Giáo trình Dược lý học - Chương: Thuốc kháng virus

THUỐC KHÁNG VIRUS PHẦN I: ĐẠI CƯƠNG 1. Một số kiến thức cơ bản về virus Mọi virus đều có 2 thành phần: acid nucleic và vỏ bọc bên ngoài. Acid nucleic của virus gồm có 1 hoặc 2 chuỗi ADN hoặc ARN. Vỏ protein được gọi là capsid, một số virus có cả vỏ lipoprotein. Lớp vỏ của virus có thể chứa các protein kháng nguyên. Virus phải sống ký sinh trong tến bào vật chủ, sự sao chép của chúng phụ thuộc chủ yếu vào các quá trình tổng hợp của tế bào vật chủ. 1.1. Virus có acid nucleic là AND - Các loại virus: Adenovirus (virus gây viêm kết mạc, viêm đường hô hấp trên), herpesvirus (gây thủy đậu, zona, herpes môi và đường tiết niệu), poxvirus (gây đậu mùa), hepadnavirus (viêm gan B), papillomavirus (hột cơm). - Sự phát triển, nhân lên: Trước tiên virus thâm nhập vào nhân tế bào vật chủ. Sau đó ADN virus được sao mã vào ADN và ARNm của tế bào vật chủ nhờ ARNm polymerase của tế bào vật chủ. ARNm được dịch mã theo cách thông thường của tế bào vật chủ để thành các protein đặc hiệu của virus. Virus đậu mùa, có thể sao chép ngay trong bào tương của tế bào vật chủ. 1.2. Virus có acid nucleic là ARN - Các loại virus: rhabdovirus (virus gây bệnh dại), measles (rubella) virus (gây bệnh sởi), picormavirus (virus gây bại liệt, viêm màng não, cảm lạnh), arbovirus (sốt vàng), orthromyxovirus (cúm), paramyxovirus (sởi, quai bị), arenavirus (viêm màng não, sốt Lassa). - Sự phát triển nhân lên: sau khi xâm nhập vào trong tế bào vật chủ sẽ dựa vào hoặc là các enzym trong hạt virus để tổng hợp ARNm, hoặc là ARN virus được dùng như chính ARNm dịch mã thành các protein virus. Riêng các retrovirus có chứa enzym enzym sao mã ngược, có thể tạo ADN và ARN virus. Sau đó, bản sao ADN tích hợp vào gen của tế bào vật chủ và nhờ tế bào vật chủ để tổng hợp thành các protein virus. Thường quá trình sao chép của virus diễn ra đỉnh điểm vào thời gian trước khi triệu chứng lâm sàng xuất hiện. Vì vậy để đạt hiệu quả điều trị tốt nên bắt đầu điều trị sớm. 2. Các giai đoạn phát triển nhân lên của virus và cơ sở dùng thuốc kháng virus. Bảng 1: Các giai đoạn nhân lên của virus và mục tiêu tác động của thuốc kháng virus. Giai đoạn sao chép Các nhóm thuốc Xâm nhập vào tế bào Virus bám dính vào tế bào Virus xâm nhập vào tế bào Bẫy receptor hòa tan, kháng thể receptor Tháo vỏ Giải phóng genom của virus Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng receptor Sao mã của genom của virus Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng capsid Dịch mã của protein virus Ức chế các enzym tham gia vào quá trình sao mã của virus Các protein điều hòa (sớm) Interferons Các protein cấu trúc (muộn) Các chất ức chế protein điều hòa Thay đổi sau dịch mã Các chất ức chế protease Tập hợp các thành phần của viritron Interferons, các chất ức chế protein tập hợp Thoát khỏi tế bào vật chủ Chất ức chế neuraminidase, kháng thể chống virus 3. Phân loại các thuốc kháng virus. 