Bài thuyết trình Bằng chứng của liệu pháp một thuốc trong điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch - Hoàng Văn Sỹ

BẰNG CHỨNG CỦA LIỆU PHÁP MỘT THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ THUYÊN TẮC HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH VTE training village MA-XAR-VN-0031-1 TS.BS. Hoàng Văn Sỹ Đại học Y Dược Tp.Hồ Chí Minh Khoa Nội Tim Mạch BV Chợ Rẫy NỘI DUNG • Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm • Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế • Liệu pháp một thuốc rivaroxaban: • Từ các thử nghiệm phase III • Đến nghiên cứu thế giới thực • Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị NỘI DUNG • Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm • Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế • Liệu pháp một thuốc rivaroxaban: • Từ các thử nghiệm phase III • Đến nghiên cứu thế giới thực • Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị VTE: Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) bệnh lý thường gặp với biến chứng nặng nề Nguy cơ tái phát VTE cao nhất trong 3-4 tuần đầu tiên sau biến cố DVT/PE Meta-analysis of 15 trials; n=27,237; trials of extended treatment and cancer patients excluded1. Limone BL et al, Thromb Res 2013;132:420–426 Tái phát VTE vẫn là mối đe dọa dai dẳng Cơ chế tác động của các thuốc kháng đông Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40. AT, antithrombin Điều trị kháng đông sớm giúp giảm biến chứng hậu huyết khối 1. Kearon C. Circulation 2003;107:I22–I30 Recurr ent VTE CTEPH PTS E m b o lis m DVT PE Fatal PE NỘI DUNG • Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm • Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế • Liệu pháp một thuốc rivaroxaban: • Từ các thử nghiệm phase III • Đến nghiên cứu thế giới thực • Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị Các liệu pháp kháng đông trong điều trị VTE cấp “Điều trị chuẩn” liệu có tốt nhất? Van der Hulle T et al. J Thromb Haemost. 2014;12:320–328  Phân tích gộp từ các thử nghiệm lâm sàng phase III: Các NOAC cho hiệu quả có xu hướng tốt hơn, đồng thời giảm 40% xuất huyết nặng so với điều trị chuẩn Nhược điểm của “điều trị chuẩn”  UFH1  Sử dụng đường tiêm  Cần theo dõi và điều chỉnh liều thường xuyên  Hội chứng HIT  LMWH1  Sử dụng đường tiêm (đau)  Điều chỉnh liều theo cân nặng  VKAs2  Khoảng điều trị hẹp  Tương tác với thức ăn và các thuốc kháng  Cần theo dõi và điều chỉnh liều theo INR 1. Hirsh J et al, Chest 2008;133;141S–159S; 2. Ansell J et al, Chest 2008;133;160S–198S Rivaroxaban: khắc phục được hầu hết các nhược điểm của “điều trị chuẩn” *15 mg and 20 mg tablets must be taken with food 1. Rivaroxaban SmPC, 2014; 2. Kubitza D et al, Clin Pharmacol Drug Dev 2013;2:270–277; 3. Coumadin PI; 4. Enoxaparin SmPC; 5. Scottish Medicines Consortium, 2013; 6. NICE. Rivaroxaban in the treatment of DVT and prevention of recurrent VTE events 2011; 7. van Bellen B et al, Curr Med Res Opin 2014;30:829–837 Sử dụng đường uống1 Không ảnh hưởng bởi chế độ ăn*1 Giảm chi phí theo dõi, giảm thời gian nằm viện so với “điều trị chuẩn” Ít tương tác thuốc so với VKAs1,3 Liều điều trị đơn giản1 Phác đồ 1 thuốc đơn giản, khởi phát tác dụng nhanh1,2 Không cần