Chẩn đoán và điều trị viêm thanh quản do nấm

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng 222 CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM THANH QUẢN DO NẤM Thái Hữu Dũng *, Nguyễn Thị Ngọc Dung** TÓM TẮT Mở đầu: Viêm thanh quản do nấm là viêm thanh quản đặc hiệu do các vi nấm gây ra, bệnh có khuynh hướng ngày càng tăng trên người giảm sức đề kháng và ngay cả người có sức khoẻ bình thường. Mục tiêu: khảo sát đặc điểm lâm sàng và các xét nghiệm vi nấm cùng với kết quả điều trị với thuốc kháng nấm Itraconazole. Đối tượng_ Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả tiến cứu trên 31 bệnh nhân được chẩn đoán và định danh nấm bằng kỹ thuật PCR tại BV Tai mũi họng Tp HCM từ tháng 6/2009 đến tháng 6/2010. Kết quả: Nấm thanh quản gặp ở lứa tuổi lao động 19-50 tuổi (70,8%), nam gặp nhiều hơn nữ (70,8%/ 28,9%), nghề có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất nông dân chiếm 38,7%. Các yếu tố thuận lợi : hút thuốc chiếm tỷ lệ cao 48,4%, bệnh lý dạ dày (GERD)32,3%. Các yếu tố có liên quan rõ rệt đến bệnh là sử dụng kháng sinh 96,8%, corticoid 54,8%. Tất cả các bệnh nhân đều bị khàn tiếng kéo dài (100%). Có thể kèm theo các triệu chứng ho (100%) và ngứa họng (58,1%). Nội soi thanh quản thấy giả mạc ở dây thanh 100% là triệu chứng có giá trị nhất. Giá trị của xét nghiệm vi nấm: Soi trực tiếp cho kết quả nhanh, nhưng tỷ lệ dương tính chưa cao (54,8%). Giải phẫu bệnh cho chẩn đoán xác định chỉ đạt (22,6%). Vì vậy phải kết hợp với các xét nghiệm vi nấm khác. Kỹ thuật PCR và giải trình tự đã định danh được 2 giống nấm gây bệnh là Aspergillus (93,5 %), Candida (6,5%). Điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu: dùng Itraconazol 200mg/ngày, thời gian trung bình 5 tuần đạt kết quả tốt 90,3%, kết quả khá đạt 9,7%. Kết luận: Chẩn đoán VTQ do nấm nên kết hợp làm cả ba xét nghiệm soi trực tiếp, giải phẫu bệnh và PCR để chẩn đoán xác định, chẩn đoán phân biệt và định danh nấm gây bệnh. Itraconazole thuốc kháng nấm hiệu quả cho cả hai giống nấm Aspergillus và Candida. Từ khoá: nấm thanh quản, kỹ thuật PCR và giải trình tự. ABSTRACT DIAGNOSIS AND TREATMENT IN FUNGAL LARYNGITIS Thai Huu Dung, Nguyen Thi Ngoc Dung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 222 - 227 Background: fungal larygitis is the inflammation of the larynx caused by fungal organisms. This kind of disease has increasing tendency both in immune deficiency patients and healthy people. Objectives: Investigating the clinical features, laboratoy studies and the effectiveness of Itraconazole in the treatment of fungal laryngitis. Method:.A prospective study in 31 patients who have diagnosis by PCR at ENT hospital, Ho Chi Minh city, from June 2009 to June 2010 Results: Fungal laryngitis is usually seen in patient from 19 to 50 years old (78%) and superior to male (70.8%/28.9%). Patients who are farmer have a higher prevalence 38.7%. Advanced factors are smoking (48.4%) and GERD 32.3%. Using antibiotics (96.8%) and corticoid (54.8%) are specific factors that have a close relation * Bệnh viện Tai Mũi Họng TP. HCM ** BM. Tai Mũi Họng - Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BSCK2 Thái Hữu Dũng ĐT: 0913636491 Email: thaihuudungbs@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Tai Mũi Họng 223 to fungal laryngitis. All of patients have prolonged hoarseness (100%). Cough (100%) and phagyngeal