Giá trị tiên đoán của Procalcitonin trong huyết thanh và trong dịch não tủy ở bệnh nhân viêm màng não

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất TP. HCM 2012 134 GIÁ TRỊ TIÊN ĐOÁN CỦA PROCALCITONIN TRONG HUYẾT THANH VÀ TRONG DỊCH NÃO TỦY Ở BỆNH NHÂN VIÊM MÀNG NÃO Cao Thị Vân* TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát nồng độ ngưỡng và giá trị chẩn đoán của Procalcitonin trong huyết thanh (PCT/HT) và trong dịch não tủy (PCT/DNT) ở bệnh nhân viêm màng não (VMN). Phương pháp: Nghiên cứu tiền cứu, phân tích cắt ngang. Thời gian từ 11-09-2009 đến 30-06-2010 tại Khoa Bệnh Nhiệt Đới - Bệnh Viện Chợ Rẫy. Nghiên cứu có 54 bệnh nhân Viêm màng não mủ và 36 bệnh nhân VMN virus. Kết quả: Trong huyết thanh: Nồng độ trung bình của PCT/HT ở nhóm VMN mủ là 5,58ng/mL và nhóm VMN virus là 0,16 ng/mL. Ở ngưỡng PCT/HT > 0,5 ng/mL: GTTĐ (+): 97,5% và GTTĐ (-): 68,6%. Ở ngưỡng PCT/HT > 0,35 ng/mL: GTTĐ (+): 97,7% và GTTĐ (-): 74,5%. Trong dịch não tủy: Nồng độ trung bình của PCT/DNT ở nhóm VMN mủ là 1,05ng/mL và nhóm VMN virus là 0,18 ng/mL. Ở ngưỡng PCT/DNT > 0,5 ng/mL: GTTĐ (+): 96,4% và GTTĐ (-): 56,5%.Ở ngưỡng PCT/DNT > 0,35 ng/mL: GTTĐ (+): 94,3% và GTTĐ (-): 61,8%. Kết luận: Nồng độ Procalcitonin trong huyết thanh có giá trị chẩn đoán phân biệt giữa Viêm màng não mủ và Viêm màng não virus. Từ khóa: Viêm màng não mủ, procalcitonin trong huyết thanh và trong dịch não tủy. ABSTRACT PREDICTIVE VALUE OF SERUM AND CEREBROSPINAL FLUID PROCALCITONIN LEVELS IN PATIENT WITH MENINGITIS Cao Thi Van* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 134 - 139 Background: To investigate the threshold level and diagnose value of serum and cerebrospinal fluid(CSF) procalcitonin in patient with meningitis. Method: Prospective, a cross-sectional study from 09-2009 to 06-2010 at Departement of Tropical Diseases in Cho Ray Hospital. Included 54 patients with bacterial meningitis and 36 patients viral meningitis. Results: The median serum procalcitonin level in patients with bacterial meningitis was 5.58 ng/ml and in the group with viral meningitis 0.16 ng/ml. A serum procalcitonin level > 0.5 ng/ml had a positive predictive value for bacterial meningitis of 97.5% negative predictive value 68.6%. A serum procalcitonin level > 0.35 ng/ml had a positive predictive value for bacterial meningitis of 97.7% negative predictive value 74.5%. The median CSF procalcitonin level in patients with bacterial meningitis was 1.05 ng/ml and in the group with viral meningitis 0.18 ng/ml. A CSF procalcitonin level > 0.5 ng/ml had a positive predictive value for bacterial meningitis of 96.4% negative predictive value 56.5%. A cerebrospinal fluid level > 0.35 ng/ml had a positive predictive value for bacterial meningitis of 94.3%, negative predictive value 61.8%. Conclusion: The serum PCT level have value for distinguishing diagnose between bacterial and viral meningitis. * Bệnh viện Thống Nhất TP.Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS. BS. Cao Thị Vân ĐT: 01687867879 Email: caovan_475@hotmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất TP. HCM 2012 135 Keywords: Serum procalcitonin, Cerebrospinal fluid(CSF) procalcitonin, Meningitis. ĐẶT VẤN ĐỀ Mặc dù có nhiều tiến bộ trong việc sử dụng kháng sinh điều trị, VMN mủ vẫn còn là một trong những nguyên nhân gây tỉ lệ tử vong cao, đặc biệt là ở các nước đang phát triển. Chẩn đoán VMN mủ cũng như chẩn đoán chủng vi khuẩn gây bệnh vẫn còn là một thách thức cho y học do các xét nghiệm chẩn đoán trên lâm sàng ít nhạy đối với các chủng vi khuẩn gây bệnh. Qua một số nghiên cứu mới đây người ta đã tìm thấy Procalcitonin (PCT) trong huyết thanh người và nồng độ PCT tăng cao trong các bệnh lý nhiễm trùng (7,10). Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã xét nghiệm nồng độ PCT để chẩn đoán sớm VMN mủ, chẩn đoán phân biệt VMN mủ với VMN virus. Các tác giả D Gendrel(5), K Reinhart(12), G D Mills (11) nhận thấy tầm quan trọng của việc xác định nồng độ PCT giúp chẩn đoán sớm VMN mủ, giúp đưa ra quyết định sử dụng kháng sinh và theo dõi đáp ứng điều trị kịp thời bệnh lý này. Các công trình nghiên cứu về nồng độ PCT/HT và PCT/DNT ở bệnh nhân VMN là người Việt nam còn rất ít, hầu như chưa có công trình nào nghiên cứu tìm ngưỡng chẩn đoán cho người Việt nam. Đề tài nghiên cứu này nhằm mục đích khảo sát nồng độ ngưỡng và giá trị chẩn đoán của PCT trong huyết thanh và PCT trong dịch não tủy ở bệnh nhân bị bệnh viêm màng não. Mục tiêu nghiên cứu Khảo sát nồng độ ngưỡng của PCT trong huyết thanh và PCT trong dịch não tủy ở bệnh nhân bị viêm màng não. Khảo sát độ nhạy (ĐN), độ đặc hiệu (ĐĐH), giá trị tiên đoán (GTTĐ) của PCT trong huyết thanh và PCT trong dịch não tủy. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiền cứu, phân tích cắt ngang. Thời gian từ 11-09-2009 đến 30-06-2010 tại Khoa Bệnh Nhiệt Đới Bệnh Viện Chợ Rẫy. Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân được chẩn đoán xác định và điều trị bệnh VMN tại khoa bệnh Nhiệt Đới, đồng thời được làm xét nghiệm PCT trong huyết thanh và trong dịch não tủy. Tiêu chuẩn loại trừ Những bệnh nhân không được xác định là VMN. Tiêu chuẩn chẩn đoán Xét nghiệm PCT trong huyết thanh và dịch não tủy được tiến hành trên test B-R-A-H-M-S PCT LIA, Đức, máy Lumat LB 9507 tại khoa Hóa Sinh Bệnh Viện Chợ Rẫy. VMN mủ được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Fauci AS "Harison’s principles of internal medicine” xuất bản lần thứ 17 năm 2007(4). Các phần mềm xử lý số liệu: Số liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê thông dụng và các thuật toán sẵn có trong Excel của Microsoft Office. KẾT QUẢ Đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu Bảng 1: Thống kê về tuổi và giới của nhóm nghiên cứu. VMN mủ VMN virus n Nam Nữ n Nam nữ SL 54 19 35 36 13 23 TB 47 49 46 36 36 36 Tuổi NN 25 27 25 17 17 17 Tuổi LN 89 86 89 68 63 68 Tuổi trung bình mắc bệnh của VMN mủ cao hơn VMN virus lần lượt là 47 tuổi và 36 tuổi. Tuổi nhỏ nhất là 17 tuổi. Tuổi lớn nhất là 89 tuổi. Khảo sát giá trị ngưỡng của PCT PCT trong huyết thanh Bảng 2: Nồng độ trung bình (NĐTB) của PCT/HT ở hai nhóm nghiên cứu. Loại VMN VMN mủ (n=54) VMN virus (n=36) Trung bình (ng/mL) 5,58 