theo dõi chức năng đông máu thường xuyên1 Kháng đông đường uống mới : ức chế trực tiếp Xa Rivaroxaban Ức chế chuyên biệt, trực tiếp lên yếu tố Xa Khởi điểm tác dụng sớm 2-4 giờ sau uống T1/2 : 7–11 giờ 33% thải trừ qua thận Cửa sổ điều trị rộng Khả năng hấp thu hạn chế với liều > 50 mg Rivaroxaban: khởi phát tác động nhanh tương tự enoxaparin Kubitza et al, J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 0 1 2 3 4 A n ti -F a c to r X a a c ti v it y ( c h a n g e fr o m b a s e li n e ; n g /m l e n o x a p a ri n ) Rivaroxaban 10 mg Enoxaparin 40 mg Time (hours) Năm 2016, cập nhật mới Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al: Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest.2016;149:315-352.  CHEST 2016: các NOAC trong đó có phác đồ 1 thuốc với rivaroxaban là lựa chọn đầu tay trong điều trị VTE không kèm ung thư NỘI DUNG • Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm • Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế • Liệu pháp một thuốc rivaroxaban: • Từ các thử nghiệm phase III • Đến nghiên cứu thế giới thực • Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị Thiết kế nghiên cứu EINSTEIN: 1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510; 2. The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366:1287–1297 15 mg bid Confirmed acute symptomatic DVT without symptomatic PE N=3449 Rivaroxaban Day 1 Day 21 Enoxaparin 1.0 mg/kg bid for at least 5 days, followed by VKA to start ≤48 hours, target INR range 2.0–3.0 Confirmed acute symptomatic PE with or without symptomatic DVT EINSTEIN DVT1 and EINSTEIN PE2 (non-inferiority studies) Treatment period of 3, 6 or 12 months 20 mg od N=4832 Rivaroxaban R 3 0 -d a y o b s e rv a ti o n a ft e r tr e a tm e n t c e s s a ti o n  Thuyên tắc phổi (PE) và huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT): tuy có cùng cơ chế bệnh sinh nhưng khác nhau về mức độ nghiệm trọng cũng như ảnh hưởng đến bệnh nhân. Rivaroxaban là NOAC duy nhất có 2 nghiên cứu thiết kế riêng cho bệnh nhân PE và DVT. Number of patients at risk Rivaroxaban 4150 4018 3969 3924 3604 3579 3283 1237 1163 1148 1102 1034 938 Enoxaparin/VKA 4131 3932 3876 3826 3523 3504 3236 1215 1149 1109 1071 1019 939 Phân tích gộp EISTEIN DVT - PE: rivaroxaban cho hiệu quả ít nhất tương đương so với điều trị chuẩn Recurrent VTE measured in the ITT population; all analyses were based on the first event 1. Prins MH et al, Thromb J 2013;11:21 0.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 Rivaroxaban (n=4150) Enoxaparin/VKA (n=4131) 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) C u m u la ti v e e v e n t ra te ( % ) Rivaroxaban n/N (%) Enoxaparin/VKA n/N (%) 86/4150 (2.1) 95/4131 (2.3) HR=0.89 95% CI 0.66–1.19 p<0.001 Phân tích gộp EINSTEIN DVT – PE: rivaroxaban giảm 46% xuất huyết nặng so với điều trị chuẩn Number of patients at risk Rivaroxaban 4130 3921 3862 3611 3479 3433 2074 1135 1095 1025 969 947 499 Enoxaparin/VKA 4116 3868 3784 3525 3394 3348 1835 1109 1065 990 950 916 409 Safety population 1. Prins MH et al, Thromb J 2013;11:21 Rivaroxaban n/N (%) Enoxaparin/VKA n/N (%) HR (95% CI) p-value 40/4130 (1.0) 72/4116 (1.7) 0.54 (0.37–0.79) p=0.002 0.