Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất và tiêu chuẩn cơ sở viên nén phóng thích kéo dài họat chất Cefaclor 375 mg

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Cấp Cứu Trưng Vương 2013  127 XÂY DỰNG QUI TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT   VÀ TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH   KÉO DÀI HỌAT CHẤT CEFACLOR 375MG   Bùi Tùng Hiệp*, Trần Xuân Trí**  TÓM TẮT  Mục  tiêu: Viên nén phóng thích kéo dài hoạt chất cefaclor 375 mg đã được xây dựng công thức bào chế,  bước tiếp theo cần đánh giá khả năng phóng thích họat chất so sánh với viên đối chiếu.  Phương pháp: các sản phẩm của công thức thử nghiệm được so sánh khả năng phóng thích họat chất theo  thời gian sau 30, 60, 120, 180 và 240 phút bằng phương pháp quang phổ UV‐vis so sánh với viên đối chiếu  Ceclor® SR, Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd(10).  Kết quả: Tám công thức nghiên cứu đã được so sánh khả năng phóng thích họat chất với viên đối chiếu  Ceclor® SR, Lilly Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Công thức CT.08 cho thấy phần trăm khả năng phóng thích  họat chất tương đương viên đối chiếu (18,70; 36,40; 96,20 sau 30, 60, 240 phút thử nghiệm so với 16,54; 33,87;  92,96) và đạt tiêu chuẩn USP 29. Tiêu chuẩn cơ sở của viên nén này cũng đã được xây dựng.  Kết luận: Trong CT.08, viên nén chứa 27% HPMC, không có Eudragit, % phóng thích hoạt chất đạt tất cả  giới hạn qui định theo USP29, tỷ lệ % PTHC có gía trị khá an tòan. Đồ thị biểu diễn tốc độ phóng thích hoạt chất  so với viên Ceclor® SR chuẩn giống nhau.   Từ khóa: Viên nén phóng thích kéo dài, cefaclor   ABSTRACT  SCALLING‐UP THE MANUFACTURING AND BASED STANDARDS OF SUSTAINED   RELEASE 375 MG CEFACLOR TABLET  Bui Tung Hiep, Tran Xuan Tri   * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 4 ‐ 2013: 127 ‐ 132  Objectives: Formulation development  of  sustained  release 375 mg  cefaclor have  been prepared,  the  step  forward must assess the evaluation of its drug release in comparison with the reference drug.   Marterial and method: products are tested formula comparing the ability to release the active ingredient  over time after 30, 60, 120, 180 and 240 minutes by means of UV‐vis spectra compared with Ceclor® SR, Lilly  Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd(10).  Results: Eight formulations were compared the drug release with the reference Ceclor® SR tablet of Lilly  Suzhou Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation 8  showed  the  equivalence of drug  release percentages with  the  reference tablet (18,70; 36,40; 96,20 after 30, 60, 240 minutes versus 16,54; 33,87; 92,96; respectively) and fitted  to the specification of USP 29. The based standards of this preparation were also constructed.   Conclusion: In CT.08, tablets containing 27% HPMC, non Eudragit, release the active ingredient percent  met all specified limits according to USP29, PTHC percentage is fairly safe value. This chart shows the rate of  release of active ingredients similar to standard Ceclor ® SR.  