Vivid 7, GE Vingmed, đầu dò 3.5 MHz, cùng ngày đó bệnh nhân sẽ được ghi 104 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC xét nghiệm NT-proBNP (xét nghiệm định lượng nồng độ NT-proBNP huyết thanh được thực hiện tại khoa Sinh hóa Bệnh viện Bạch Mai bằng máy xét nghiệm miễn dịch E411 của Roche, đơn vị pmol/L, theo phương pháp hóa sinh miễn dịch điện hóa phát quang, có khoảng tham chiếu < 14,47 pmol/L, quy đổi đơn vị pmol/L x 8,475 = pg/mL, pg/mL x 0,118 = pmo/L) và làm xét nghiệm sinh hóa đánh giá tổn thương cơ quan. Bệnh nhân được đo chức năng hô hấp tại Phòng chức năng hô hấp - Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, trên máy HI-108. Kết quả áp lực động mạch phổi ước tính được dùng để phân loại bệnh nhân vào hai nhóm có tăng áp động mạch phổi và nhóm không tăng áp động mạch phổi. Đánh giá mức độ nặng bằng thang điểm Medsger (điểm đánh giá 9 cơ quan bao gồm: toàn thân, mạch máu, da, khớp, cơ, tiêu hóa, phổi, tim, thận, với thang điểm từ 0 - 4 mỗi cơ quan, điểm Medsger là tổng điểm của 9 cơ quan) Thu thập thông tin vào mẫu bệnh án sẵn. Xử trí số liệu và đưa ra kết luận. 2.4. Xử lý và phân tích số liệu Nhập số liệu bằng phần mềm SPSS ver- sion 20. Sử dụng các thuật toán min, max, trung bình, trung vị và độ lệch chuẩn, tính tỉ lệ. Sử dụng các test thống kê phù hợp: Test ANOVA, test Khi bình phương, Fisher exact test, Independent samples T test. Lấy mức ý nghĩa thống kê khi p < 0,05. Thuật toán spear- men (hệ số tương quan r:│r│ ≥ 0,25 là tồn tại mối tương quan tuyến tính;0,25 ≤│r│≤ 0,5 là tương quan không chặt; 0,5 <│r│< 0,75 là mối tương qua khá chặt; │r│ ≥ 0,75 là tương quan rất chặt) . Sử dụng biểu đồ ROC, tính độ nhạy (Ss), độ đặc hiệu (Sp), giá trị dự báo dương tính (PPV), giá trị dự báo âm tính (NPV). 3. Đạo đức nghiên cứu Tất cả các hoạt động tiến hành trong nghiên cứu này đều tuân thủ qui định và nguyên tắc chuẩn mực về đạo đức nghiên cứu y sinh học của Việt Nam và quốc tế. Các hoạt động nghiên cứu không gây nguy hiểm và các nguy cơ cho đối tượng nghiên cứu. Tất cả các đối tượng nghiên cứu tự nguyện tham gia vào nghiên cứu sau khi được tư vấn đầy đủ. Các số liệu y học mang tính cá nhân trong nghiên cứu được đảm bảo nguyên tắc bí mật. III. KẾT QUẢ 1. Đặc điểm chung Trong nghiên cứu có 12 bệnh nhân xơ cứng bì thể khu trú (25,5%), 35 bệnh nhân xơ cứng bì thể lan tỏa (74,5%). Không có sự khác biệt về tuổi phát hiện, tỉ lệ giới nữ/nam, BMI, thời gian mắc xơ cứng bì, thời gian mắc Raynaud và thời gian nằm viện giữa hai nhóm xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi và xơ cứng bì không có tăng áp động mạch phổi (bảng 1). 2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Không có sự khác biệt giữa hai nhóm có tăng áp động mạch phổi và không có tăng áp động mạch phổi về tần suất xuất hiện tổn thương từng cơ quan bao gồm tổn thương thận, tổn thương thanh mạc, tổn thương phổi kẽ, tổn thương hoại tử đầu chi và hiện tượng Raynaud. TCNCYH 115 (6) - 2018 105 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng 1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu (n = 47) Đặc điểm Nhóm tăng áp động mạch phổi Nhóm không tăng áp động mạch phổi p n1 Trung bình n2 Trung bình Tuổi phát hiện xơ cứng bì (năm) 30 45,02 ± 2,29 17 48,35 ± 2,80 0,374 Giới (Nữ/Nam) 30 26/4 (6.5:1) 17 15/2 (7.5:1) 1 BMI (kg/m2) 30 18,83 ± 0,49 17 19,86 ± 0,52 0,183 Thời gian mắc Raynaud (năm) 30 3,19 ± 0,63 17 7,18 ± 1,81 0,051 Thời gian mắc xơ cứng bì (năm) 30 3,38 ± 0,66 17 6,82 ± 1,93 0,107 Thời gian nằm viện (ngày) 30 13,27 ± 1,32 17 13,00 ± 1,85 0,906 Biểu đồ 1. Đặc điểm tổn thương cơ quan (n1 = 30,n2 = 17) Điểm Rodnan, điểm Medsger, nồng độ NT-proBNP của nhóm có tăng áp động mạch phổi cao hơn hẳn so với nhóm không tăng áp động mạch phổi, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Trong khi đó, không có sự khác biệt về nồng độ Creatinin, tỉ lệ % FVC, FEV1 giữa hai nhóm trên (bảng 2). 