Hiệu quả điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn có hbeag dương tính của chế phẩm diệp hạ châu (diệp hạ châu – xuyên tâm liên – cỏ mực – bồ công anh) kết hợp lamivudine

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 1 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN CÓ HBeAg DƯƠNG TÍNH CỦA CHẾ PHẨM DIỆP HẠ CHÂU (DIỆP HẠ CHÂU – XUYÊN TÂM LIÊN – CỎ MỰC – BỒ CÔNG ANH) KẾT HỢP LAMIVUDINE Lý Chung Huy*, Nguyễn Thị Bay*, Cao Ngọc Nga** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Diệp hạ châu được nghiên cứu cho thấy có hiệu quả trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn. Trong nghiên cứu này, chúng tôi muốn thấy hiệu quả của chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp với Lamivudine trong trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn có HBeAg dương tính. Mục tiêu: Nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả bình thường hóa men gan ALT, giảm hoạt động của vi rút và chuyển đổi huyết thanh HBeAg của chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp với Lamivudine. Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng, 84 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn được chia thành 2 nhóm: Nhóm 1 dùng chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp Lamivudine, nhóm 2 dùng Lamivudine đơn thuần, dùng trong 6 tháng, đánh giá mức ALT sau mỗi tháng, HBV-DNA (<250 copy/ml, < 3log copy/ml, < 5 log copy/ml), sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg sau 3 tháng, sau 6 tháng. Kết quả: Nhóm dùng chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp Lamivudine có tỷ lệ bình thường hóa men ALT xảy ra sớm hơn, tỷ lệ bệnh nhân có HBV-DNA < 3 log copy/ml sau 6 tháng và chuyển đổi huyết thanh HBeAg sau 6 tháng cao hơn so với dùng Lamivudine đơn thuần. Kết luận: Việc kết hợp chế phẩm Diệp hạ châu và Lamivudine có hiệu quả tốt hơn dùng Lamivudine đơn thuần trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn. Từ khóa: Viêm gan siêu vi B mạn. ABSTRACT THERAPEUTIC EFFECT ON HBEAG-POSITIVE CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS OF DIEP HA CHAU CAPSULE (PHYLLANTHUS URINARIA – ANDROGRAPHIS PANICUTATA – ECLIPTAE PROSTRATA – LACTUCAE INDICA) ASSOCIATED WITH LAMIVUDINE. Ly Chung Huy, Nguyen Thi Bay, Cao Ngoc Nga * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 – 2012: 1 – 6 Background/aim: Phyllanthus urinaria has been reported to be effective in the therapy of chronic hepatitis B. In this study, we want to evaluate the therapeutic effect of Diep Ha Chau capsule associated with Lamivudine on HBeAg – positive chronic hepatitis B patients. Objectives: To evaluate the normalization of ALT liver enzymes, suppression of viral replication and HBeAg seroconversion effect of Diep Ha Chau capsule associated with Lamivudine. Methods: Controlled clinical trial, 84 HBeAg – positive chronic hepatitis B patients were assigned into 2 groups: Group 1 was used Diep Ha Chau capsule and Lamivudine, group 2 was used pure Lamivudine in 6 months. ALT was checked every month; HBV DNA (<250 copy/ml, <3 log copy/ml, < 5 log copy/ml) and HBeAg seroconversion were followed up at three months and six months later. * Khoa Y học cổ truyền - Đại học Y Dược Tp. HCM ** Bộ môn Nhiễm – Đại học Y Dược Tp.HCM Tác giả liên lạc: ThS. Lý Chung Huy ĐT: 0989974868 Email: chunghuy83@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 2 Result: The rate of normalization of ALT in group 1 appered sooner group 2. After 6 months of therapy, the rate of HBV DNA < 3 log copy/ml and HBeAg seroconversion patient in group 1 were significantly higher than group 2. Conclusion: Diep Ha Chau capsule associated with Lamuvidine are shown better effect in treating HBeAg – positive chronic hepatitis B patients compared with Lamivudine alone. Key words: chronic