itchiness (58.1%) are sometimes coincided with this status. White plaque or pseudomembrane on vocal cords is the most valuable sign in laryngeal endoscopy. Value of laboratory studies in finding fungal:- Fungal wet mount gives quick result but the sensitivity is not high (54.8%). - Biopsy and pathology are positive in 22.6%. Thus, this study need to be combined with other studies. - PCR test:Aspergillus and Candida are identified with Aspergillus 90.3% and Candida 9.7%. Oral intraconazole with 200mg per day is the main treatment. The average day for treatment is 5 weeks with 90.3% good result. Conclusion: For definitive diagnosis, different diagnosis and identification in fungal laryngitis, three studies for finding fungal should be combined. Intraconazole is efficient in treatment Aspergillus and Candida. Keywords: fungal laryngitis,PCR. ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm thanh quản do nấm là một hình thái viêm thanh quản đặc hiệu do các vi nấm gây ra. Sự gia tăng các bệnh do nấm do các yếu tố môi trường: mất cân bằng sinh thái, chuyển dịch vùng khí hậu, thiên tai, lụt lội. Do các yếu tố làm suy giảm sức đề kháng : điều trị hóa chất, tia xạ, kháng sinh phổ rộng, corticoid, HIV – AIDS, dùng thuốc ức chế miễn dịch, tiểu đường, suy tuyến giáp(3)... Bệnh có thể nguyên phát hoặc trên một bệnh lý có sẵn của thanh quản như lao, ung thư, papillome(6)... Bệnh có khuynh hướng ngày càng tăng cả ở người giảm sức đề kháng và người khoẻ mạnh Chẩn đoán sớm nấm thanh quản sẽ giúp bệnh nhân được điều trị đúng với thuốc kháng nấm và sẽ cho kết quả lành bệnh cao và bệnh nhân được khỏi bệnh dễ dàng. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu này với các mục tiêu như sau: Khảo sát các đặc điểm về lâm sàng của nấm thanh quản Xét nghiệm vi nấm: Ưng dụng kỹ thuật PCR và giải trình tự để chẩn đoán và định danh vi nấm Đánh giá hiệu quả điều trị Nấm thanh quản bằng thuốc kháng nấm Itraconazole. ĐỐI TƯỢNG_ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu mô tả tiến cứu trên 31 bệnh nhân được chẩn đoán và định danh nấm bằng kỹ thuật PCR tại BV Tai mũi họng Tp HCM từ tháng 6/2009 đến tháng 6/2010. Chọn bệnh Bệnh nhân tại phòng khám BV Tai Mũi Họng có khàn tiếng nhất là khàn đặc trên 2 tuần. Soi thanh quản bằng gương soi gián tiếp thấy giả mạc trắng, bám trên bề mặt dây thanh. Tại phòng thanh học: Bệnh nhân được soi thanh quản ghi hình, đánh giá mức độ tổn thương, di động của dây thanh, sụn phễu và rung sóng niêm mạc. Nội soi thanh quản treo với nguồn sáng lạnh Xét nghiệm vi nấm - Soi trực tiếp bệnh phẩm: thực hiện tại phòng xét nghiệm Bệnh viện Tai mũi họng Tp Hồ Chí Minh: + Soi tươi trực tiếp: bệnh phẩm được pha loãng trong dung dịch NaCl 0,85%, nhỏ một giọt lên lame, đậy lame, đọc kết quả dưới kính hiển vi ở vật kính x40. + Thực hiện nhuộm Gram: bệnh phẩm được phết lên lame, cố định lame dưới đèn cồn. Nhuộm Gram. Đọc kết quả dưới kính hiển vi, ở vật kính dầu x100, phát hiện được tế bào nấm hay sợi tơ nấm bắt màu Gram dương. - Giải phẫu bệnh: mẫu bệnh phẩm được gởi và làm tại MEDIC. - Chẩn đoán sinh học phân tử: PCR(+) vừa chẩn đoán và định danh nấm, thực hiện tại phòng xét nghiệm NK BIOTEK(4) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng 224 Phác đồ điều trị Điều trị toàn thân: thuốc kháng nấm Itraconazole (Sporal): 200mg/ngày/1 tuần. Tái khám mỗi tuần để đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của thuốc.Ngưng điều trị khi lâm sàng bệnh nhân hết hoặc gần hết khàn tiếng, soi thanh quản gián tiếp không còn giả mạc và soi trực tiếp không còn vi nấm Điều trị hỗ trợ: các thuốc chống dị ứng Loratadine (Clarityne), hoặc Fexofenadine(Telfast). Các thuốc nâng cao thể trạng như các vitamine tổng hợp : vitamin 3B, Nevramin, Homtamin Đánh giá kết quả điều trị và theo dõi Theo dõi sau khi ngưng điều trị: tái khám mỗi 2 tháng trong 6 tháng, hoặc tái khám ngay khi có khàn tiếng lại. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Nấm thanh quản gặp ở lứa tuổi lao động 19- 50 tuổi (70,8%), nam gặp nhiều hơn nữ (70,8%/ 28,9%), nghề có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất nông dân chiếm 38,7%. Các yếu tố thuận lợi Hút thuốc chiếm tỷ lệ cao 48,4%, bệnh lý dạ dày (GERD) 32,3% Các yếu tố có liên quan rõ rệt đến bệnh là sử dụng kháng sinh 96,8%, corticoid 54,8%. Tất cả các bệnh nhân đều bị khàn tiếng kéo dài (100%). Có thể kèm theo các triệu chứng ho (100%) và ngứa họng (58,1%), Nội soi TQ thấy giả mạc ở dây thanh 100% là triệu chứng có giá trị nhất. Lâm sàng Triệu chứng cơ năng Khàn tiếng là triệu chứng quan trọng và gặp nhiều nhất với các mức độ khác nhau, đó là lý do chính khiến bệnh nhân đi khám bệnh. Bảng 1: Thời gian từ lúc khàn tiếng đến lúc nhập viện Thời gian từ lúc khàn tiếng đến lúc nhập viện 2-4 tuần 4-8 tuần > 8 tuần Tổng N 14 16 1 31 % 45,2 51,6 3,2 100 Khàn tiếng là triệu chứng quan trọng và gặp trong 100% các trường hợp, thường xảy ra từ từ, từ vài tuần đến vài tháng, cũng có khi khàn tiếng xảy ra đột ngột làm bệnh nhân mất tiếng ngay từ những ngày đầu khởi phát, và bệnh nhân tự điều trị, không hết mới đến bệnh viện, do đó thời gian từ lúc khàn tiếng đến lúc nhập viện là 4-8 tuần chiếm 51,6%. - Mức độ khàn tiếng. Bảng 2: Mức độ của triệu chứng khàn tiếng Mức độ khàn tiếng Vừa Nặng Tổng số n 24 7 31 % 77,4 22,6 100 Khàn tiếng với ba mức độ sau: + Mức độ nặng là tình trạng mất tiếng, khi phát âm nghe không có âm sắc gặp với tỉ lệ thấp (22,6%). + Khàn tiếng vừa chiếm tỉ lệ cao (77,4%), khi phát âm âm sắc thay đổi. + Không có trường hợp khàn tiếng nhẹ (0%) với tình trạng âm sắc nghe còn tương đối rõ. Ngoài triệu chứng khàn tiếng còn gặp các triệu chứng khác như ho chủ yếu là ho khan không có đờm (61,3%), bệnh nhân thường cảm giác ngứa họng (58,1%) và làm bệnh nhân phải ho. Khó thở gặp không nhiều (6,5%) chỉ là cảm giác của bệnh nhân, nhất là khi bệnh nhân ho nhiều, khó thở thanh quản thật sự không gặp trường hợp nào. Các triệu chứng khác chỉ ở mức độ nhẹ như mệt mỏi gặp (58,1%), gày sút cân cũng gặp tỷ lệ ít (9,7%) giảm từ 1 đến 2 kg. Triệu chứng thực thể - Giả mạc ở thanh quản Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Tai Mũi Họng 225 Là một màng màu trắng đục hoặc trắng kem, phủ trên niêm mạc của thanh quản(5). Giả mạc có thể xốp, dày, lan tràn phủ toàn bộ mặt trong của thanh quản. Giả mạc cũng có thể mịn mượt, mỏng hoặc dày phủ trên bề mặt niêm mạc thanh quản, giống như lớp sữa đặc hoặc lớp kem phết trên niêm mạc, có thể chỉ khu trú ở một vị trí trên niêm mạc của thanh quản hoặc lan tràn bao phủ toàn bộ mặt trong thanh quản. Bảng 3: Vị trí giả mac ở thanh quản Dây thanh Một bên Hai bên Tổng số N 6 25 31 % 19,4 80,6 100 Giả mạc luôn phủ trên dây thanh 100%, 2 bên dây thanh chiếm tỷ lệ cao (80,6%), 1 bên dây thanh chiếm (19,4%), và đặc điểm giả mạc hai dây thanh đối