3.1. Thuốc kháng virus herpes Acyclovir, cidofovir, famciclovir, foscarnet 3.2. Thuốc chống HIV (thuốc kháng virus sao chép ngược) Zindovudin, didanisin, stavudin, zalcitabin, lamivudin. 3.3. Thuốc kháng virus cúm Amantadin, rimantadin, oseltamvir, zanamivir. 3.4. Thuốc kháng virus khác Thuốc kháng virus đậu mùa: Isatin - b - Thiosemicarbazone (Methiaone), N - methyl - isatin - b - Thiosemicarbazone (Marburan). Các cytokin: interferons PHẦN II: CÁC THUỐC 1. Thuốc kháng virus herpes. Herpes virus gồm có Herpes simplex virus (HSV) và Varicella - zoster virus (VZV) đặc trưng bằng sự gây tổn thương lớp niêm mạc da. Herpes simplex virus chia làm 2 typ: typ 1 (HSV-1), gây các bệnh ở miệng, mặt, da, thực quản hoặc não; typ 2 (HVS -2) gây bệnh ở đường sinh dục, trực tràng, da, tay hoặc não. 1.1. Acyclovir. Acyclovir là 1 dẫn xuất guanosin không vòng. Hình 1: công thức hóa học của Acyclovir 1.1.1.Dược động học Hấp thu tốt qua đường uống. Sinh khả dụng theo đường uống là 10 - 30% và giảm khi tăng liều. Nồng độ tối đa trong huyết tương là 0,4-0,8 mcg/ml khi dùng liều 200mg, 1,5 - 2 mcg/ml khi dùng liều 800mg. Khi tiêm tĩnh mạch liều 5mg/kg, cách 8 giờ 1 lần, thì nồng độ duy trì trong huyết tương là 0,7mcg/ml. Acyclovir thấm được vào hầu hết các mô và dịch, nồng độ trong dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ huyết tương. Thải trừ chủ yếu qua thận (lọc cầu thận và bài xuất ở ống thận). Thời gian bán thải là 2,5 giờ. 1.1.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng * Tác dụng: kháng herpes simplex virus cả typ 1 và 2 (HSV -1 và 2, kháng virus gây bệnh thủy đậu và zona (Varicella-zoster virus: VZV). * Cơ chế tác dụng. * Acyclovir ức chế tổng hợp ADN virus (ức chế quá trình sao mã của virus) để có hoạt tính, acyclovir được phosphoryl hóa. - Phosphoryl hóa lần thứ I dothymidin kinase đặc hiệu của virus (HSV) tạo thành dẫn xuất monophosphat. - Phosphoryl lần thứ II và III do các enzym của tế bào vật chủ, để thành các hợp chất di và tris-phosphat. Ái lực của HSV thymidin kinase mạnh hơn khoảng 200 lần so với enzym của vật chủ, vì vậy acyclovir được họat hóa hầu như chọn lọc trong các tế bào nhiễm HSV. Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus theo 2 cơ chế: - Tranh chấp với deoxyguanosin triphosphat (DGTP) nội sinh của ADN polymerase của virus, nên ức chế ADN polymerase của virus mạnh hơn nhiều so với tế bào của vật chủ. - Gắn chặt vào ADN virus như chất kết thúc chuỗi AND. Hình 3: 1.1.3. Tác dụng không mong muốn. Thuốc ít có tác dụng phụ. Có thể gặp buồn nôn, tiêu chảy, nhức đầu. Đôi khi gặp suy thận và triệu chứng thần kinh (run cơ, mê sảng), do truyền tĩnh mạch, cần truyền chậm và bù nước. 1.1.4.Chỉ định. - Herpes sinh dục, môi: uống 200mgx5lần/ngày. - HSV não và nhiễm HSV ở trẻ mới sinh: tiêm tĩnh mạch 10mg/kg, cách 8 giờ/lần. - Bệnh