Các yếu tố nguy cơ của bất thường nhiễm sắc thể thai nhi

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản Và Bà Mẹ Trẻ Em 18 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ THAI NHI Tô Mai Xuân Hồng*, Nguyễn Duy Tài* TÓM TẮT Mục tiêu: xác định các yếu tố nguy cơ của bất thường nhiễm sắc thể thai nhi. Phương pháp: Nghiên cứu mô tả thực hiện qua hồi cứu hồ sơ của 523 thai phụ đã có chỉ định chọc dò ối để khảo sát NST thai nhi. Kết quả: Trong 3,4% bất thường NST, trisomy 21 là dạng bất thường thường gặp nhất (chiếm 66,7% các bất thường này). Tuổi thai phụ 1/250) và tồn tại bất thường xương mũi và/hoặc nốt echo sáng ở tim được xem là các yếu tố nguy cơ của lệch bội NST thai nhi với OR lần lượt 2,3, 4,0, 3,3 và 9,4. Bất thường siêu âm liên quan với bất thường NST có ý nghĩa thống kê (p=0,04). Kết luận: Bất thường chỉ điểm huyết thanh và bất thường siêu âm là 2 dấu chứng quan trọng giúp gợi ý một bất thường NST thai nhi, đặc biệt là trisomy 21. Từ khóa: Yếu tố nguy cơ, bất thường nhiễm sắc thể thai nhi. ABSTRACT THE RISK FACTORS OF FETAL CHROMOSOMAL ABERRATIONS To Mai Xuan Hong, Nguyen Duy Tai * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 18 - 23 Objectives: identify the risk factors of fetal chromosomal aberrations. Methods: A descriptive study was carried out throughout a retrospective procedure of 523 cases of amniocentesis. Results: The incidence of aneuploidy was 3.4%, and trisomy 21 showed the most common in these chromosomal aberrations. The younger women (< 35 years old), nulliparous, positive triple test and ultrasonographic findings (absent nasal bone and/or echogenic nodules in ventricular) determined the risk factors (OR was 2.3, 4.0, 3.3, and 9.4, respectively). The findings of ultrasound related significantly with aneuploidy. Conclusions: Abnormal serium markers and scannings were two important markers for predicting a chromosomal aberration, especially trisomy 21. Key words: risk factors, fetal chromosomal aberrations. ĐẶT VẤN ĐỀ Phát hiện sớm các bất thường nhiễm sắc thể thai nhi là công tác quan trọng trong chương trình chăm sóc sức khỏe sinh sản, nhằm làm giảm gánh nặng cho mỗi gia đình và xây dựng một xã hội tiến bộ. Đây cũng chính là mục tiêu hàng đầu trong chương trình sàng lọc bất thường thai nhi. Sự ra đời của việc đo thấu quang da gáy thai nhi (clarté nucale hoặc NT: nuchal translucency) trên siêu âm ở tuổi thai 11- 13 tuần 6 ngày(4), cũng như các chỉ điểm huyết thanh học Double test (free-ß hCG và PAP-A) hoặc Triple test (AFP, Estriol và ß-hCG) ở quý 1 và quý 2 thai kỳ, được xem như một tiến bộ mới trong chương trình chăm sóc tiền sản vì giúp phát hiện sớm hơn sự xuất hiện của bệnh lý Down ngay từ giai đoạn bào thai, thông qua việc xác định và định danh dạng bất thường NST bằng cấy ối làm nhiễm sắc thể đồ hoặc kỹ thuật FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation). * Bộ môn Sản - Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc : ThS Tô Mai Xuân Hồng ĐT: 0903727069 Email: tomaixuanhong@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 19 Theo niên giám thống kê y tế năm 2003, trong cả nước ta, tỷ suất chết sơ sinh là 21‰(5) và tỷ lệ bệnh mắc và tử