Key words: Extended release tablets, cefaclor  * Bệnh viện Cấp cứu Trưng Vương   ** Đại học Y Dược Tp.HCM  Tác giả liên lạc: PGS.TS. Bùi Tùng Hiệp  ĐT: 0914187054  Email: buitunghiep@yahoo.com  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Cấp Cứu Trưng Vương 2013  128 ĐẶT VẤN ĐỀ  Dạng  thuốc  có  tác  dụng  kéo  dài  hay  hệ  thống  có  tác dụng kéo dài  là  các dạng  thuốc  trong  đó dược  chất  không phóng  thích  ào  ạt  cùng một lúc mà tốc độ phóng thích được tính  toán  sao  cho  có  thể  nhanh  chóng  đạt  được  nồng  độ  có  hiệu  lực  (Minimum  Effective  Concentration  ‐ MEC)  và  duy  trì  đuợc  trong  khoảng  thời  gian  đuợc  định  trước  dài  hơn  nhiều  so  với  dạng  thông  thuờng. Vì  vậy  tạo  được tác dụng trị liệu và duy trì đuợc hiệu lực  điều trị trong khoảng thời gian dài hơn so với  dạng  thông  thường  dẫn  đến  nhiều  ưu  điểm  trong trị liệu như: giảm số lần dùng thuốc, duy  trì nồng độ  thuốc  trong máu hằng định  từ đó  nâng  cao  được  hiệu  quả  điều  trị,  giảm  hiệu  ứng phụ, độc tính và nâng cao được sinh khả  dụng của dược chất, góp phần mang  lại hiệu  quả  kinh  tế  trong  điều  trị. Với  thời  gian  bán  hủy  của  họat  chất  kháng  sinh  cefaclor  trong  huyết  thanh  là  0,6‐0,9  giờ,  liều  trung  bình  250mg  x  3  lần/ngày  (uống  nhiều  lần)  nên  không  thuận  tiện  cho  điều  trị  những  bệnh  nhiễm  trùng  kéo  dài  như  viêm  xoang  mãn  tính, viêm tai giữa, các chế phẩm chứa hoạt  chất cefaclor có  tác dụng kéo dài đã dần  thay  thế dạng  thông  thường nhưng hầu hết  là  sản  phẩm ngoại nhập giá thành cao, ít phù hợp với  điều  kiện  kinh  tế  của  đa  số người dân  trong  nước(1,8,11).  Sau  khi  khảo  sát  bước  đầu  công  thức bào chế, chúng tôi đã hòan thiện qui trình  công nghệ sản xuất,  tiêu chuẩn cơ sở và khảo  sát  khả  năng  phóng  thích  họat  chất  (PTHC)  theo  thời gian của viên nén phóng  thích họat  chất kéo dài  (PTKD)  sản xuất  trong nước với  họat chất cefaclor 375mg, so sánh với viên đối  chiếu Ceclor® SR, Lilly Suzhou Pharmaceutical  Co., Ltd.  NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP  Các nguyên liệu, tá dược sử dụng với nguồn  gốc, tiêu chuẩn rõ ràng được nêu trong bảng 1.  Bảng 1. Nguyên liệu và tá dược sử dụng  Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn gốc Ứng dụng Cefaclor BP INDIA Họat chất chính Cefaclor chuẩn Chất chuẩn Viện KN TPHCM Chất chuẩn HPMC E15 USP 25 Mỹ Tạo khung matrix Eudragit L100 Dược dụng Đức Tạo khung matrix Mannitol BP 98 FRANCE Tá dược độn PVP K30 USP BASF- Đức Tá dược dính Magnesi stearate Dược dụng Malaysia Tá dược trơn bóng Aerosil DĐVN Malaysia Tá dược trơn bóng Máy móc, thiết bị sử dụng  Máy xát hạt ướt và sửa hạt ERWEKA, Máy  trộn  siêu  tốc  KBC‐ST‐20,  Tủ  sấy  JERMARKS,  Cân  phân  tích  AND‐HK200,  Máy  trộn  khô  EWEKA TYPE KB  20S, Máy  trộn  ướt EWEKA  TYPE LK5, Máy dập viên xoay  tròn CJB‐3B‐27,  Máy  đo  thời  gian  và  tốc  độ  chảy hạt EWEKA  TYPE GT‐L.  Máy đo thể tích cốm EWEKA SVM  102,  Cân  chính  xác  độ  ẩm  bằng  hồng  ngoại  SHIMADZULIBROREB‐340,  Máy  đo  độ  cứng  EWEKA TBA 30, Máy đo độ mài mòn EWEKA  TYPE TAP,   Máy  thử  độ  hòa  tan  PTWSIII/SI2/D6‐PTS3C,  Máy  quang  phổ  UV‐ 1601‐SHIMADZU,  Máy  HPLC  WATER  2695,  Máy  đo  pH  MELTROHM‐IT440010,  Máy  sấy  tầng sôi KBC‐02.C.01.  