0,16 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất TP. HCM 2012 136 Loại VMN VMN mủ (n=54) VMN virus (n=36) Nhỏ nhất (ng/mL) 0,1 0,005 Lớn nhất (ng/mL) 27 0,5 KTB (ĐTC 95%) 5,59 ± 1,87 0,16 ± 0,03 Trong nhóm VMN mủ: NĐTB của PCT/HT là 5,58 ng/mL. Trong nhóm VMN virus: NĐTB của PCT/HT là 0,16 ng/mL. Đường cong ROC xác định ngưỡng nồng độ PCT/HT. Biểu đồ 1: Đường cong ROC của PCT/HT trong hai nhóm VMN. Đường biểu diễn tọa độ tương ứng giữa ĐN và dương tính giả lệch lên trên và sang trái rất nhiều, chứng tỏ sự phân biệt giữa hai trạng thái VMN mủ và VMN virus rất rõ ràng theo nồng độ của PCT/HT. Diện tích dưới đường cong ROC (DTDĐC ROC) Bảng 3: Kết quả tính từ đường cong ROC. DTDĐC ROC Sai số chuẩn Xác suất DTDĐC ở ĐTC 95% 0,914 0,028 0,000 0,859 - 0,970 Diện tích dưới đường cong là 0,914 hoặc 91,4% với xác suất p = 0,000. Điểm cắt của nồng độ PCT/HT Bảng 4: Khảo sát giá trị lớn nhất của trị số J (bảng trích ngang của giá trị nồng độ PCT/HT từ 0,265 – 0,680 ng/mL). PCT/HT ĐN ĐĐH Dương giả Giá trị J 0,265 0,815 0,833 0,167 0,648 0,280 0,815 0,861 0,139 0,676 0,300 0,796 0,861 0,139 0,657 0,345 0,778 0,972 0,028 0,750 0,385 0,759 0,972 0,028 0,731 0,410 0,741 0,972 0,028 0,713 0,435 0,722 0,972 0,028 0,744 0,470 0,704 0,972 0,028 0,676 0,575 0,648 1,000 0,000 0,648 > 0,680 0,630 1,000 0,000 0,630 Theo bảng trích ngang giá trị của PCT/HT từ 0,265 đến 0,68ng/mL cho thấy ở nồng độ 0,345ng/mL có trị số J là 0,75 cao nhất, lúc đó ĐN 77,8%, ĐĐH 97,2%. PCT trong dịch não tủy Bảng 5: Nồng độ của PCT/DNT ở hai nhóm VMN. Loại VMN VMN mủ VMN virus Số lượng 54 36 Trung bình (ng/mL) 1,05 0,18 Nhỏ nhất (ng/mL) 0,07 0,02 Lớn nhất (ng/mL) 12,9 0,67 NĐTB của PCT/DNT ở nhóm VMN mủ cao gấp 5 lần so với nhóm VMN virus. Đường cong ROC xác định ngưỡng nồng độ PCT/DNT Biểu đồ 2: Đường cong ROC của PCT/DNT ở nhóm nghiên cứu. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất TP. HCM 2012 137 Đường cong biểu diễn ĐN và dương tính giả của PCT/DNT lệch lên trên và sang trái chứng tỏ có sự khác biệt của PCT/DNT giữa hai nhóm VMN mủ và VMN virus. Diện tích dưới đường cong ROC (DTDĐC ROC) Bảng 6: Kết quả tính từ đường cong ROC. DTDĐC Sai số chuẩn Xác xuất DTDĐC (ĐTC 95%) 0,802 0,046 0,000 0,712 0,892 Diện tích dưới đường cong là 0,802 hoặc 80,2% với xác suất p = 0,000. Điểm cắt của PCT/DNT Giá trị J có trị số cao nhất của ĐN và ĐĐH theo bảng tọa độ của đường cong ROC. Bảng 7: Khảo sát trị số J (Youden index) (bảng trích ngang). Nồng độ PCT/DNT ĐN ĐĐH Dương giả Giá trị J 0,2750 0,648 0,899 0,111 537 0,2950 0,630 0,899 0,111 519 0,3050 0,611 0,899 0,111 500 0,3300 0,611 0,899 0,111 555 0,3600 0,593 0,972 0,028 565 0,3950 0,574 0,972 0,028 546 0,4550 0,556 0,972 0,028 528 0,4950 0,500 0,972 0,028 472 0,5050 0,481 0,972 0,028 453 0,5150 0,463 0,972 0,028 435 > 0,5350 0,444 0,972 0,028 416 Bảng trích ngang giá trị của nồng độ PCT/DNT từ 0,275 - 0,535 ng/mL cho thấy: Ở nồng độ 0,36 có trị số J là 0,565 cao nhất, lúc đó: ĐN 59,3%, ĐĐH 97,2%. BÀN LUẬN Từ kết quả nghiên cứu ở bảng phân bố theo tuổi và giới, cho thấy: nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất cũng nằm trong nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất của một số công trình nghiên cứu của các tác giả nước ngoài (1), tỷ lệ nam và nữ ở hai nhóm bệnh VMN ở cả 2 giới cũng gần tương đương nhau. Các công trình nghiên cứu trên thế giới cũng không đề cập nhiều về vấn đề này nên cũng khó ghi nhận để so sánh. Khảo sát nồng độ PCT/HT cho thấy NĐTB của PCT/HT ở nhóm VMN mủ cao gấp 35 lần so với nhóm VMN virus. Trong nhóm VMN mủ hầu hết là có nồng độ PCT/HT lớn hơn 0,35ng/mL chiếm tỷ lệ 80%, trong khi đó ở nhóm VMN virus thì hầu như toàn bộ bệnh nhân(BN) đều có nồng độ PCT/HT nhỏ hơn 0,35ng/mL. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,000. Điều này cho thấy PCT/HT có thể phân biệt được VMN mủ và VMN virus như nhiều nghiên cứu khác. So sánh với một số NC trong và ngoài nước D.Gendrel(5) M. Jereb(6) A.Viallon(14) Kepa L(8)L.X.Trường(9) nhận thấy: SL BN và NĐTB của PCT/HT thì tương đương nhau. Đường cong ROC xác định ngưỡng nồng độ PCT/HT Theo tác giả Park SH (2004), phần DTDĐC ROC đánh giá độ chính xác của xét nghiệm PCT/HT. Biểu đồ biễu diễn đường cong ROC của PCT/HT lệch lên trên và sang trái rất nhiều, DTDĐC là 91,4% với xác suất p = 0,000. Như vậy nồng độ của PCT/HT rất có giá trị phân biệt giữa VMN mủ và VMN virus. Điểm cắt xác định ngưỡng chẩn đoán tốt nhất cho nồng độ PCT/HT Chỉ số J có trị số cao nhất của ĐN và ĐĐH trong nghiên cứu này J = 0,750 ở ngưỡng 0,345ng/mL, tương ứng với ĐN là 77,8% và ĐĐH 97,2%. Với ngưỡng PCT/HT 0,5ng/mL thì ĐĐH cũng tương đương với ngưỡng 0,345ng/mL nhưng ĐN giảm đi khá nhiều (ĐN = 70%, ĐĐH = 97,2%). Với ĐĐH rất cao như vậy khả năng loại trừ bệnh VMN mủ là rất cần thiết giúp có hướng xử trí chính xác cho BN. Đây là vấn đề quan trọng của nghiên cứu(NC) về ngưỡng nồng độ PCT/HT ở người Việt nam(VN), cụ thể là BN miền Nam(điều trị tại Bệnh viện Chợ rẫy) chưa có NC nào xác định ngưỡng nồng độ PCT/HT trên BN VMN mủ ở VN. Mặc dù số lượng BN của NC chưa nhiều (90 BN), nhưng ngưỡng nồng độ PCT/HT đề nghị và khuyến cáo cho BN ở VN có từ NC này Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất TP. HCM 2012 138 là 0,35ng/mL. Như vậy NC này cho ngưỡng phân biệt giữa VMN mủ và VMN virus là PCT/HT = 0,35ng/mL. Khi so sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của NC với một số tác giả I Delévaux(2), Schwarz S, M Jereb(6), Gendrel D(5), Dubos F(3) thì nồng độ PCT/HT ở ngưỡng 0,5ng/mL trong NC của chúng tôi có ĐN, ĐĐH cao tương đương với các tác giả khác. Ở ngưỡng PCT/HT = 0,35ng/mL mặc dù thấp hơn so với các NC khác nhưng lại có được chỉ số J cao nhất, khi đó ĐN và ĐĐH cũng cao nhất, lần lượt là 77,8% và 97,2%. Vì một số hằng số sinh học ở người VN có thấp hơn các hằng số sinh học của người châu Âu, có lẽ vì vậy mà nồng độ ngưỡng PCT ở người VN thấp hơn ở người nước ngoài. Bảng 8: So sánh PCT/HT ở hai ngưỡng nồng độ 0,35 ng/mL và 0,5 ng/mL. PCT/HT ĐN ĐĐH GTTĐ (+) GTTĐ (-) > 0,35 77,8 97,2 97,7 74,5 > 0,5 70,4 97,2 97,5 68,6 So sánh ở hai ngưỡng nồng độ PCT/HT của nhóm VMN mủ, nhận thấy ở ngưỡng > 0,35ng/mL thì PCT có ĐN, GTTĐ dương, GTTĐ âm đều cao hơn ngưỡng > 