vong do dị dạng, dị tật và bất thường nhiễm sắc thể lần lượt là 0,27% và 2,03%(5) chiếm một tỷ lệ cao hơn nhiều so với các nước trên thế giới. Đồng thời, nghiên cứu tại Bộ môn Y sinh học- Di truyền học, Đại Học Y Hà Nội ghi nhận tỷ lệ bất thường NST là 11,23%, với 50,79% lệch bội nhiễm sắc thể 21(8) càng cho thấy tính cấp thiết của việc áp dụng chương trình sàng lọc bất thường NST, đặc biệt lệch bội NST 21 tại Việt Nam. Nghiên cứu tại BV Từ Dũ năm 2004 ghi nhận tỷ lệ bất thường NST ở thai phụ có có tăng thấu quang da gáy (siêu âm quý 1) là 64,28%, trong số này, lệch bội NST 21 chiếm tỷ lệ cao nhất: 66,67%, và 1,67% thai phụ trên 35 tuổi có bất thường NST(1), gợi ý rằng xem các thai phụ lớn tuổi và tăng thấu quang da gáy trên siêu âm là các yếu tố nguy cơ của bất thường NST, trong đó có trisomy 21. Tuy nhiên, nghiên cứu tại BV Từ Dũ chưa đánh giá được mức độ liên quan của các yếu tố nguy cơ này, cũng như chưa xác định được liệu sự liên quan này có ý nghĩa thống kê hay không. Đây chính là lý do chính để tiến hành nghiên cứu đánh giá các yếu tố nguy cơ của bất thường NST thai nhi, nhằm bổ sung và củng cố một cách hiệu quả hơn công tác chăm sóc sức khỏe tiền sản của thành phố Hồ Chí Minh (nói riêng) và nước ta (nói chung) hiện nay. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tất cả các thai phụ mang thai sống, có chỉ định chọc dò ối tại bệnh viện Hùng Vương từ 01/04/2009-01/04/2010. Tiêu chuẩn loại trừ Thai lưu, song thai, thất bại với chọc ối hoặc không ghi nhận được kết quả chọc ối. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang được thực hiện sau khi khảo sát toàn bộ hồ sơ của 523 trường hợp chọc ối trong thời gian 1 năm tại bệnh viện Hùng Vương. Các trường hợp có kết quả chọc ối bất thường, sau khi phân loại nhóm NST bất thường, được phân tích để đánh giá có hay không liên quan giữa các bất thường này với các yếu tố nguy cơ: tuổi thai phụ, tiền thai, nơi cư trú, kết quả triple test, kết quả siêu âm ở quý 1 và quý 2 của thai kỳ. Triple test là xét nghiệm đánh giá nguy cơ bất thường NST của thai nhi, thực hiện thường quy vào tuần lễ thứ 14-24 trên tất cả thai phụ đến khám thai, qua khảo sát 3 thông số Alphafoelto protein (AFP), beta human chorionic gonadotrophine (ß-hCG) và μ3 unconjugated estriol (μE3). Ngưỡng cut-off ≥ 1/250 được chọn là Triple test dương tính (thai nhi có nguy cơ cao với bất thường NST 21, NST 18 và dị tật ống thần kinh). Siêu âm hình thái học quý 1 được thực hiện từ tuần 11-13.6 tuần. Siêu âm hình thái học quý 2 thực hiện từ 18-24 tuần. Gọi là bất thường siêu âm khi xuất hiện các dấu hiệu chỉ điểm (markers) của bất thường NST thai nhi trên siêu âm như: không có xương mũi thai nhi, xương cánh tay và/hoặc xương đùi ngắn, tăng mật độ của ruột grade 2-3, dây rốn có 1 động mạch rốn, nốt tăng sáng ở tim và các bất thường đa cơ quan. Thời điểm thực hiện chọc ối được quy định sau tuần lễ thứ 15 của thai kỳ. Chỉ định chọc ối: Thai phụ lớn tuổi (≥ 35 tuổi), tiền căn sẩy thai nhiều lần (≥ 3 lần), tiền căn mang thai dị tật hoặc sanh con dị tật, triple test nguy cơ cao (≥ 1/250), siêu âm quý 1 và/hoặc quý 2 có bất thường. Kỹ thuật nhuộm miễn dịch huỳnh quang (FISH) và cấy ối được thực hiện để