Khảo  sát khả năng phóng  thích họat  chất  theo thời gian so sánh với viên đối chiếu  Trong  nghiên  cứu  trước  đó  của  chúng  tôi,  tám công thức thử nghiệm được tiến hành với tỷ  lệ  thay đổi chủ yếu  là HPMC  (hoặc HPMC  độ  nhớt  cao)  hoặc  Eudragit(5,6,7,9,12). Ngoài  ra  trong  nghiên cứu trước, phương pháp quang phổ UV‐ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Cấp Cứu Trưng Vương 2013  129 vis đã được khảo sát đảm bảo độ tuyến tính, giới  hạn  phát  hiện  cefaclor  nên  được  sử  dụng  để  định  lượng họat  chất  trong khảo  sát khả năng  phóng thích họat chất các công thức nghiên cứu.  Sau đó, các sản phẩm của công thức thử nghiệm  được  so  sánh khả năng phóng  thích họat  chất  theo  thời gian  sau 30, 60, 120, 180 và 240 phút  bằng phương pháp quang phổ UV‐vis  so  sánh  với  viên  đối  chiếu  Ceclor®  SR,  Lilly  Suzhou  Pharmaceutical Co., Ltd(10).  KẾT QUẢ ‐ BÀN LUẬN  Khảo  sát khả năng phóng  thích họat  chất  theo thời gian so sánh với viên đối chiếu  Khả  năng  phóng  thích  họat  chất  theo  thời  gian của viên đối chiếu  Viên  Ceclor®  SR  số  lô  070141,  hạn  dùng  28/01/2009,  hãng  sản  xuất  Lilly  Suzhou  Phanmaceutical  Co.Ltd  được  dùng  làm  viên  đối chiếu.  Bảng 2. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất của viên đối chiếu  Thời điểm (phút) Tỷ lệ phóng thích (%) Trung bình (%) USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3 Viên 4 Viên 5 Viên 6 30 16,39 16,76 16,55 16,40 16,30 16,86 16,54 5-30 60 33,70 32,11 34,57 32,34 32,62 32,77 33,87 20-50 120 62,69 63,02 64,29 64,60 65,45 62,27 63,72 180 88,01 89,03 87,69 89,99 90,89 89,07 89,11 240 92,45 92,74 93,77 93,87 93,05 91,89 92,96 ≥80 Qua thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt  chất của viên đối chiếu Ceclor® SR rút ra những  nhận xét sau: Hoạt chất phóng thích được kiểm  soát nhờ cơ chế khuếch tán qua khung (matrix)  được  tạo  thành bởi sự kết hợp của polyme  tạo  gel và polyme tạo khung xốp trơ nhưng không  bền vững. Khung sẽ rã theo thời gian do polyme  thân nước hòa tan chậm. Lớp bao phim hòa tan  nhanh  và  không hoặc  ít  có  vai  trò  trong  kiểm  soát sự phóng thích(4). Trong 3 giờ đầu viên cho  đường cong phóng thích gần như đường thẳng  có độ dốc  lớn,  tốc độ phóng  thích nhanh. Điều  đó cho  thấy sự phóng  thích hoạt chất của viên  đối  chiếu  Ceclor®  SR  được  tính  toán  và  kiểm  soát rất tốt. Khả năng phóng thích hoạt chất của  các viên ở những thời điểm quy định tương đối  đồng  đều  (RSD‐Ratio  of  the  Standard  Deviation= 5,01 %, 2,43%, 1,79%).  Khả  năng  phóng  thích  họat  chất  theo  thời  gian của công thức thử nghiệm  Tám  công  thức  thử  nghiệm  trong  nghiên  cứu trước được khảo sát khả năng phóng thích  họat chất theo thời gian, kết quả thu thập được  trình bày trong các bảng sau:  Bảng 3. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất mẫu CT.01  Thời gian (phút) Phần trăm cefaclor phóng thích (%) Trung bình (%) Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3 30 29,80 29,80 29,00 29,50 5-30 60 48,00 53,40 46,60 49,00 20-50 120 69,50 70,70 70,40 70,20 180 95,80 96,20 94,10 95,50 240 98,10 97,40 96,10 97,20 ≥80 Trong CT.01, viên nén chứa 21,3% HPMC,  1,04%  Eudragit  phóng  thích  hoạt  chất  vượt  qúa hạn quy định ở hai  thời điểm 30 phút và  60 phút. Khung polyme không bền vững,  tan  rã nhanh trong môi trường thử. Để khắc phục,  tăng thêm hàm lượng HPMC hoặc Eudragit để  tạo khung vững chắc hơn.