thủy đậu và zona: VZV kém nhạy cảm hơn HSV. Uống 800mg x 5 lần/ngày. Trẻ em, uống 20mg/kg x 6 giờ/lần. Tiêm tĩnh mạch 10mg/kg, cách 8 giờ/lần. 1.2. Valacyclovir Valacyclovir là ester của acyclovir. Khi uống vào cơ thể sẽ được chuyển nhanh thành acyclovir, đạt mức huyết tương lớn hơn từ 3 - 5 lần khi uống acyclovir, và gần bằng với acyclovir tiêm tĩnh mạch. Dược động học, tác dụng và cơ chế tác dụng giống với acyclovir. Chỉ định: - Herpes sinh dục tái nhiễm: uống 500mg x 2 lần/ngày. - Nhiễm HZV: uống 1g, cách 8 giờ 1 lần. 1.3. Ganciclovir Ganciclovir là chất tương tự guanin nucleosid, có công thức gần giống acyclovir (hình 1). 1.3.1. Dược động học Hấp thu: Sinh khả dụng theo đường uống là 6 - 9%. Nồng độ cao nhất trong huyết tương khi uống 1000mg, cách 8 giờ/lần là 0,5 - 1,2 mcg/ml. Tiêm tĩnh mạch 5mg/kg, sau 1 giờ đạt được nồng độ huyết tương trung bình là 10 mcg/mL. Phân phối: Nồng độ trong dịch não tủy bằng 50% nồng độ huyết tương. Chuyển hóa: thuốc ít bị chuyển hóa. Thải trừ: thuốc thải trừ qua thận. Trên 90% ganciclovir thải qua thận dưới dạng không bị chuyển hóa. Thời gian bán thải là 2 - 4 giờ. 1.3.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng. * Tác dụng: ganciclovir có tác dụng kháng HSV, VZV, CMV (Cytomegalovirus: nhiễm virus tiềm tàng, không triệu chứng, gây tăng bạch cầu đơn nhân và gây các bệnh thứ phát) và EBV (Epstein-Barr virus: liên quan đến vai trò gây ung thư). Tác dụng trên CMV mạnh hơn acyclovir tới 100 lần, cao hơn nồng độ acyclovir triphosphat 10 lần. * Cơ chế tác dụng: ganciclovir cũng phải phosphoryl 3 lần để trở thành dạng có hoạt tính, có tác dụng ức chế tranh chấp với AND polymerase của virus, nhưng không làm kết thúc tổng hợp chuỗi AND. 1.3.3. Tác dụng không mong muốn. - Độc tính lớn nhất là suy tủy: giảm bạch cầu trung tính (15 - 40%), giảm tiểu cầu (5 - 20%). Giảm bạch cầu thường gặp vào tuần thứ 2; có thể hồi phục sau ngừng thuốc 1 tuần. - Độc tính trên hệ thần kinh: bệnh nhân có thể bị nhức đầu, khoảng 5-15% có biểu hiện rối loạn tâm thần và cơn co giật. Trên động vật thực nghiệm: độc tính với thaivà có thể gây ung thư. 1.3.4. Chỉ định. - Viêm phổi do CMV ở bệnh nhân AIDS và suy giảm miễn dịch. - Viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch thứ phát (do AIDS, suy dinh dưỡng). - Viêm đại tràng và viêm thực quản do CMV. - Dự phòng bệnh do CMV ở bệnh nhân được phẫu thuật ghép võng mạc. 1.3.5. Chế phẩm và liều dùng. Ganciclovir (cytovene): viêm nang 250mg; lọ 500mg để tiêm tĩnh mạch. Uống 1g, cách 8 giờ/lần. Tiêm tĩnh mạch liều khởi đầu 5mg/kg, cách 12 giờ/lần, trong 10 - 21 ngày, liều duy trì từ 5mg/kg/ngày, 6 tuần đến 14 tuần. 1.4. Penciclovir và famciclovir Penciclovir là một dẫn chất guanosin không vòng. Famciclovir là dạng tiền thuốc (prodrug) diacetyl ester của 6 - deoxy peniclovir. Sau khi vào cơ thể famciclovir chuyển thành penciclovir. 