0,5ng/mL. Như vậy, nếu chọn ngưỡng 0,5ng/mL thì trong số 54 BN VMN mủ nguy cơ sẽ bỏ sót đến 7,4% tương đương bỏ sót 4 BN (4/54 = 7,4%) không được điều trị kháng sinh(KS) kịp thời vì đó là VMN mủ. Theo Schroder J(1999), Schuetz và CS(2007) khuyến cáo: Những BN nào có nồng độ PCT/HT > 0,25ng/mL mà đang dùng KS thì nên tiếp tục dùng. Có lẽ vì khi đã được dùng KS thì nồng độ PCT không tăng lên nữa trong khi ở mức nồng độ PCT/HT > 0,25ng/mL vẫn có nguy cơ VMN mủ. Thiết nghĩ trong nghiên cứu này, mẫu được lấy tại khoa Bệnh nhiệt đới của bệnh viện Chợ Rẫy, đa số BN nhập viện thường là tuyến trước chuyển đến nên chăng nồng độ PCT/HT có thể sẽ giảm do dùng KS trước đó, vì vậy vấn đề chẩn đoán phân biệt giữa hai loại VMN sẽ gặp khó khăn hơn và điều trị cũng sẽ có nhiều phân vân hơn.Vì vậy có thể ứng dụng khuyến cáo kết hợp để chẩn đoán và điều trị tránh bỏ sót bệnh. Vậy ở ngưỡng khảo sát với nồng độ PCT/HT > 0,35ng/mL của nghiên cứu này có độ nhạy 77,8% và độ đặc hiệu là 97,2% là phù hợp. Tóm lại: Nồng độ PCT/HT tăng cao trong VMN mủ và ngưỡng nồng độ có giá trị chẩn đoán là PCT/HT = 0,35ng/mL. Khảo sát nồng độ của PCT/DNT ở hai nhóm VMN NĐTB của PCT/DNT ở nhóm VMN mủ cao gấp 5 lần so với NĐTB của PCT/DNT ở nhóm VMN virus (1,05ng/mL so với 0,18ng/mL). Kiểm định z-test so sánh hai trung bình của hai mẫu độc lập, cho thấy nồng độ PCT/DNT của hai nhóm VMN mủ và VMN virus khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,0001. Khảo sát PCT/HT cho thấy NĐTB của PCT/HT nhóm VMN mủ cao gấp 35 lần so với nhóm VMN virus (5,58ng/mL so với 0,16 ng/mL). Khảo sát PCT/DNT cho thấy NĐTB của PCT/DNT nhóm VMN mủ chỉ cao gấp 5 lần so với nhóm VMN virus (1,05ng/mL so với 0,18ng/mL). Kết quả khảo sát có lẽ phần nào cũng nói lên rằng: Nồng độ PCT trong DNT có giá trị chẩn đoán phân biệt không mạnh bằng PCT trong huyết thanh. Khi so sánh nồng độ PCT trong cùng một nhóm VMN mủ hay VMN virus, nhận thấy: Ở nhóm VMN mủ: NĐTB của PCT/HT cao gấp 5 lần so với NĐTB của PCT/DNT (5,58ng/mL so với 1,05ng/mL). Trong khi đó ở nhóm VMN virus thì không có sự chênh lệch NĐTB của PCT/HT và PCT/DNT (PCT/HT = 0,16ng/mL và PCT/DNT = 0,18ng/mL). Như vậy, BN VMN mủ có nồng độ PCT/HT tăng rõ hơn trong DNT và nồng độ PCT huyết thanh có lẽ tăng trước khi PCT trong dịch não tủy tăng. Trên thực tế, để chẩn đoán bệnh nhân VMN mủ hay VMN virus thường chủ yếu dựa vào kết quả phân tích DNT. Nhưng có những trường hợp có sự chồng chéo giữa các marker thường được sử dụng như glucose, protein, tế bào trong DNT đã làm cho người thầy thuốc lâm sàng rất Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất TP. HCM 2012 139 khó để chẩn đoán phân biệt giữa VMN mủ và VMN virus. Chính vì vậy việc khảo sát PCT/DNT để khẳng định thêm chẩn đoán và với kết quả khảo sát trên cho thấy nồng độ PCT/DNT có sự khác biệt giữa hai nhóm VMN mủ và VMN virus nhưng sự khác biệt này không mạnh bằng sự khác biệt trong huyết thanh. Đường cong ROC xác định ngưỡng nồng độ PCT/DNT Ứng dụng đường cong ROC, tìm điểm cắt của nồng độ PCT/DNT. Chỉ số cao nhất J = 0,565 ở ngưỡng nồng độ PCT/DNT = 0,36ng/mL có ĐN 59,3%, ĐĐH 