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.0 Rivaroxaban (n=4130) Enoxaparin/VKA (n=4116) 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) C u m u la ti v e e v e n t ra te ( % ) HR=0.54 95% CI 0.37–0.79 p=0.002 46% RRR 0.8% ARR Hiệu quả điều trị VTE của rivaroxaban không phụ thuộc kích thước huyết khối 1.3 2.2 2.6 2.3 2.6 2.0 0.0 1.0 2.0 3.0 Limited Moderate Extensive R e c u rr e n t V T E * (% ) 0.1 1 10 Efficacy: limited* Efficacy: moderate* Efficacy: extensive* Major bl.: limited# Major bl.: moderate# Major bl.: extensive# *ITT population (N=8281): clot burden: limited (n=1614); moderate (n=3754); extensive (n=2691); #safety population (N=8246): clot burden: limited (n=1609); moderate (n=3740); extensive (n=2685) 1. Prins MH et al, Thromb J 2013;11:21 n=10 n=19 n=49n=41 n=35 n=26 Favours rivaroxaban Favours Enox/VKA Rivaroxaban Enoxaparin/VKA Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi kích thước huyết khối trong và sau giai đoạn cấp 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Day 22 EOT Duration of therapy P e rc e n ta g e o f p a ti e n ts w it h c o m p le te r e s o lu ti o n o f th ro m b u s Rivaroxaban Standard of care Predefined imaging outcome of J-EINSTEIN population (n=100). Includes DVT and PE imaging EOT: end of treatment 1. Yamada N et al, Thromb J 2015;13:2 Rivaroxaban rút ngắn thời gian nằm viện so với điều trị chuẩn Data based on the Global EINSTEIN study population. Includes major variations in hospitalisation practices between countries *Median; #p-values obtained from a stratified Wilcoxon rank-sum test (van Elteren test) stratified by intended treatment duration 1. van Bellen B et al, Curr Med Res Opin 2014;30:829–837 876 Rivaroxaban (n=1731) Enoxaparin/VKA (n=1718) 5432 5432 1 1 7 Rivaroxaban (n=2419) Enoxaparin/VKA (n=2413) 6 65432 5432 1 1 EINSTEIN PE 3 days* p<0.0001# 1 day* p<0.0001# EINSTEIN DVT Có nên điều trị kháng đông mở rộng? Tỷ lệ tái phát VTE tăng rõ rệt nếu ngưng điều trị kháng đông sau khi đã điều trị 3 tháng, nhưng Nguy cơ tái phát VTE khi ngưng điều trị sau 3 tháng đầu 1. Berger JS et al, CHEST 2016: Months 0 3 6 9 12 Discontinued Number at risk 1,051 637 458 310 206 Number of events - 10 16 18 18 Continued Number at risk 3,763 2,340 997 555 295 Number of events - 18 26 29 29 0.57% 1.07% 1.45% 1.45%1.19% 2.10% 2.60% 2.60% 0% 2% 4% 6% 8% % o f P a ti e n ts w it h a R e c u rr e n t V T E Discontinued Continued Log-rank P-value = 0.017 Log-rank P-value = 0.042 Log-rank P-value = 0.023 Log-rank P-value = 0.023 3-hoàn thành 3 tháng điều trị với rivaroxaban Cân bằng lợi ích – nguy cơ khi điều trị kháng đông mở rộng Điều trị kháng đông có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết Lợi ích của điều trị kháng đông mở rộng phải cân bằng với nguy cơ xuất huyết Lợi ích – nguy cơ khi điều trị rivaroxaban mở rộng sau VTE cấp? Bleeding risk Anticoagulation benefits EINSTEIN EXT: Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, thiết kế nhằm đánh hiệu quả và độ an toàn của rivaroxaban trong điều trị mở rộng sau VTE cấp Rivaroxaban 20 mg od Placebo N=1197 3 0 -d a y o b s e rv a ti o n p e ri o d Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6–12 months of rivaroxaban or VKA in