1.4.1. Dược động học. Khi uống famciclovir được chuyển thành penciclovir qua chuyển hóa ở gan do khử acetyl của chuỗi bên và oxy hóa nhân purin. Nồng độ cao nhất trong huyết tương đạt được 2mcg/mL khi uống với liều 250mg. Thời gian bán thải của penciclovir khoảng 2 giờ, trên 90% thải trừ qua thận (lọc qua cầu thận và bài xuất tích cực qua ống thận dưới dạng không chuyển hóa). Thời gian bán thải của dạng triphosphat penciclovir trong tế bào là 7 - 20 giờ nên hiệu quả kháng virus kéo dài. 1.4.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng. Có tác dụng kháng HSV - 1, HSV- 2, VZV, EBV (Epstein - Barr virus) và virus viêm gan B. Sau khi uống, famciclovir được chuyển nhanh chóng thành penciclovir do chuyển hóa qua gan lần thứ 1. Penciclovir là dạng hoạt tính của thuốc, có nhiều điểm giống acyclovir. Penciclovir cũng phải phosphoryl hóa 3 lần để thành penciclovir triphosphat có hoạt tính ức chế tranh chấp với ADN polymerase của virus. Penciclovir triphosphat ức chế ADN polymerase virus yếu hơn acyclovir triphosphat 100 lần, nhưng nồng độ lại giữ được cao và lâu hơn trong tế bào nhiễm virus. Khác với acyclovir, penciclovir không làm kết thúc tổng hợp chuỗi ADN. Có kháng chéo giữa acyclovir là famciclovir. 1.4.3. Tác dụng không mong muốn. Thuốc ít tác dụng phụ: có thể gặp nhức đầu, tiêu chảy, buồn nôn. Trên động vật thực nghiệm, khi cho uống kéo dài đã thấy làm giảm sản sinh tinh trùng và có thể gây khối u. Nhưng trên người, chưa thấy ảnh hưởng đến sinh sản. 1.4.4. Chỉ định. - Herpes sinh dục thời kì đầu: uống 250mg x 3 lần/ngày, trong 5 đến 10 ngày. Hiệu quả tương đương acyclovir. - Herpes sinh dục tái nhiễm: 125 -250mg x 2lần/ngay x 5 ngày. 1.5. Foscarnet Foscarnet: (trinatri - phosphonoformat) là một hợp chất pyrophosphat vô cơ, có tác dụng trên mọi loại herpes và HIV. 1.5.1. Dược động học Thuốc không hấp thu qua đường tiêu hóa, nên chỉ có dạng tiêm, sau khi truyễn tĩnh mạch 60mg/kg, 8 giờ 1 lần, nồng độ cao nhất trong huyết tương là 450 - 575 mcg M. Nồng độ trong thủy tinh thể gần tương đương với ở huyết tương; trong dịch não tủy bằng 2/3 nồng độ huyết tương. Thuốc lắng đọng trong xương tới 30% liều dùng. Thải trừ chủ yếu (80%) qua thận. Thời gian bán thải là 4 - 8 giờ. 1.5.2. Cơ chế tác dụng Foscarnet ức chế tổng hợp acid nhân của virus do trực tiếp ức chế ADN polymerase, ARN polymerase của herpes virus và enzym sao chép ngược của HIV, không cần phosphoryl hóa trong tế bào vẫn có hoạt tính. Foscarnet ức chế ADN polymerase của herpes virus mạnh hơn 100 lần so với tế bào người. Nồng độ ức chế CMV là 100 - 300 mcg, ức chế herpes virus khác là 80 - 200 mcg M. 1.5.3. Tác dụng không mong muốn - Độc với thận, gây suy thận. - Có thể gây hoại tử ống thận, đái tháo nhạt do thận. Bổ sung nhiều muối có thể phòng được độc tính với thận. - Gây hạ calci - huyết. - Tăng creainin huyết thanh, ngừng thuốc sẽ hồi phục. - Độc với thần kinh: nhức đầu, ảo giác và cơn co giật. - Dùng liều cao hoặc truyền tĩnh mạch nhanh dễ bị mất nước. 1.5.4. Chỉ định - Viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân AIDS. - Viêm đại tràng và thực quản. - Các trường hợp nhiễm virus đã kháng với thuốc, ví dụ: nhiễm HSV đã kháng acyclovir, nhiễm VZV kháng acyclovir. 