106 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng 2. Một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng (n1 = 30,n2 = 17) Đặc điểm Nhóm tăng áp động mạch phổi Nhóm không tăng áp động mạch phổi p n1 Trung bình n2 Trung bình Điểm Rodnan 30 28,60 ± 12,28 17 20,88 ± 8,87 0,03 Điểm Medsger 30 8,93 ± 4,09 17 4,59 ± 1,94 < 0,01 NT-proBNP (pmol/L) Trung vị (min-max) 30 72,00 (3,59 - 1054) 17 13,00 (0,59 - 49,89) 0,005 Creatinin (µmol/L) 30 60,63 ± 20,88 17 64,53 ± 22,36 0,552 Tỉ lệ FVC (%) 17 67,51 ± 17,41 12 70,92 ± 15,28 0,591 Tỉ lệ FEV1 (%) 17 68,17 ± 18,21 12 67,09 ± 25,91 0,896 3. Vai trò NT-proBNP trong chẩn đoán và dự báo tăng áp động mạch phổi 3.1. Nồng độ NT-proBNP trên nhóm bệnh nhân xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi Biểu đồ 2. Biểu đồ hồi quy tuyến tính giữa NT-proBNP và áp lực động mạch phổi (n1 = 30) Trong nhóm xơ cứng bì có tăng áp động mạch phổi không có sự khác biệt về nồng độ NT-proBNP giữa các mức độ tăng áp động mạch phổi theo Tổ chức Y tế Thế giới, giữa các thể xơ cứng bì và nhóm tổn thương phổi. Nồng độ NT-proBNP có mối tương quan thuận với trị số áp lực động mạch phổi ước tính trên siêu âm tim với hệ số tương quan r = 0,383 (p = 0,037). Phương trình hồi quy tuyến tính: [NT-proBNP] = -174,73 + 6,73 x [áp lực động mạch phổi]. Đơn vị: NT-proBNP (pmol/L); áp lực động mạch phổi (mmHg). Trong khi không có mối tương quan giữa NT-proBNP với điểm Medsger, điểm Rodnan và mức độ khó thở (p > 0,05). TCNCYH 115 (6) - 2018 107 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 3.2. Giá trị NT-proBNP trong chẩn đoán tăng áp động mạch phổi Diện tích dưới đường cong ROC là 0,775 với p = 0,02. Như vậy nồng độ NT-proBNP có thể được sử dụng để phân biệt giữa tăng áp động mạch phổi và không tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì. Với giá trị ngưỡng là 54,46 pmol/L (54,46 pmol/Lx 8,475 = 461,55 pg/mL), độ nhạy 53,3% và độ đặc hiệu 100%, giá trị dự báo dương tính 100%, giá trị dự báo âm tính 54,8% trong dự báo khả năng tăng áp động mạch phổi. Biểu đồ 3. Biểu đồ đường cong ROC (n1=30, n2=17) IV. BÀN LUẬN Trong nghiên cứu của chúng tôi, đa số bệnh nhân là kiểu hình xơ cứng bì lan tỏa (74,5%), điều này khác so với các nghiên cứu nước ngoài, Mukerjee và cộng sự (2003) cho kết quả 90% xơ cứng bì khu trú [5], còn trong nghiên cứu của Vivek Thakka (2012) xơ cứng bì khu trú chiếm 74,4% [8]. Sự khác biệt này có thể do bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu là điều trị nội trú, tại Việt Nam, người dân thường đi khám khi dấu hiệu da đã cứng rõ hoặc đã có tổn thương nội tạng, nên có thể bỏ sót những bệnh nhân xơ cứng bì khu trú chưa được chẩn đoán trong cộng đồng và những bệnh nhân xơ cứng khu trú điều trị ngoại trú. Giữa hai nhóm tăng áp động mạch phổi và không tăng áp động mạch phổi có sự khác biệt về mức độ tổn thương da và mức độ nặng của bệnh, trong khi giá trị creatinine, tỉ lệ FVC, tỉ lệ FEV1 thì không ghi nhận sự khác biệt giữa hai nhóm. Nghiên cứu của chúng tôi có kết quả tương tự với nghiên cứu của Lưu Phương Lan (2015) [9]. Trước đây, NT-proBNP chủ yếu dùng để đánh giá tình trạng suy chức năng thất trái. Gần đây, nhiều nghiên cứu quan tâm đến NT- proBNP trong mối liên quan với thất phải. Nồng độ NT-proBNP tăng lên ở bệnh nhân có tăng áp lực thất phải do tăng áp động mạch phổi hoặc do huyết khối [10]. Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy nồng độ NT-proBNP ở nhóm tăng áp động mạch phổi cao hơn hẳn so với nhóm không tăng áp động mạch phổi (72,00 ± 235,92 pmol/L so với 13,00 ± 15,13 108 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC pmol/L, với p = 0,005). Trong nhóm tăng áp động mạch phổi, nồng độ NT-proBNP có mối tương quan thuận với giá trị áp lực động mạch phổi (r = 0,383, p = 0,037). Kết quả này tương đồng với những nghiên cứu trên thế giới, Vivek Thakkar nghiên cứu 94 bệnh nhân xơ cứng bì [8], cho thấy NT-proBNP tương quan với giá trị áp lực động mạch phổi ước tính trên siêu âm tim qua thành ngực (r = 0,65, p = 0,0001). Còn trong nghiên cứu của Mukerjee mối tương quan trên có ý nghĩa thống kê, r = 0,53, p < 0,05 [5]. Khi áp lực động mạch phổi tăng lên, áp lực lên thành thất phải tăng, dẫn đến NT - proBNP được tiết nhiều hơn vào tuần hoàn. Ngoài tổn thương tim mạch, sự ảnh hưởng của tổn thương phổi, tổn thương da đối với NT-proBNP mặc dù còn nhiều đối lập giữa các nghiên cứu, tuy nhiên cũng đã có một vài nghiên cứu trên thế giới cho thấy NT- proBNP có liên quan đến thay đổi chức năng phổi và mức độ tổn thương da [11]. Nhóm nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy trong nhóm tăng áp động mạch phổi, giữa các mức độ tăng áp động mạch phổi theo Tổ chức Y tế Thế giới, thể xơ cứng bì (lan tỏa, khu trú), nhóm tổn thương phổi kẽ không thấy có sự khác biệt về nồng độ NT - proBNP, điều này tương tự kết quả của Oracvec và cộng sự (2010), nghiên cứu 20 trung tâm với 150 bệnh nhân, không có sự khác biệt về nồng độ NT - proBNP giữa các thể xơ cứng bì và tổn thương phổi kẽ [12]. Sự khác biệt về tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân nghiên cứu và cỡ mẫu nghiên cứu có thể là nguyên nhân của sự mẫu thuẫn trong kết luận giữa các nghiên cứu. Với cỡ mẫu nghiên cứu còn hạn chế, chính vì vậy mối tương quan của NT - proBNP và áp lực động mạch phổi có độ chặt chẽ không cao như các nghiên cứu nước ngoài. Ngoài mối liên quan với tình trạng tăng gánh thất phải, NT-proBNP gần đây còn được đề cập nhiều trong các nghiên có vai trò chẩn đoán tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì. Có nhiều ngưỡng giá trị NT-proBNP được đưa ra để phát hiện TAĐMP với độ nhạy và độ đặc hiệu thay đổi. Bảng 3. Giá trị chẩn đoán NT-proBNP qua các nghiên cứu trên thế giới Tác giá Cỡ mẫu Ngưỡng NT-proBNP (pg/ml) Độ nhạy (%) Độ đặc hiệu (%) Giá trị dự báo dương tính (%) Giá trị dự báo âm tính (%) Vivek Thakkar [8] 94 209,8 100 77,8 Mukerjee [5] 49 395,34 69 100 William [13] 109 395 55,9 95,1 95,1 56,5 Allanore [6] 40 178,3 80 80 Chúng tôi 47 461,55 53,5 100 100 54,8 Nghiên cứu của chúng tôi có sự tương đồng với nghiên cứu của William 2006 và Vivek. Với ngưỡng NT-proBNP xác định tăng áp động mạch phổi cao hơn những nghiên cứu còn lại (395 - 461,55 pg/mL so với 178,3 - 209,8 pg/mL). Khi ngưỡng giảm xuống thì độ TCNCYH 115 (6) - 2018 109 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC nhạy tăng lên nhưng độ đặc hiệu