bên. Không gặp giả mac ở các vị trí khác của thanh quản, cũng như ở họng, hạ họng và thanh thiệt. Bảng 4: Tình trạng dây thanh kèm giả mạc Sùi Loét Tổng số N 17 6 23 % 54,8 19,4 74,2 Các thương tổn khác được đánh giá khi soi trực tiếp thanh quản đa số là sùi dây thanh chiếm tỷ lệ (54,8%). Cận lâm sàng Soi trực tiếp Tỷ lệ tìm thấy sợi nấm trong bệnh phẩm giả mac là 54,8%, tế bào nấm là 19,4%. Chỉ riêng xét nghiệm này cho tỷ lệ chẩn đoán xác định là 54,8%. Kết quả PCR và giải trình tự Hai giống nấm gây bệnh ở thanh quản đã định danh được là Aspergillus 93,5% và Candida 6,5%. + Định danh các chủng nấm gây bệnh Bảng 5: Kết quả định danh các chủng nấm gây bệnh Aspergillus (n=29) Candida (n=2) Fumigatus Flavus Niger Oryzea albicans n 18 7 2 2 2 % 62,1 24,1 6,9 6,9 100 Định danh giống Aspergillus thấy phần lớn là chủng Aspergillus fumigatus (62,1%), kế tiếp là Aspergillus flavus (24,1%), còn lại là Aspergillus niger (6,9%) và Aspergillus oryzae (6,9%). Còn đối với giống Candida là chủng Candida albicans (100%), chưa gặp các chủng Candida khác như Candida krusei, Candida stellatoidea và Candida glabrata gây bệnh ở thanh quản. Xét nghiệm giải phẫu bệnh Bảng 6: Kết quả xét nghiệm giải phẫu bệnh Viêm do Aspergillus Viêm mạn tính Loét Hoại tử Tổng số n 7 22 1 1 31 % 22,6 71,0 3,2 3,2 100 Xét nghiệm giải phẫu bệnh cho tỷ lệ chẩn đoán xác định viêm thanh quản do nấm tổng số 7 trường hợp (22,6%). Các kết quả khác như viêm mạn tính (71%), loét (3,2%) và hoại tử (3,2%). Điều trị Điều trị tại chỗ Bóc gỡ bỏ giả mac tới mức tối đa trong lúc soi thanh quản treo dưới kính hiển vi hoặc ống nội soi (optic 00) để loại bỏ nhanh tác nhân gây bệnh và phục hồi nhanh khả năng phát âm của người bệnh. Đã thực hiện bóc tách gỡ bỏ giả mac một lần ở 31 bệnh nhân (100%). Sau 1 tuần điều trị thuốc kháng nấm, soi thanh quản kiểm tra bằng ống soi mềm, không thấy giả mac nhiều hơn so với trước khi điều trị, nên không có trường hợp nào cần phải tiến hành gỡ bỏ giả mạc lần thứ hai. Điều trị toàn thân Chủ yếu là điều trị bằng thuốc kháng nấm theo đường toàn thân kèm với các thuốc khác là chống dị ứng, các thuốc nâng cao thể trạng. Chúng tôi đã chọn Itraconazole (Sporal) liều Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng 226 uống 200mg/ngày(1). Tái khám và cho đơn thuốc hàng tuần để theo dõi tiến triển của bệnh và các tác dụng không mong muốn của thuốc. Làm xét nghiệm men gan (GOT, GPT) mỗi khi liệu trình điều trị thuốc được 4 tuần. Sau khi được nội soi gỡ bỏ giả mạc và điều trị thuốc kháng nấm, bệnh nhân tái khám hàng tuần để theo dõi tiến triển của bệnh. Khi giọng nói của bệnh nhân được phục hồi, soi thanh quản gián tiếp không còn thấy giả mạc thì tiến hành nội soi thanh quản để đánh giá lại bệnh tích ở thanh quản và lấy bệnh phẩm ở thanh quản xét nghiệm soi trực tiếp tìm vi nấm. Nếu xét nghiệm vi nấm không có sợi nấm và tế bào nấm thì ngưng điều trị, nếu có sợi nấm hoặc tế bào nấm thì tiếp tục điều trị thêm 1 tuần, sau đó nội soi thanh quản lại để đánh giá và lấy bệnh phẩm xét nghiệm lại vi nấm, làm như vậy cho tới khi xét nghiêm vi nấm âm tính thì ngưng điều trị. Đánh giá kết quả điều trị sau thời gian 2 tháng, được chia làm 3 mức độ: + Kết quả điều trị tốt: Giọng nói được phục hồi hoàn toàn. Không có giả mạc ở thanh quản, dây thanh hai bên khép kín khi phát âm, rung động tốt. + Kết quả điều trị khá: Giọng nói trở lại gần như bình thường, bệnh nhân