phát hiện các bất thường NST. Xử lý số liệu Số liệu sau ghi nhận qua hồ sơ được nhập bằng phần mềm Excel 2003 và phân tích bằng phần mềm Stata version 11.1 để đánh giá có Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản Và Bà Mẹ Trẻ Em 20 hay không liên quan giữa các yếu tố nguy cơ với bất thường NST thai nhi. P < 0,05 được xem là liên quan có ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ Qua khảo sát 523 trường hợp chọc dò ối ở tuổi thai từ 15-32 tuần trong thời gian 1 năm (01/04/2009-01/04/2010) chúng tôi ghi nhận các kết quả sau đây: Đặc điểm về thai phụ và thai kỳ được chọc dò ối Tuổi trung bình của thai phụ trong nhóm nghiên cứu là 35,4 ± 5,4 tuổi, nhỏ nhất 17 tuổi và lớn nhất 47 tuổi. Đa số thai phụ là con rạ (65,6%), số lần sanh con nhiều nhất 4 lần. Phần lớn sinh sống tại thành phố Hồ Chí Minh (70,4%) (Bảng 1). Tuổi thai trung bình 19,6 ± 2,5 tuần, nhỏ nhất 15 tuần và lớn nhất 32 tuần. Phần lớn tiến trình chọc ối thực hiện vào 3 tháng giữa thai kỳ (97,5%) vì xét nghiệm sinh hóa máu sàng lọc nằm ở ngưỡng nguy cơ cao (91,0%) (Bảng 1). Bảng 1: Đặc điểm thai phụ và thai nhi được chọc dò ối (N=532 trường hợp). Đặc điểm Số trường hợp (ca) Tỷ lệ (%) ≥ 35 tuổi 362 69,2 Tuổi thai phụ < 35 tuổi 161 30,8 Con lần đầu tiên 180 34,4 Tiền thai Con ≥ lần thứ 2 343 65,6 TP Hồ Chí Minh 368 70,4 Nơi cư trú Tỉnh khác 155 29,6 < 16 tuần vô kinh 8 1,5 16-28 tuần vô kinh 510 97,5 Tuổi thai >28 tuần vô kinh 5 1,0 Triple test (+) 476 91,0 Thai phụ lớn tuổi 2 0,4 Bất thường siêu âm 35 6,6 Tiền căn dị tật thai 5 1,0 Chỉ định chọc ối Triple (+) và SA (+) 5 1,0 Đặc điểm thai nhi có bất thường nhiễm sắc thể Với 99,4% các trường hợp đọc kết quả chọc dò ối bằng kỹ thuật FISH (còn lại 0,2% dùng kỹ thuật karyotype và 0,4% kết hợp giữa 2 kỹ thuật nêu trên), chúng tôi ghi nhận được tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể thai nhi trong nhóm chọc ối là 3,4% (KTC 95% 2,1-5,4%). Trong các dạng bất thường nhiễm sắc thể được khảo sát, bất thường thường gặp nhất ở nhóm thai phụ chọc ối là Trisomy 21 (12 trường hợp), tiếp theo là Trisomy 18, Trisomy 13, Trisomy XY và Trisomy X được minh họa trong bảng 2. Bảng 2: Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể ở thai nhi phát hiện qua chọc ối. Đặc điểm Số trường hợp (ca) Tỷ lệ (%) NST bình thường 505 96,6 Lệch bội NST 18 3,4 Trisomy 21 12 66,7 Trisomy 18 2 11,1 Trisomy 13 1 5,6 XXX 1 5,6 XXY 2 11,1 Các yếu tố liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể Khảo sát các yếu tố nguy cơ dẫn đến ở 18 trường hợp bất thường nhiễm sắc thể thai nhi, những thai phụ là con so và có kết quả siêu âm bất thường, liên quan có ý nghĩa thống kê đến tỷ lệ lệch bội cao khi chọc ối (p < 0,05) (Bảng 3). Bảng 3: Các yếu tố nguy cơ liên quan đến bất thường NST thai nhi. Đặc điểm Số ca OR (95%CI) p Tuổi thai phụ ≥ 35 362 NST bình thường 353 Lệch bội NST 9 0,43 (0,15-1,25) 0,07 Tuổi thai phụ < 35 161 NST bình thường 152 Lệch bội NST 9 2,32 (0.80-6,73) 0,07 Con so 180 NST bình thường 168 Lệch bội NST 12 4,01(1,37-13,2) 0,003* Triple test nguy cơ cao 481 NST bình thường 466 Lệch bội NST 15 0,42 (0,11-2,36) 0,17 Siêu âm bất thường 40 NST bình thường 36 Lệch bội NST 4 3,72 (0,84-12,6) 