EINSTEIN VTE programme R Treatment period of 6 or 12 months Day 1 Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6–12 months of VKA ~53% ~47% 1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510 Rivaroxaban giảm 82% tỷ lệ tái phát VTE Number of patients at risk Rivaroxaban 602 590 583 573 552 503 482 171 138 132 114 92 81 Placebo 594 582 570 555 522 468 444 164 138 133 110 93 85 Recurrent VTE measured in the ITT population; all analyses were based on the first event 1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510 Rivaroxaban n/N (%) Placebo n/N (%) 8/602 (1.3) 42/594 (7.1) 11 10 5 2 1C u m u la ti v e e v e n t ra te ( % ) 3 4 9 13 6 7 8 12 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Rivaroxaban (n=602) Placebo (n=594) HR: 0.18 (95% CI 0.09–0.39) p<0.001 82% RRR 5.8% ARR EINSTEIN EXT: Xuất huyết nặng ở 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa thống kê Rivaroxaban (n=598) Placebo (n=590) n (%) n (%) Major bleeding 4 (0.7)* 0 (0) Bleeding contributing to death 0 (0) 0 (0) Bleeding in a critical site 0 (0) 0 (0) Associated with fall in haemoglobin 2 g/dl and/or transfusion of 2 units 4 (0.7) 0 (0) Gastrointestinal bleeding 3 (0.5) 0 (0) Menorrhagia 1 (0.2) 0 (0) Safety population; *p=0.11 1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510 EINSTEIN EXT: Tiếp tục kéo dài điều trị với rivaroxaban ở bệnh nhân đã hoàn thành 6-12 tháng điều trị trước đó giúp giảm 82% tái phát VTE với tỷ lệ xuất huyết nặng tương đương so với ngưng điều trị. NỘI DUNG • Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm • Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế • Liệu pháp một thuốc rivaroxaban: • Từ các thử nghiệm phase III • Đến nghiên cứu thế giới thực • Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị Giữa thử nghiệm lâm sàng và thực tế có nhiều điều khác biệt Clinical trial  Tiêu chuẩn nhận bệnh và loại trừ chặt chẽ  Protocol chặt chẽ  Các biến cố được ghi nhận, đánh giá chặt chẽ Real World  Bệnh nhân hỗn tạp, không được chọn lọc  Liều thuốc phụ thuộc vào quyết định của bác sĩ  Các biến cố có thể không được ghi nhận hoặc bị đánh giá quá mức Một thuốc cho kết quả tốt trong các thử nghiệm lâm sàng phase III chưa chắc đã cho kết quả tốt trên thực tế lâm sàng XALIA: Nghiên cứu quan sát tiến cứu Mục tiêu: đánh giá hiệu quả và độ an toàn trên thực tế lâm sàng của rivaroxaban trong điều trị DVT cấp so với phác đồ chuẩn Đánh giá cuối cùng Rivaroxaban trong ≥3 tháng Điều trị chuẩn: LMWH/fondaparinux + VKA hoặc kháng đông đường tiêm đơn độc ≥3 tháng Bệnh nhân được chẩn đoán DVT cấp, có chỉ định điều trị kháng đông với thời gian ≥3 tháng Thuốc điều trị, mức liều và thời gian điều trị do bác sĩ điều trị trực tiếp quyết định (theo dõi 1 tháng sau điều trị) Tiêu chí đánh giá chính Xuất huyết nặng, tái phát VTE có triệu chứng hoặc tử vong do mọi nguyên nhân. ClinicalTrials.gov NCT01619007; *After PE EU licence, DVT with concomitant PE permitted; isolated PE excluded #Data were collected at the initial visit and during routine follow-up visits or via mail, telephone, or email Ageno W et al, Thromb J 2014;12:16 Rivaroxaban (n=2505) Standard anticoagulation (n=2010) HR (95% CI) p-value n (%) n (%) Major bleeding 