hài lòng. Không có giả mạc ở thanh quản, dây thanh hai bên khép kín nhưng rung động chưa tốt. + Kết quả điều trị xấu: Giọng nói được cải thiện nhiều nhưng còn khàn. Có ít giả mạc ở thanh quản, soi thanh quản thấy dây thanh hai bên không khép kín khi phát âm. Bảng 7: Kết quả điều trị Kết quả Tốt Khá Xấu Tổng n 28 3 0 31 % 90,3 9,7 0 100 Kết quả điều trị tốt chiếm tỷ lệ cao 90,3%, khá là 9,7% và không có kết quả xấu. Thời gian điều trị _ Thời gian điều trị 4-5 tuần chiếm 54,8% _ Thời gian điều trị 6-7 tuần : 45,2%. _ Thời gian điều trị ngắn nhất là 4 tuần: 1 bệnh nhân _ Thời gian điều trị dài nhất là 7 tuần: 1 bệnh nhân Theo dõi sau điều trị Sau khi ngưng điều trị thuốc kháng nấm, tiếp tục khám lại bệnh nhân mỗi 2 tháng trong 6 tháng. Tái khám lại ngay khi xuất hiện khàn tiếng.Cho tới nay chưa thấy bệnh nhân nào tái phát viêm thanh quản do nấm. KẾT LUẬN Trong 2 năm từ 1/6/2008- 31/6/2010 chúng tôi ghi nhận có 31 trường hợp được chẩn đoán và định danh nấm bằng ứng dụng kỹ thuật PCR và giải trình tự : đa số là Aspergillus 93,5% và 6,5% là Candida. Tất cả các bệnh nhân đều bị khàn tiếng kéo dài (100%). Có thể kèm theo các triệu chứng ho (100%) và ngứa họng (58,1%), đặc biệt là điều trị kháng sinh và kháng viêm không đỡ. - Nội soi TQ thấy giả mạc ở dây thanh 100% (2 bên dây thanh 80,6%, 1 bên dây thanh 19,4%) là triệu chứng có giá trị nhất gợi ý cho chẩn đoán. chúng tôi không gặp ở các vị trí khác của TQ. Giá trị của xét nghiệm vi nấm - Soi trực tiếp cho kết quả nhanh, nhưng tỷ lệ dương tính chưa cao (54,8%). - Giải phẫu bệnh vừa có giá trị chẩn đoán xác định bệnh, vừa có giá trị chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác của thanh quản, tuy nhiên tỷ lệ cho chẩn đoán xác định chỉ đạt (22,6%). -Kỹ thuật PCR và giải trình tự được coi là xét nghiệm cho chẩn đoán và định danh nấm gây bệnh. Đã định danh được 2 giống nấm gây bệnh ở TQ là Aspergillus (93,5%), Candida (6,5%), làm cơ sở cho việc lựa chọn thuốc điều trị. Vì vậy, để chẩn đoán TQ do nấm nên kết hợp làm cả ba xét nghiệm soi trực tiếp, giải phẫu bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Tai Mũi Họng 227 và PCR để chẩn đoán xác định, chẩn đoán phân biệt và định danh nấm gây bệnh. Điều trị VTQ do nấm: Kết hợp điều trị tại chỗ và điều trị toàn thân. -Bóc tách gỡ bỏ giả mạc ở 100% số bệnh nhân để loại trừ nhanh tác nhân gây bệnh nhằm giảm liều thuốc, thời gian điều trị và phục hồi nhanh khả năng phát âm. - Điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu: dùng Itraconazol 200mg/ngày, thời gian trung bình 5-6 tuần đạt kết quả tốt 90,3%, kết quả khá đạt 9,7%, và 0% kết quả điều trị xấu TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bennette J.E. 2001, Antimicrobial agents: Antifugal agents. The pharmacological basis of therapeutics, Tenth edition,1295- 1312 2. Hisham M. et al 2004 - Fungal laryngitis in immunocompetent patients.The Journal of Laryngology & Otology May 2004, Vol 118, pp 379-381 3. Joachim M. 2010 Regulation of multidrug resistance in pathogenic fungi. Fungal Genetic and Biology 47:94-106 4. Phạm Hùng Vân 2009, PCR và real-time PCR- Các vấn đề cơ bản và các áp dụng thường gặp. NXB Y học, chi nhánh TP.HCM: 81- 105 5. Trần Xuân Mai 1999, Bệnh vi nấm, Ký sinh trùng Y học. Nxb Đà nẵng, : 379-92 6. Ugur P., Canten T.,et al 2002 Histopathology of Candida Hyperplastic Lesions of the Larynx. Pathol. Res. Pract 198: 675-678.