0,018* Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 21 Trisomy 21 là dạng lệch bội thường gặp nhất trong số các thai phụ được chọc ối. Đặc biệt đối với các thai phụ con so, tam bội NST 21 tăng lên 10 lần cao hơn các thai phụ con rạ: OR = 10 (KTC 95% 0,69-166,3), liên quan này có ý nghĩa thống kê (p = 0,03 < 0,05) (Bảng 4). Bất thường siêu âm qua khảo sát hình thái học quý 2 cũng là 1 yếu tố gợi ý đến khả năng tồn tại Trisomy 21, nhưng không có ý nghĩa thống kê (OR = 1,6, p = 0,7). Bảng 5 liệt kê các dấu hiệu bất thường trên siêu âm và mối liên quan với lệch bội NST cũng như trisomy 21. Trong số này, bất thường ở xương mũi (xương mũi ngắn hơn so với tuổi thai hoặc mất xương mũi) và bất thường ở tim (tăng nốt echo sáng ở tim) là 2 dấu hiệu có liên quan đến sự xuất hiện NST, tuy nhiên sự liên quan này không có ý nghĩa thống kê. Bảng 4: Các yếu tố nguy cơ của Trisomy 21 (N=12). Đặc điểm Số trường hợp (ca) OR (KTC95%) p ≥ 35 tuổi 6 1,0(0,1-109) 1,0 Tuổi thai phụ < 35 tuổi 6 Con lần đầu tiên 10 10(0,69-66,3) 0,03*Tiền thai Con ≥ lần thứ 2 2 Cận lâm sàng Triple test (+) 10 1,0(0,01-2,4) 1,0 Bất thường siêu âm 3 1,6(0,1-04,7) 0,7 Bảng 5: Bất thường siêu âm và dạng bất thường NST. Siêu âm Số ca NST bình thường NST bất thường Trisomy 21 Trisomy 18 Bình thường 483 469 14 9 1 NT ≥ 2.5mm 4 4 0 0 0 Bất thường TKTU 15 14 1 0 1 Xương mũi ngắn 3 2 1 1 0 Sứt môi 2 2 0 0 0 Ruột tăng sáng độ 2 2 2 0 0 0 Bất thường tim 7 5 2 2 0 Bất thường ối 5 5 0 0 0 Xương đùi ngắn 1 1 0 0 0 1 ĐM rốn 1 1 0 0 0 Khi đưa vào phương trình hồi quy đa biến, bất thường test sinh hóa (triple test nguy cơ cao) và bất thường siêu âm cho thấy là 2 yếu tố nguy cơ với lệch bội NST với OR=3,26-9,4 (bảng 6). Bảng 6: Các yếu tố nguy cơ liên quan bất thường NST và trisomy 21. Lệch bội NST Trisomy 21 Yếu tố nguy cơ OR (95%KTC) p OR (95%CI) P Tuổi thai phụ 1,04 (0,94-1,14) 0,48 0,99 (0,74- 1,30) 0,97 Tiền thai 0,99 (0,99-1,0) 0,01* 0,99 (0,99-1,0) 0,61 Nơi cư ngụ 1,07 (0,37-3,12) 0,9 1,70 (0,08- 37,7) 0,74 Triple test 3,26 (0,32-33,5) 0,3 4,4 (0,09- 21,0) 0,45 Bất thường siêu âm 9,4 (1,12-79,2) 0,04* 0,84 (0,04- 167) 0,95 BÀN LUẬN Về tỷ lệ bất thường NST 3,4% trường hợp bất thường NST phát hiện được qua 523 trường hợp chọc ối, trong đó tỷ lệ trisomy 21 chiếm 99,7%, con số này thật sự không nhỏ. Nghiên cứu của Gurewitsh và cộng sự, trên toàn dân số Mỹ năm 2005 có 2 - 3% phụ nữ mang thai bị dị tật được phát hiện trước sanh(2); tần suất trisomy 21 tìm thấy 1/334 phụ nữ mang thai ở Trung Quốc(3) và 1/343 ở Czech(7) gần tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi. Điều này cũng cho thấy chương trình chăm sóc tiền sản thông qua việc sàng lọc bằng đo thấu quang da gáy và test sinh hóa máu trên các thai phụ ở quý 1 và 2 thai kỳ là một chương trình có tính khả thi và có hiệu quả. Song song đó, tỷ lệ chọc ối 523 trường hợp/1 năm, cho thấy việc thực hiện xét nghiệm xâm lấn này như một tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán là không quá đà trong nghiên cứu của chúng tôi. Về các YTNC của bất thường NST và Trisomy 21 ghi nhận được trong nghiên cứu Wellesly và cộng sự quan sát thấy 58% thai phụ trên 35 tuổi sanh con bị trisomy 21(9), qua đó