19 (0.8) 43 (2.1) 0.44 Recurrent VTE 36 (1.4) 47 (2.3) 0.72 All-cause mortality 11 (0.4) 69 (3.4) 0.07 Propensity score-adjusted population Rivaroxaban cho hiệu quả và độ an toàn ít nhất tương đương điều trị chuẩn trên bệnh nhân DVT 0.2 1 5 Favours rivaroxaban Favours standard anticoagulation Rivaroxaban rút ngắn 2.7 ngày nằm viện so với điều trị chuẩn Analysis Length of stay (LS mean, days) Ratio (95% CI)* Rivaroxaban Standard anticoagulation Before propensity score adjustment 4.8 7.5 Propensity score adjusted 5.0 7.7 *Mean length of stay calculated from hospitalized patients only; ratio based on ANOVA of log-transformed LOS data 0.5 1 2 Favours rivaroxaban Favours standard anticoagulation 0.8 2.1 0 1 2 3 Major bleeding* (14/1718) Recurrent VTE (36/1731) # XALIA: khẳng định lại kết quả của nghiên cứu EINSTEIN DVT 0.7 1.4 0 1 2 3 Major bleeding* (19/2619) Recurrent VTE* (37/2619) #ITT analysis; *Safety population (patients taking ≥1 dose of study drug) The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510 Characteristic 55.8 Age (years) 57.3 57.4% Male 54.5% 19.4% Previous VTE 24.1% 6.8% Baseline active cancer 5.6% 6.2% Known thrombophilia 6.0% In c id e n c e ( % o f p a ti e n ts ) NỘI DUNG • Tầm quan trọng của điều trị kháng đông sớm • Phác đồ điều trị cổ điển với những hạn chế • Liệu pháp một thuốc rivaroxaban: • Từ các thử nghiệm phase III • Đến nghiên cứu thế giới thực • Áp dụng rivaroxaban vào thực tế điều trị Phác đồ 1 thuốc trong điều trị VTE *Compared with enoxaparin/VKA treatment; #46% RRR overall Liều khởi đầu: Rivaroxaban 15 mg x2/ngày trong 21 ngày đầu 3 tuần đầu Từ ngày 22 trở đi No need for initial parenteral anticoagulation Fast, effective clot regression Protection from early VTE recurrence Early reduction in rate of major bleeding*# Enduring protection against the risk of recurrent VTE Convenient dosing for improved treatment satisfaction,* supporting adherence and persistence Sustained reduction in the rate of major bleeding*# AM PM Liều duy trì: Rivaroxaban 20 mg x1/ngày AM or PM Các ưu điểm của phác đồ 1 thuốc rivaroxaban 1. Prins MH et al, Thromb J 2013 Sep 20;11:21; 2. van Es J et al, J Thromb Haemost 2013;11:679–685; 3. Agnelli G et al, Circulation 2007;116:180–187; 4. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510; 5. IMS Health MIDAS, 2014 Tác dụng nhanh, giảm nguy cơ tái phát VTE sớm2,3 Giảm tỷ lệ xuất huyết nặng1 Sử dụng 1 loại thuốc uống trong giai đoạn tán công và duy trì4 không cần theo dõi chức năng đông máu thường xuyên Dễ dàng khi bắt đầu và duy trì điều trị Hiệu quảAn toàn Đơn giản Dễ sử dụng Kết luận Rivaroxaban cùng các NOAC khác được CHEST 2016 khuyến cáo là lựa chọn đầu tay trong điều trị VTE không kèm ung thư. Từ các thử nghiệm phase III: rivaroxaban cho hiệu quả ít nhất tương đương, giảm 46% tỷ lệ xuất huyết nặng đồng thời rút ngắn thời gian nằm viện so với điều trị chuẩn Điều trị mở rộng sau 6-12 tháng với rivaroxaban làm giảm 82% tỷ lệ tái phát VTE, tỷ lệ xuất huyết nặng tương đương so với dùng giả dược. XALIA – nghiên cứu từ thực tế lâm sàng – khẳng định lại hiệu quả và độ an toàn của rivaroxaban trong các thử nghiệm phase III. THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!