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Cấp Cứu Trưng Vương 2013  130 Bảng 4. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất mẫu CT.02  Thời gian (phút) Phần trăm cefaclor phóng thích (%) Trung bình (%) Qui định USP 29 (%)Viên 1 Viên 2 Viên 3 30 29,80 29,80 29,00 29,50 5-30 60 48,00 53,40 46,60 49,00 20-50 120 66,50 65,40 66,10 66,50 180 81,60 82,30 80,00 81,30 240 96,10 95,40 94,10 95,20 ≥80 Viên nén CT.02  chỉ  thêm  lên  22,6% HPMC  (tỷ  lệ phần  trăm  tăng  thêm 1,3% so với CT.01).  Phần  trăm  Eudragit  không  đổi  1,04%.  Phóng  thích hoạt chất đạt giới hạn quy định, nhưng ở  hai  thời  điểm  30  phút  và  60  phút,  phần  trăm  HCPT rất gần với giới hạn. Tương tự như CT.01,  để  khắc  phục,  tăng  thêm  hàm  lượng  HPMC  hoặc Eudragit để tạo khung vững chắc hơn. Mặt  khác, CT.01 và CT.02  có hiện  tượng dính  chày  khi dập viên, viên bị khuyết nhẹ. Để khắc phục,  tăng thêm một lượng tá dược trơn bóng.  Bảng 5. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất  mẫu CT.03  Thời gian (phút) Phần trăm cefaclor phóng thích (%) Trung bình (%) Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3 30 14,80 14,90 14,97 14,89 5-30 60 27,90 27,90 28,30 28,03 20-50 120 44,30 44,70 44,50 44,50 180 61,30 60,90 61,40 61,20 240 72,90 79,00 72,70 75,00 ≥80 Viên nén CT.03  thêm  lên 25% HPMC  (tỷ  lệ  phần  trăm  tăng  thêm 2,4% so với CT.02). Phần  trăm  Eudragit  cũng  tăng  lên  2%.  Phóng  thích  hoạt chất đạt giới hạn quy định ở hai thời điểm  30 phút và 60 phút, thời điểm cuối thấp hơn giới  hạn  cho  phép.  Để  khắc  phục  và  thăm  dò  sự  chuyển biến của hai thành phần tạo khung, công  thức  tiếp  theo  tăng  thêm hàm  lượng HPMC và  giảm  hàm  lượng  Eudragit.  Mặt  khác,  CT.03  không  còn hiện  tượng dính  chày và bị khuyết  khi dập viên. Vậy lượng tá dược trơn bóng thêm  vào đạt yêu cầu tỷ lệ.  Bảng 6. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất  mẫu CT.04  Thời gian (phút) Phần trăm cefaclor phóng thích (%) Trung bình (%) Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3 30 16,00 16,50 15,50 16,00 5-30 60 24,60 26,60 26,80 26,00 20-50 120 37,10 37,20 37,30 37,20 180 51,30 51,60 51,30 51,30 240 64,40 70,20 66,40 67,00 ≥80 Viên nén CT.04 thêm lên 27,5% HPMC (tỷ lệ  phần  trăm  tăng  thêm 2,5% so với CT.03). Phần  trăm  Eudragit  giảm  xuống  0,7%.  Phóng  thích  hoạt chất đạt giới hạn quy định ở hai thời điểm  30 phút và 60 phút, thời điểm cuối thấp hơn giới  hạn cho phép.   Bảng 7. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất  mẫu CT.05  Thời gian (phút) Phần trăm cefaclor phóng thích (%) Trung bình (%) Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3 30 16,21 16,96 14,81 16,00 5-30 60 24,60 23,40 24,10 24,10 20-50 120 34,40 34,10 34,60 34,10 180 44,50 44,60 44,40 44,50 240 53,20 55,15 54,92 54,42 ≥80 Viên nén CT.05 thêm lên 23,8% HPMC. Phần  trăm Eudragit không đổi. Phóng thích hoạt chất  đạt giới hạn quy định  tương đối an  tòan  ở hai  thời  điểm  30  phút  và  60  phút,  thời  điểm  cuối  thấp hơn giới hạn cho phép.   