1.6. Các thuốc khác - Ganciclovir - Cidofovir - Fomivisen - Trifluridin - Valacyclovir - Valganciclovir 2. Thuốc kháng virus sao chép ngược (antiretroviral agents): Thuốc chống HIV (human immunnodeficiency virus) HIV là virus thuộc họ retrovirus, genom là 2 phân tử ARN và có enzym sao chép ngược. HIV tấn công phân các tế bào lympho, đại thực bào, bạch cầu đơn nhân và tế bào thần kinh sợi nhánh. HIV/AIDS thực sự là một căn bệnh thế kỷ. Hiện nay, Việt Nam đã phát hiện được trên 80.000 trường hợp nhiễm HIV, nhưng số nhiễm thực tế có thể lên đến 200.000. Thuốc kháng HIV điều trị nhằm kéo dài cuộc sống của người bệnh. 2.1. Các giai đoạn phát triển của HIV Giai đoạn 1: xâm nhập tế bào vật chủ: - HIV gắn vào receptor của tế bào - Hòa màng và thoát vỏ - Sao chép ngược ARN thành ADN - Tích hợp ADN và ADN tế bào Giai đoạn 2: tế bào phát triển nhân lên - Tổng hợp protein virus - Tổng hợp ARN của virus - Tổ hợp thành virus mới - Giải phóng các hạt virus mới 2.2. Các cách tác dụng của thuốc kháng virus: về nguyên tắc lý thuyết các thuốc kháng HIV có thể tác động lên virus thông qua các cơ chế sau: - Ngăn cản virus gắn vào các receptor tế bào. - Ngăn cản sự hòa mạng và thoát vỏ virus. - Kìm hãm sự sao chép ngược từ ARN. - Ngăn cản sự tích hợp của ADN virus vào ADN của tế bào vật c.hủ - Ngăn cản sự sao mã muộn hay sự tổ hợp của virus và sự nảy chồi. Trong từng cơ thể trên các thuốc thường ức chế những enzym đặc hiệu riêng của HIV. Trong quá trình phát triển nhân lên của HIV, có sự tham gia của các enzym quan trọng sau: - Enzym sao chép ngược - Reverse transciriptase (RT), có tác dụng chuyển mạch đơn ARN của HIV thành mạch kép AND. Integrse là enzym có tác dụng tích hợp ADN của provirus vào nhiễm sắc thể của tế bào vật chủ. - Các protease là các enzym tham gia trong quá trình tổng hợp nhiều protein cấu trúc của lõi virus và các enzym chủ yếu, trong đó có cả RT. Các thuốc kháng HIV là loại thuốc ức chế enzym sau: - Thuốc ức chế enzym sao chép ngược (reverse transcriptase inhibitors): Zindovudin, didanodin, stavudin, lamivudin - Thuốc ức chế protease (protease inhibitors): Sanquinavir, indinavir - Thuốc ức chế intergrase (intergrate inhibitors): đang thử nghiệm. 2.3. Các thuốc kháng HIV Bảng 2: Các thuốc kháng HIV Tên gốc Tên thương mại Hiệu quả kháng HIV Các thuốc ức chế enzym sao chép ngược Zidovudin AZT, Retrovir, Videx EC ++ Didanosin ddI, Videx ++ Stavudin D4T, Zerit ++ Zalcitabin ddC, Hivid + Lamivudin 3TC, Epivir ++ Nevirapin Viramune +++ Efavironz Sustiva +++ Các thuốc ức chế protease Saquinavir Invirase, fortovase ++ Indinavir Crixivan +++ Ritonavir Norvir +++ Nelfinavir Viracept +++ Lopinavir Kaletra +++ 2.3.1. Thuốc ức chế enzym sao chép ngược. 