muốn khẳng định rằng thai phụ càng lớn tuổi, thì nguy cơ sanh con mắc bệnh Down càng cao. Khác với Wellesly, chúng tôi tìm thấy thai phụ dưới 35 tuổi có nguy cơ bị lệch bội NST gấp 2,3 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản Và Bà Mẹ Trẻ Em 22 lần, mặc dù số thai phụ dưới 35 tuổi trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi chỉ chiếm 30,8%. Tiếc rằng chúng tôi không tìm thấy ý nghĩa thống kê ở sự liên quan này. Kết quả của chúng tôi là tương đồng với nghiên cứu của tác giả Nicolaides và cộng sự(4,5), và theo ông, việc dùng tuổi mẹ như là một thông số để sàng lọc thai kỳ có hay không bất thường NST là không hợp lý vì khả năng phát hiện bất thường rất thấp (chỉ 30%), nhất là đối với những thai phụ thuộc nhóm nguy cơ thấp (trẻ tuổi < 35 tuổi, không tiền căn sanh con bất thường). Như vậy, thai phụ lớn tuổi (≥ 35 tuổi) không là một yếu tố nguy cơ của việc xuất hiện những lệch bội NST vì bất thường này có thể xuất hiện ngay cả những thai phụ trẻ tuổi. Qua khảo sát, chúng tôi nhận thấy những thai phụ là con so có nguy cơ bất thường NST cao gấp 4 lần so với những thai phụ là con rạ, và sự liên quan này có ý nghĩa thống kê. Mặc dù việc xem ảnh hưởng của tiền thai như là một yếu tố nguy cơ để đánh giá có hay không bất thường NST chưa được đề cập trong y văn. Chúng tôi cũng không thể giải thích được vì sao thai phụ con so lại có nguy cơ cao với bất thường NST hơn thai phụ con rạ. Có thể bởi vì sự xuất hiện lệch bội thể là không tùy thuộc vào tuổi thai phụ, nghiên cứu của chúng tôi thai phụ trẻ tuổi nguy cơ có nguy cơ mắc lệch bội NST cao hơn thai phụ lớn tuổi, do đó, yếu tố tiền thai (con so) cũng gắn liền với việc tăng nguy cơ lệch bội thể, và sự liên quan này có ý nghĩa thống kê đối với bất thường NST nói chung và trisomy 21 nói riêng (bảng 3 và bảng 4). Kết quả này giúp chúng tôi có dược một kinh nghiệm trong cách giáo dục chăm sóc sức khỏe tiền thai: khi xem những thai phụ là con so, và tuổi trẻ như là một đối tượng nguy cơ cao cần được tư vấn về chương trình chăm sóc sàng lọc nguy cơ lệch bội NST, không chỉ giúp phát hiện sớm các bất thường (nếu có) mà còn giúp cho họ có thêm kiến thức để có thể tiếp tục theo dõi thai kỳ trong những lần có thai sau này. Điều này đem đến lợi ích vô cùng lớn, bởi vì, việc chuẩn bị sanh con lần đầu tiên, do chưa có nhiều kinh nghiệm, nên đa số thai phụ tuân thủ đúng theo lịch khám thai, cũng như các chế độ điều trị hơn là các thai phụ lớn tuổi và là con rạ. Mặc dù có đến 91,0% chỉ định chọc ối là do bất thường test sinh hóa máu của mẹ, tuy nhiên dấu chứng siêu âm vẫn là dấu chứng quan trọng giúp gợi ý sớm một bất thường NST (OR=3,7, p < 0,05). Các bất thường của hệ thần kinh, hệ tim mạch, và đặc biệt là bất thường của xương mũi đã cho thấy đây là những yếu tố nguy cơ của một thai nhi bất thường. Tác giả Tamsel và cộng sự, Nicolaides và cộng sự đã xác nhận: bất thường xương mũi là một dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán bất thường NST ở quý 1 và quý 2 của thai kỳ(6,4). Tương tự, với tỷ lệ Trisomy 21 được phát hiện là 33,3% (1/3) trong nhóm thai phụ có dấu chứng mất xương mũi trên siêu âm được chọc dò ối; cạnh đó, 2/7 trường hợp trisomy 21 