Qua  kết  quả  từ  CT.01  đến  CT.05,  rút  ra  được tỷ lệ cố định cho các công thức thăm dò  kế  tiếp  như  sau:  tỷ  lệ magnesi  stearat  (2%),  aerosil (1%) là hai tá dược tạo sự trơn bóng cho  viên và độ chảy của cốm  tốt, dập viên không  dính  chày‐cối và viên không bị khuyết. Tỷ  lệ  PVP K30 (2,365%) là tá dược dính. Hàm lượng  tá dược độn mannitol  thay đổi  từ 4,0%  ‐ 6,3%  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Cấp Cứu Trưng Vương 2013  131 nên không ảnh hưởng nhiều đến sự PTHC; vì  sự  thay  đổi  này  do  sự  thay  đổi  trọng  viên.  Hàm lượng hoạt chất cefaclor luôn không đổi,  tỷ lệ % thay đổi cùng với tá dược độn là do sự  thay đổi trọng lượng viên.  Chọn HPMC  làm  khung Matrix  chính  cho  viên  PTKD.  Eudragit  được  sử  dụng  với  hàm  lượng nhỏ từ 0,7%‐2% từ ban đầu với mục đích  kết hợp tạo khung Matrix và có thể dùng làm tá  dược  dính  khi  tăng  khối  lượng  viên mà  hàm  lượng  PVP  (cố  định  2,365%)  không  đủ  tạo  độ  dính cho cốm.  Với các tỷ lệ cố định trên, tiến hành thăm dò  một số công thức chỉ thay đổi hàm lượng HPMC  và rút ra kết quả:  Hàm lượng 10% < HPMC < 21,3%: % HCPT  2 giai đọan đầu đều vượt quá mức quy định.  Hàm  lượng  HPMC  >  28%:  %  HCPT  giai  đọan cuối đều thấp hơn mức quy định (80%).  Từ  CT.03,  CT.04  và  CT.05  ta  nhận  thấy:  Hàm  lượng  23,8%  <  HPMC  <  27,5%  thì  %  HCPT 2 giai đọan đầu đều đạt gía  trị an  toàn  nhưng % HCPT giai  đọan  cuối  đều  thấp hơn  mức quy định (80%).  Mặt  khác,  trong  quá  trình  thử  độ  hòa  tan,  nhận thấy khung Matrix chưa rã hoàn toàn như  viên đối chiếu.   Tỷ  lệ % PVP như  trên đã đủ cho qúa  trình  tạo  cốm, nên không  sử dụng Eudragit  cho  các  CT thăm dò sau.  Bảng 8. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất  mẫu CT.06  Thời gian (phút) Phần trăm cefaclor phóng thích (%) Trung bình (%) Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3 30 24,10 23,90 24,60 24,20 5-30 60 52,30 51,80 51,70 51,90 20-50 120 65,90 65,80 65,70 65,80 180 83,10 83,30 83,20 83,20 240 99,60 99,30 99,60 99,50 ≥80 Trong  CT.06,  viên  nén  chứa  25%  HPMC,  không  có  Eudragit,  %  phóng  thích  hoạt  chất  vượt  qúa  hạn  quy  định  ở  thời  điểm  60  phút.  Khung polyme không bền vững,  tan  rã nhanh  trong môi trường thử. Để khắc phục, tăng thêm  hàm lượng HPMC để tạo khung vững chắc hơn,  hoặc có thể thay đổi độ nhớt của HPMC.  Bảng 9. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt chất  mẫu CT.07  Thời gian (phút) Phần trăm cefaclor phóng thích (%) Trung bình (%) Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3 30 10,04 10,38 10,73 10,38 5-30 60 15,23 15,69 16,38 15,76 20-50 120 21,30 21,40 21,20 21,30 180 26,50 26,40 26,60 26,50 240 29,77 33,69 25,54 33,00 ≥80 Trong CT.07, viên nén chứa 24% HPMC có  độ nhớt cao, không có Eudragit, % phóng thích  hoạt chất rất thấp không đạt giới hạn quy định ở  hai  thời  điểm  60  phút  và  240  phút.  Khung  polyme rất bền vững, chưa tan rã trong suốt môi  trường  thử.  Vì  vậy,  HPMC  có  độ  nhớt  cao  không thích hợp áp dụng trong cho viên PTKD  chứa cefaclor.  Bảng 10. Thử nghiệm khả năng phóng thích hoạt  chất mẫu CT.08  Thời gian (phút) Phần trăm cefaclor phóng thích (%) Trung bình (%) Qui định USP 29 (%) Viên 1 Viên 2 Viên 3 30 18,82 20,08 17,10 18,70 5-30 60 34,88 39,81 34,50 36,40 20-50 120 56,42 54,25 57,86 56,18 180 77,01 76,89 75,56 76,49 240 96,25 97,86 94,42 96,20 ≥80 Trong  CT.08,  viên  nén  chứa  27%  HPMC,  không có Eudragit, % phóng thích hoạt chất đạt  tất  cả  giới  hạn  qui  định  theo  USP29,  tỷ  lệ %  PTHC có gía trị khá an toàn.   0 20 40 60 80 100 30 60 90 120 150 180 210 240 % P hó ng th íc h họ at c hấ t Thời gian (phút) Ceclor ® SR CT.01 CT.02 CT.03 CT.04 CT.05 Biểu đồ 1. Đồ thị biểu diễn tốc độ phóng thích hoạt  chất trung bình của các công thức thử nghiệm và  viên đối chiếu.