2.3.1.1. Zindovudin (azidothymidin, AZT). Zindovudin là thuốc có nguồn gốc tổng hợp, từ 1964 được sử dụng để chống ung thư, sau thấy thuốc có tác dụng chống virus, từ 1985 zindovudin được sử dụng làm thuốc kháng HIV. * Dược động học Hấp thu nhanh qua tiêu hóa và phân bố vào mọi mô, nồng độ trong dich não tủy bằng 60% trong huyết tương. Sinh khả dụng khoảng 65%, t/2 huyết tương là 1,1 giờ, nhưng dạng hoạt tính trong tế bào có t/2 = 3 giờ. Thải trừ 90% qua thận. * Tác dụng và cơ chế tác dụng Zindovudin kháng được cả 2 loại HIV - 1, HIV - 2 và các virus hướng lympo T của người. Sau khi nhập vào tế bào, zindovudin cần phải phosphoryl hóa 3 lần để tạo thành zindovudin 5-triphosphat mới có họat tính. Trong tế bào, dạng hoạt tính có thời gian bán thải khoảng 3 giờ, Zindovudin 5 - triphosphat ức chế tranh chấp với deoxythymidin triphosphat của RT. Ngoài ra còn tranh chấp với thymidin triphosphat để tạo ra ADN provirus không hoàn chỉnh. * Tác dụng không mong muốn - Gây thiếu máu, thường xảy ra trong 4 tuần đầu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu - Đau đầu, mất ngủ, chán ăn, buồn nôn, mệt mỏi, đau cơ xảy ra trong vài tuần đầu. - Tác dụng phụ xuất hiện muộn hơn (6 -17 tháng) xuất hiện sắc tố ở các móng, cơn co giật, hội chứng giống viêm nhiều cơ. - Các thuốc acetaminophen, aspirin, indomethacin, probenecid Ức chế phản ứng glucuronyl transferase ở gan (enzym tham gia phản ứng giáng hóa) sẽ làm tăng tai biến độc tính về máu của AZT, không nên dùng chung. * Chỉ định và liều lượng Điều trị nhiễm HIV (tác dụng với nhiễm HIV - 1). Uống 200mg, cách 8 giờ/lần; hoặc 100mg x 5 lần/ngày Có thể phối hợp với thuốc ức chế enzym sao chép ngược khác hoặc thuốc ức chế protease. Chế phẩm: AZT (retrovir) viên nang 100mg, lọ 200mg/20ml 2.3.1.2. Didanosin (ddI) Didanisin, được dùng điều trị HIV/AIDS từ cuối năm 1991. Tác dụng cả trên HIV-1 và HIV -2 * Dược động học Didanisin bị phá hủy nhanh ở môi trường acid, vì vậy mọi chế phẩm uống đều chứa chất làm trung hòa pH của dịch vị. Cần uống lúc đói. Uống sau bữa ăn làm giảm hấp thu tới 50%. Nồng độ cao nhất trong huyết tương của liều uống 300mg là 1mcg/ml. Nồng độ trong dịch não tủy bằng 30% nồng độ trong huyết tương. Thải trừ qua thận. Thời gian bán thải là 0,6 - 1,5 giờ, nhưng t/2 trong tế bào của sản phẩm chuyển hóa ddI (ddATP) là 8 - 24 giờ. * Tác dụng và cơ chế tác dụng Thuốc ức chế HIV do ức chế enzym sao chép ngược của virus. Sau khi thâm nhập vào tế bào, didanosin được phosphat (ddATP), tranh chấp với dATP (deoxyadenosin triphosphat), ức chế RT của virus, đồng thời ngăn cản kéo dài chuỗi ADN, ngăn cản tổng hợp ADN của provirus * Tác dụng không mong muốn. Viêm tụy, viêm dây thần kinh ngoại biên thường gặp