97,2%. Như vậy kết quả với 90 BN, nghiên cứu này đề nghị ngưỡng nồng độ PCT/DNT để chẩn đoán phân biệt giữa VMN mủ và VMN virus là 0,35ng/mL. So sánh nồng độ PCT/DNT của nghiên cứu này với tác giả Jereb M (2001)(6) cho thấy nồng độ PCT/DNT trong nghiên cứu có ĐN, ĐĐH, GTTĐ(+), GTTĐ(-) không khác nhau nhiều so với tác giả Jereb M. Ở ngưỡng PCT/DNT = 0,35ng/mL thì ĐN và GTTĐ (-) có cao hơn còn ĐĐH, GTTĐ (+) thì có thấp hơn nhưng không đáng kể. Tóm lại: Nồng độ PCT/DNT tăng cao trong VMN mủ và giá trị ngưỡng chẩn đoán được khuyến cáo là PCT/DNT = 0,35 ng/Ml. KẾT LUẬN Nồng độ PCT/HT và PCT/DNT có giá trị chẩn đoán rất cao ở cả hai ngưỡng 0,35ng/mL và 0,5ng/mL. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Abro AH, Abdou AS, Hasab AAH (2008). Cerebrospinal fluid analysis – acute bacterial versus viral meningitis. Pak J Med Sci 2008;Vol.24No.5:645-50 2. Delèvaux I, André M, Colombier M, Albuisson E, Meylheuc F, Bègue RJ, Piette JC, Aumaître O (2003). Can procalcitonin measurement help in differentiating between bacterial infection and other kinds of inflammatory processes?. Ann Rheum Dis 2003;62;337-340 3. Dubos F (2009). Serum procalcitonin level and other biological markers to distinguish between bacterial and aseptic meningitis in children J Pediatr. 2009 May;154(5):773. 4. Fauci AS (2007) Meningitis, encephalitis, Brain abcesss and empyema Diseases of the central nervous system. Harison’s principles of internal medicine, 17ed. 5. Gendrel D, Bohuon C (2000). Procalcitonin as a marker of bacterial infection. Pediatr infect dis j, August 2000;19 No.8,:679–88. 6. Jereb M, (2001). Predictive Value of Serum and Cerebrospinal Fluid Procalcitonin Levels for the Diagnosis of Bacterial Meningitis. Infection 2001; 29: 209–212 7. Karzai W, Oberhoffer M, Meier-Hellman A, Reinhart K (1997). Procalcitonin- a new indicator of the systemic response to severe infection. Infection 1997; 329–334. 8. Kepa L. (2005) Procalcitonin concentration in cerebrospinal fluid and plasma of patients with purulent and lymphocytic meningoencephalitis own observations. Przegl Epidemiol.; 59(3): 703- 9. 9. Lê Xuân Trường, Lê Thị Hồng Hạnh (2009). Giá trị chẩn đoán của xét nghiệm procalcitonin trên bệnh nhân viêm màng não. Y Hoc TP. Ho Chi Minh Vol. 13 - Supplement of No 1: 209 – 212 10. Meisner M (2000). Procalcitonin. A new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. B.R.A.H.M.S. Thieme, Stuttgart, NewYork 2000. 11. Mills G D, Lala H M, Oehley (2006). Procalcitonin - A valuable diagnostic Marker in meningococcal disease. European academy of Paediatrics, 2006:pp.239-240. 12. Reinhart K, Karzai W, and Hartog-Schier C (1998). Procalcitonin (PCT) and its Role in the Diagnosis of Sepsis Sepsis; 2:157–161. 13. Saunders BD, (1994), “Evaluating Diagnostic Procedures”. Basic and Clinical Biostatistics, 2nd A Lange medical book, New York, 39, pp. 229 – 244. 14. Viallon A, Zeni F, Lambert C, Pozzetto B (1999). High sensitivity and specificity of serum procalcitonin levels in adults with bacterial meningitis. Clinical Infectious Deseases. 1999;28;No6; pp1313- 1316.