được phát hiện qua hình ảnh hóa vôi đơn độc trong tâm thất thai nhi (thất phải hoặc thất trái), chúng tôi có thể khẳng định: siêu âm hình thái học thai nhi rất quan trọng, vì là một dấu chỉ điểm giúp thực hiện các test xâm lấn cao hơn để trả lời câu hỏi có hay không một bất thường NST thai nhi. Tiếc là do cỡ mẫu chúng tôi khá nhỏ (chỉ 523 trường hợp chọc ối) nên chúng tôi chưa chứng minh được các dấu hiệu siêu âm bất thường khác (tăng echo ruột, 1 ĐM rốn, sứt môi) và sự liên quan với dạng lệch bội thể. Đánh giá các yếu tố nguy cơ với lệch bội thể bằng phương trình hồi quy đa biến, triple test nguy cơ cao và tồn tại dấu bất thường trên siêu âm kết hợp với bất thường NST (OR lần lượt là 3,74 và 9,4), (liên quan của test sinh hóa có ý nghĩa thống kê). Kết quả này chứng minh rằng: chỉ điểm huyết thanh học (cụ thể triple test) là rất quan trọng trong chương trình sàng lọc bất thường thai nhi, bên cạnh đó, siêu âm hình thái học thường quy giúp làm tăng tỷ lệ phát hiện bất thường thai nhi giống như nhận xét của tác giả Carvalho và cộng sự(1). 523 trường hợp chọc ối không phải là nhiều để có thể khẳng định rõ ràng các yếu tố nguy cơ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 23 liên quan đến bất thường NST thai nhi. Những yếu tố nguy cơ được tìm thấy có liên quan đến bất thường NST thai nhi, trong đó có trisomy 21 như: tuổi thai phụ (< 35 tuổi), thai phụ là con so, có triple test nguy cơ cao, đặc biệt là có dấu chứng bất thường trên siêu âm, cũng đã cung cấp thêm chứng cứ để bác sĩ lâm sàng có thể thực hiện tốt hơn việc tư vấn cho thai phụ và gia đình trong quá trình khám thai. Nghiên cứu này là một nghiên cứu nền tảng để thực hiện các nghiên cứu tiếp theo với cỡ mẫu lớn hơn, và quy mô hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 Carvalho JS et al. (2002). Improving the effectiveness of routine prenatal screening for major congenital heart defects. Heart 88:387-91. 2 Gurewitsch D, Chervenak FA (2005). Overview of the comprehensive ultrasound examination: an approach to diagnosis and management of fetal abnormalities. Prenatal diagnosis. Page 187-196. 3 Leung TY, et al (2009). First trimester combined screening for trisomy 21 in Hongkong outcome of the first 10,000 cases. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine 22: p300-304. 4 Nicolaides KH (2005). First trimester screening for chromosomal abnormalities. Seminar in perinatalogy 29:p. 883- 887. 5 Niên giám thống kê y tế (2003). Tỷ suất chết sơ sinh và tỷ suất chết thô qua các năm, trang 22, Cơ cấu bệnh tật và tử vong theo chương, toàn quốc, trang 136 6 Tamsel S., Ozbek S., and Demirpolat G. (2007). Ultrasound evaluation of fetal chromosomal disorders. Diagn Interv Radiol 13(2): p. 97-100. 7 Theodoropoulos P et al (1998). Evaluation of first-trimester screening by fetal nuchal translucency and maternal age. Prenatal Diagn 18(2): p.133-7. 8 Trịnh Văn Bảo và cs (2006). Khảo sát di truyền trong tầm soát trước sanh tại khoa Di truyền, Đại Học Y Hà Nội, Luận văn tiến sĩ Y học, Đại Học Y Hà Nội 9 Wellesly D et al (2002). Retrospective audit of different antenatal screening policies for Down’s syndrome in eight district general hospitals in one hea