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 4 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Cấp Cứu Trưng Vương 2013  132 Đồ  thị  biểu  diễn  tốc  độ  phóng  thích  hoạt  chất  so  với  viên  Ceclor®  SR  chuẩn  gần  giống  nhau. Chúng  tôi  chọn CT8  làm  công  thức phù  hợp nhất và tiến hành sản xuất 2 lô 2,000 viên để  kiểm sóat qui trình.  Xây  dựng  qui  trình  công  nghệ  sản  xuất  viên Cefaclor  Sau những kết qủa nghiên cứu thực nghiệm  xác định được công thức phù hợp (CT.08) và các  thông  số kỹ  thuật  cơ bản,  chúng  tôi  đề  ra  qui  trình công nghệ như sau:  Công thức: (lô 2,000 viên)  Bảng 11. Công thức pha chế cho 1 viên và cho 1 lô  2.000 viên   Thành phần công thức Hàm Lượng 1 viên (mg) Khối lượng lý thuyết 1 lô 2.000 viên(g) Tỷ lệ (%) Cefaclor 375,00 750,00 62,50 Mannitol 30,81 61,62 5,135 HPMC 162,00 324,00 27,00 PVP K30 14,19 28,38 2,365 Magnesi stearat 12,00 24,00 2,00 Aerosil 6,00 12,00 1,00 Tổng 600 1200 100 Tiêu  chuẩn  cơ  sở  thành  phẩm  được  xây  dựng như sau:  Tiêu chuẩn thành phẩm  Dạng sản phẩm: Viên nén phóng  thích kéo  dài; Mô  tả: Viên nén hình bầu dục, màu vàng  nhạt,  hai mặt  có  rãnh;  Thành  phần  dược  chất  trong 1 viên: cefaclor 375mg; Định  tính: Dương  tính;  Độ  cứng  80‐100N;  Độ mài mòn  ≤1%;  Độ  đồng đều khối  lượng: Khối  lượng  trung bình ±  5%; Thử  độ hòa  tan  (độ PTHC): Theo USP  29  (không được ít hơn 5% và không được quá 30%  sau 30 phút, không được  ít hơn 20% và không  được quá 50% sau 60 phút, không được  ít hơn  80%  sau  240  phút);  Định  lượng:  Hàm  lượng  cefaclor  (C15H14ClN3O4S.H2O)  trong  mỗi  viên  phải  đạt  từ: 90,0%  ‐ 110,0%,  so với hàm  lượng  ghi  trên nhãn,  tính  theo khối  lượng  trung bình  viên; Bảo quản: trong bao bì kín, để nơi khô mát  tránh ánh sáng(2,3,10).  Tiêu chuẩn nguyên liệu  Cefaclor: đạt tiêu chuẩn BP 98; Mannitol: đạt  tiêu chuẩn BP 98; HPMC: đạt tiêu chuẩn USP 25;  PVP:  đạt  tiêu  chuẩn USP  25; Magnesi  stearate:  đạt  tiêu chuẩn DĐVN II  tập 3; Aeresil: đạt  tiêu  chuẩn USP 24.  KẾT LUẬN  Chúng tôi chọn CT8 làm công thức phù hợp  nhất  và  tiến  hành  sản  xuất  2  lô  2.000  viên  để  kiểm soát qui trình.  Trong  CT.08,  viên  nén  chứa  27%  HPMC,  không có Eudragit, % phóng thích hoạt chất đạt  tất  cả  giới  hạn  qui  định  theo  USP29,  tỷ  lệ %  PTHC có gía trị khá an toàn. Đồ thị biểu diễn tốc  độ phóng thích hoạt chất so với viên Ceclor® SR  chuẩn giống nhau.   TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Bhamare, et al (2006), “Extended release formulation of beta‐ lactam antibiotics”. US. Pat. 0233878.  2. British Pharmacopoeia (2005), Ceclor SR, pp.369‐370.  3. Dược điển Việt Nam 3 (2002), NXB Y Học, PL‐8.3.  4. Handbook  of  Pharmaceutical  excipients  (1994)–  Second  edition, pp. 362‐366.  5. Hoàng Minh Châu, Trương Văn Tuấn (2000). Dạng thuốc có  tác dụng kéo dài và dạng phóng thích có kiểm soát, tài  liệu  giảng dạy sau đại học Đại học Y Dược TP. HCM, tr 1‐22.  6. Jain kumar et al (2006), “Extended release