nhất, liên quan đến liều dùng. Khi dùng liều trên 12,5mg/kg, tỷ lệ thường gặp là 6 - 28%. Tiêu chảy (17%), khoảng 2% trong số đó là trường hợp nặng. Các rối loạn khác: buồn nôn, nôn, sốt, nhức đầu, đau cơ, đái acid uric Một số rối loạn sinh hóa- huyết học: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tăng transaminase. Không liên quan đến liều điều trị. * Chỉ định, liều lượng Dùng cho trẻ em trên 6 tháng tuổi và người lớn bị nhiễm HIV không dung nạp với AZT, hoặc dùng AZT hơn 4 tháng nhưng bệnh ít thuyên giảm. Người lớn: 200mg x 2lần/ngày. Giảm liều nếu nhẹ cân. Trẻ em: dựa theo diện tích cơ thể: 0,8 - 1,2 m2: 150mg/ngày, 0,5 - 0,7 m2: 100mg/ngày. Phải uống lúc đói, trước bữa ăn 1 giờ. Nhai kỹ viên thuốc hoặc hòa vào nước cho tan hết rồi uống ngay. Chế phẩm: Didanosin (Videx) viên nén 25, 50, 100, 150mg; bột hòa tan dùng cho trẻ em: 100, 200mg. 2.3.1.3. Stavudin Stavudin là thuốc kháng HIV do ức chế enzym sao chép ngược RT. Sinh khả dụng đường uống: 86% Thời gian bán thải trừ khoảng từ 1,1 đến 1,4 giờ. Liều dùng: 30 mg - 40 mg x 2 lần/ngày, cho người dưới 60kg. 2.3.2. Thuốc ức chế protease 2.3.2.1. Indinavir Tác dụng: thuốc có tác dụng ức chế HIV do ức chế protease. Độc tính: khá cao, giảm tiểu cầu, tăng bilirubin máu, sỏi thận, buồn nôn, tiêu chảy. Indinavir ức chế mạnh cytochrom P450 nên có tương tác với nhiều thuốc chuyển hóa qua cytochrom P450 . Chỉ định: thuốc thường dùng kết hợp với một thuốc kháng virus ức chế enzym sao chép ngược, để làm chậm kháng thuốc. Uống 800mg, cách 8 giờ uống 1 lần; nên uống cách bữa ăn 2 giờ để thuốc hấp thu tốt nhất. Chế phẩm: viên indavinar 200, 400mg 2.3.2.2. Ritonavir Ức chế đặc hiệu protease của HIV - 1. Sinh khả dụng của thuốc: 60 - 80%. Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa, cảm giác tê bì, tăng transaminase, tăng triglycerid máu. Thuốc ức chế mạnh cytochorom P450 giống indinavir cho nên cần thận trọng khi phối hợp với một số thuốc. Uống liều 600mg x 12giờ/lần. Ritonavir (Norvir): viên nang 100mg, dung dịch uống 80mg/ml. 3. Các thuốc kháng virus khác 3.1. Các thuốc kháng virus cúm 3.1.1. Amantadin và rimantadin Amantadin (1- adamantanamin hydroclorid) và dẫn xuất a- methyl là rimantadin đều là các amin ba vòng có tác dụng ức chế sự thoát vỏ của virus ARN influenza A trong tế bào vật chủ, do đó ngăn cản sự sao chép của virus. Dùng đề dự phòng và điều trị nhiễm khuẩn virus influenza (virus cúm). Liều dùng: uống 200mg/ngày x 5 ngày 3.1.2. Oseltamivir (tamiflu) 3.1.2.1. Dược động học * Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường uống. Sinh khả dụng đường uống 80%. Thức ăn, không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. * Phân phối: thời gian để đạt nồng độ cao nhất trong huyết tương là 2,5 đến 5 giờ. Sau khi uống liều 75 mg, nồng độ cao nhất đạt được trong huyết tương là 0,07 mcg/ml ở dạng muối phosphat, 0,35mcg/ml ở dạng muố