lại giảm, dễ dẫn đến chẩn đoán dương tính giả. Ngược lại, ngưỡng tăng lên thì độ nhạy lại giảm và độ đặc hiệu tăng. Giúp cho tỉ lệ dương tính giảm, nhưng tỉ lệ âm tính giả lại tăng. Dù ngưỡng chẩn đoán khác nhau nhưng cả 4 nghiên cứu của tác giả nước ngoài cùng tương đồng kết quả với chúng tôi trong khẳng định vai trò phát hiện tăng áp động mạch phổi của NT-proBNP, giúp bác sĩ điều trị có thể sàng lọc, chẩn đoán sớm tăng áp động mạch phổi. V. KẾT LUẬN Ở bệnh nhân xơ cứng bì có nồng độ NT- proBNP ở nhóm tăng áp động mạch phổi cao hơn hẳn nhóm không tăng áp động mạch phổi. Dựa vào nồng độ NT-proBNP giúp chẩn đoán tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì. Lời cám ơn Tôi xin trân trọng cám ơn thầy cô Bộ môn Dị ứng Miễn dịch lâm sàng, Trường Đại học Y Hà Nội và tập thể cán bộ nhân viên Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng đã tạo điều kiện cho chúng tôi hoàn thành nghiên cứu này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. E. Renzoni (2016). Interstitial lung dis- ease in systemic sclerosis. Monaldi Archives for Chest Disease, 67 (4). 2. A. J. Tyndall, B. Bannert, M. Vonk et al (2010). Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Annals of the rheumatic diseases, annrheumdis114264. 3. S. Proudman, W. Stevens, J. Sahhar et al (2007). Pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the need for early detec- tion and treatment. Internal medicine journal, 37(7), 485 - 494. 4. R. Condliffe, D. G. Kiely, A. J. Pea- cock et al (2009). Connective tissue disease– associated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 179 (2), 151 - 157. 5. D. Mukerjee, L. Yap, A. Holmes et al (2003). Significance of plasma N-terminal pro- brain natriuretic peptide in patients with sys- temic sclerosis-related pulmonary arterial hy- pertension. Respiratory medicine, 97(11), 1230 - 1236. 6. Y. Allanore, D. Borderie, C. Meune et al (2003). N‐terminal pro–brain natriuretic pep- tide as a diagnostic marker of early pulmonary artery hypertension in patients with systemic sclerosis and effects of calcium‐channel block- ers. Arthritis & Rheumatology, 48(12), 3503 - 3508. 7. R. Souza, C. Jardim, C. J. C. Fernan- des et al (2007). NT-proBNP as a tool to strat- ify disease severity in pulmonary arterial hy- pertension. Respiratory medicine, 101(1), 69 - 75. 8. V. Thakkar, W. M. Stevens, D. Prior et al (2012). N-terminal pro-brain natriuretic pep- tide in a novel screening algorithm for pulmo- nary arterial hypertension in systemic sclero- sis: a case-control study. Arthritis research & therapy, 14(3), R143. 9. Lưu Phương Lan (2015). Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chức năng thông khí phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống. Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Hà Nội. 10. L. B. Yap, D. Mukerjee, P. M. Timms et al (2004). Natriuretic peptides, respiratory disease, and the right heart. Chest, 126(4), 1330 - 1336. 110 TCNCYH 115 (6) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 11. T. Schioppo, C. Artusi, T. Ciavarella et al (2012). N-TproBNP as biomarker in sys- temic sclerosis. Clinical reviews in allergy & immunology, 43(3), 292 - 301. 12. R. M. Oravec, M. Bredemeier, C. C. Laurino et al (2010). NT-proBNP levels in systemic sclerosis: association with clinical and laboratory abnormalities. Clinical bio- chemistry, 43(9), 745 - 749. 13. M. H. Williams, C. E. Ha