hepatitis B. ĐẶT VẤN ĐỀ Từ nhiều năm trước, các nhà khoa học thuộc lĩnh vực Y học cổ truyền đã sử dụng nhiều dược thảo trong điều trị viêm gan siêu vi B và cũng nhận xét có kết quả. Diệp hạ châu là một trong các dược thảo được sử dụng rộng rãi trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn trong lĩnh vực Y học cổ truyền hiện nay, với tác dụng kháng HBV, điều hòa miễn dịch, hạ men gan và bảo vệ tế bào gan. Đây là dược phẩm đầu tiên trong hệ thống của Ấn Độ đã được cấp bằng chuẩn hóa(4). Lamivudine có hiệu quả ức chế siêu vi trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn nhưng tỷ lệ còn thấp chỉ chiếm khoảng 22% về việc cải thiện HBV-DNA và mức cải thiện ALT chiếm 28% sau 24 tuần điều trị đối với những trường hợp có HBeAg(+)(Error! Reference source not found.,2). Đã có nghiên cứu kết hợp bài thuốc Y học cổ truyền với Lamivudine và nghiên cứu kết hợp Diệp hạ châu với Lamivudine trong điều trị viêm gan B mạn và chứng minh được hiệu quả hơn và giảm được đặc tính kháng thuốc của Lamivudine so với khi dùng Lamivudine đơn thuần(1,5). Nghiên cứu của chúng tôi kết hợp chế phẩm Diệp hạ châu và Lamivudine nhằm mục đích xem xét vai trò của chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp với Lamivudine trong việc giảm men gan, giảm sự hoạt động của vi rút và chuyển đổi huyết thanh HBeAg như thế nào so với việc sử dụng Lamivudine đơn thuần. Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát Xác định hiệu quả hạ men gan và đáp ứng siêu vi của chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp với Lamivudine trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn. Mục tiêu cụ thể Xác định mức hạ men gan ALT sau mỗi tháng điều trị, và tỷ lệ bình thường hóa men gan ALT sau mỗi 3 tháng điều trị của chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp với Lamivudine và Lamivudine đơn thuần. Xác định tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng siêu vi sau 3 tháng, 6 tháng điều trị bằng chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp Lamivudine, và Lamivudine đơn thuần. Xác định tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg sau 3 tháng, 6 tháng điều trị bằng chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp Lamivudine, và Lamivudine đơn thuần. Khảo sát các tác dụng phụ của chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp với Lamivudine. sau 3 tháng và 6 tháng điều trị. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mở có đối chứng được thực hiện tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, gồm 2 nhóm trị liệu (1 nhóm nghiên cứu và 1 nhóm chứng). Dân số mẫu Các bệnh nhân cả 2 phái nam và nữ, được chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn HBeAg (+) đến khám tại khoa khám gan bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới trong thời gian thu thập số liệu nghiên cứu từ 10/2009 đến 12/2010. Cỡ mẫu Cỡ mẫu được tính toán là 41 bệnh nhân cho mỗi nhóm qua công thức: Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 3 * * 2 1 1 1 1 2 2 2 [ 2 (1 ) (1 ) (1 )]       Z P P Z P P P P n d Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân đã được chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn có HBeAg (+), ALT ≥ 80 UI/L, HBV- DNA >105 copy/ml, tuổi > 15, không phân biệt giới, đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân đồng nhiễm HCV, HIV hay các bệnh viêm gan do các nguyên nhân khác, có uống rượu. Các bệnh lý nội khoa cấp tính và mãn tính khác như suy tim, suy thận, bệnh ác tính hay bệnh gan tiến triển nặng hay bệnh gan mất bù. Phụ nữ có thai, phụ nữ đang cho con bú. Biến số Biến số kiểm soát Là các biến số cần làm trước khi nghiên cứu. Tuổi (>15 tuổi), giới tính, mức ALT trước khi điều trị. mật độ HBV DNA trước khi điều trị, các chỉ số đường huyết lúc đói, số lượng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu, Creatinin, AST, GGT trước khi điều trị, các triệu chứng của bệnh trước khi điều trị. Biến số độc lập Gồm 2 nhóm, nhóm 1: kết hợp chế phẩm Diệp hạ châu với Lamivudine (DHC-LAM) và nhóm 2: Điều trị bằng Lamivudine đơn thuần (LAM). Biến số phụ thuộc Gồm ALT sau mỗi tháng điều trị, HBeAg, Anti HBe, mật độ HBV DNA, công thức máu: số lượng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu Creatinine máu, đường huyết lúc đói AST, GGT sau 3 tháng và 6 tháng điều trị, và các triệu chứng lâm sàng. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm dân số trước nghiên cứu Bảng 1: Đặc điểm dân số trước nghiên cứu. Đặc tính Tổng cộng DHC-LAM LAM P Giới Nam 54 (64,29%) 26 (62%) 28 (66,67%) > 0,05 Nữ 30 (35,71%) 16 (38%) 14 (33,33%) Tuổi < 20 10 (11,9%) 6 (14,29%) 4 (9,52%) P > 0,05 20 - 40 58 (69,05%) 28 (66,67%) 30 (71,43%) > 40 16 (19,05%) 8 (19,04%) 8 (19,05%) ALT ban đầu(U/L) 128,24 ± 55,18 108,88 ± 46,08 P =0,07 HBV DNA ban đầu (log copy/ml) 5-8 53 (63,10%) 27 (64,28%) 26 (61,9%) P > 0,05 ≥ 8 31 (36,9%) 15 (35,72%) 16(38,10%) Công thức máu WBC (K/UL) 6,48 ±1,38 6,24 ± 1,45 P = 0,44 RBC (M/UL) 4,36 ± 0,53 4,28 ± 0,51 P = 0,47 PLT (K/UL) 255,67 ± 57,85 226,74 ± 57,04 P = 0,27 Creatinin máu (µmol/l) 89,19 ± 12,24 90,38 ± 13,84 P = 0,6 Đường huyết lúc đói (mmol/l) 5,21 ± 0,76 5,07 ± 0,41 P = 0,33 84 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, trong đó có 42 bệnh nhân thuộc nhóm DHC-LAM và 42 bệnh nhân thuộc nhóm LAM. Trong quá trình thực hiện, không có bệnh nhân nào bỏ dở điều trị hay không tuân thủ điều trị. Trong đó, giới nam chiếm đa số là 64,29%, và nhóm tuổi chủ yếu từ 20 đến 40 tuổi chiếm 69,05%, nồng độ ALT ban đầu, mật độ HBV- DNA ban đầu của 2 nhóm cũng khác nhau không có ý nghĩa thống kê. Các chỉ số trước nghiên cứu về số lượng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu, nồng độ creatine máu, đường huyết lúc đói của cả 2 nhóm đều đa số nằm trong giới hạn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 4 bình thường và sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê. Mức hạ men gan ALT và bình thường hóa men ALT sau nghiên cứu Mức hạ men ALT sau mỗi tháng Kết quả men gan ALT trung bình sau mỗi tháng điều trị của cả 2 nhóm đều giảm. Nồng độ ALT sau mỗi tháng trong 5 tháng đầu của nhóm DHC-LAM giảm nhiều hơn so với nhóm LAM với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Nhưng đến tháng thứ 6 thì nồng độ men ALT của 2 nhóm không khác nhau (p > 0,05). Như vậy ta thấy nhóm DHC-LAM có sự giảm men gan ALT nhiều hơn và sớm hơn so với nhóm chứng. 0 20 40 60 80 100 120 140 tháng 0 tháng 1 tháng 2 tháng 3 tháng 4 tháng 5 tháng 6 U / L Nhóm DHC-LAM Nhóm LAM Hình 1: Diễn tiến nồng độ men ALT sau mỗi tháng. Kết quả bình thường hóa men gan ALT (≤ 40U/L) sau 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng Bảng 2: Kết quả bình thường hóa men gan ALT sau 1 tháng, sau 3 tháng, sau 6 tháng. Nồng độ ALT (≤ 40U/L) Tổng số DHC - LAM LAM P Sau 1 tháng 17(20,24%) 13(30,95%) 4(9,52%) P < 0,05 Sau 3 tháng 61 (72,62%) 32 (76,19%) 29 (69,05%) P > 0,05 Sau 6 tháng 73 (86,9%) 37 (88,1%) 36 (85,71%) P > 0,05 Ở thời điểm sau 1 tháng điều trị, tỷ lệ bệnh nhân có men ALT giảm về bình thường (≤ 40 U/L) ở nhóm DHC-LAM là 13/42 (30,95%) cao hơn nhóm LAM là 4/42 (9,52%) với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Còn sau 3 tháng và 6 tháng điều trị thì cả 2 nhóm có tỷ lệ men ALT giảm về bình thường (≤ 40 U/L) khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên về mặt sinh học thì tỷ lệ của nhóm DHC - LAM cao hơn so với nhóm LAM. Điều này cho ta thấy ta có thể ứng dụng kết hợp chế phẩm Diệp hạ châu và Lamivudine trong viêm gan siêu vi B mạn khi bắt đầu điều trị có nồng độ ALT quá cao. Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng siêu vi Tỷ lệ bệnh nhân có HBV-DNA giảm > 1log copy/ml và > 2 log copy/ml sau 3 tháng 78,57 64,29 66,67 47,62 0 10 20 30 40 50 60 70 80 % >1log >2log Nhóm DHC-LAM Nhóm LAM Hình 2: Đáp ứng siêu vi sau 3 tháng. Tỷ lệ đáp ứng sớm > 1log copy/ml và > 2log copy/ml của 2 nhóm khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Tuy nhiên tỷ lệ này khác biệt khá cao: ở tỷ lệ đáp ứng sớm > 1log copy/ml nhóm DHC-LAM cao hơn nhóm LAM là 12%, ở tỷ lệ đáp ứng sớm > 2 log copy/ml nhóm DHC LAM cao hơn nhóm LAM là 19,05%, có ý nghĩa về mặt sinh học. Đây là một kết quả gợi ý cho các nghiên cứu có cỡ mẫu lớn hơn. Tỷ lệ bệnh nhân có mật độ HBV-DNA < 250 cp/ml, < 3log copy/ml, < 5log copy/ml sau 6 tháng. Sau 6 tháng điều trị, tỷ lệ bệnh nhân ở nhóm DHC-LAM có mật độ HBV- DNA < 250 cp/ml là 7/42 (16,67%), ở nhóm LAM là 3/42 (7,14%) với sự khác biệt không có ý nghĩa. Tỷ lệ bệnh nhân có HBV- DNA < 5 log cp/ml 2 nhóm DHC-LAM và nhóm LAM khác nhau không có ý nghĩa lần lượt là 34/42 (80,96%) và Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 5 31/42 (73,81%). Điều này cho thấy sau 6 tháng điều trị, cả 2 nhóm đều có đáp ứng với điều trị. Điều trị của 2 nhóm 16,67 7,14 42,86 21,43 80,96 73,81 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 % < 250 cp/ml < 3 log cp/ml < 5 log cp/ml Nhóm DHC - LAM Nhóm LAM Hình 3: Mật độ HBV DNA sau 6 tháng điều trị Tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân HBV-DNA < 3 log cp/ml của nhóm kết hợp cao hơn gấp đôi so với nhóm dùng Lamivudine đơn thuần lần lượt là 42,86% so với 21,43%, có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Và qua nghiên cứu của chúng tôi và 2 nhóm nghiên cứu của Zhang và cộng sự (2001)(5), của Huang Zheng - Chang và cộng sự (2004) tại Trung Quốc (1) có tỷ lệ mất HBV DNA của nhóm phối hợp cao hơn có ý nghĩa so với nhóm Lamivudine đơn thuần thì thấy rằng ta có thể lạc quan khi kết hợp thuốc y học cổ truyền và Lamivudine trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn. Sư kết hợp này giúp cho việc ức chế siêu vi tốt hơn. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh của 2 nhóm sau 3 tháng, 6 tháng điều trị. Bảng 3: Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh của 2 nhóm sau 3 tháng, 6 tháng điều trị. Chuyển đổi huyết thanh HBeAg Tổng Số n (%) DHC-LAM n(%) LAM n (%) P Sau 3 tháng Có 3 (3,57%) 2 (4,76%) 1(2,38%) p > 0,0 5 Không 81(96,43%) 40(95,64%) 41(97,62%) Sau 6 tháng Có 10 (11,9%) 8(19,05%) 2 (4,76%) p < 0,0 5 Không 74 (88,1%) 34(80,95%) 40(95,64%) Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg (100% xuất hiện Anti HBe) sau 3 tháng của 2 nhóm khác nhau không có ý nghĩa, nhưng sau 6 tháng điều trị tỷ lệ này của nhóm DHC LAM chiếm 19,05% cao hơn so với nhóm LAM chiếm 4,76% với sự khác biệt có ý nghĩa (p < 0,05). Kết quả này thấp hơn theo nghiên cứu của Lau GK (2005) trên hơn 800 bệnh nhân thì sau 6 tháng tỷ lệ mất HBeAg của nhóm dùng Lamivudine đơn thuần là 19%(2), trong nghiên cứu của Zhang và cộng sự tại Trung Quốc (2001), tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg của nhóm phối hợp Diệp hạ châu và Lamivudine sau 6 tháng là 52,8%(5). Điều này có thể do cỡ mẫu của chúng tôi còn thấp và các nghiên cứu trên đã từ lâu, và có thể hiện nay có tình trạng kháng Lamivudine nguyên phát, ở Việt Nam có thể bệnh nhân sử dụng thuốc không đúng, nên kết quả nghiên cứu của chúng tôi hiện nay kém hơn các nghiên cứu trước kia của nước ngoài. Do đó, đề tài có kết quả tốt hơn chúng tôi cần thực hiện với cỡ mẫu lớn hơn. Các kết quả đánh giá độ an toàn sau khi dùng thuốc Triệu chứng lâm sàng Trong 42 bệnh nhân sử dụng DHC- LAM có 2 bệnh nhân có triệu chứng mệt mỏi trước khi điều trị. Nhưng sau thời gian sử dụng thuốc 1 tháng, 2 bệnh nhân này hoàn toàn hết mệt mỏi. Và trong 42 bệnh nhân này có 1 trường hợp thấy đau thượng vị, buồn nôn sau khi uống thuốc 1 giờ. Điều này cũng phù hợp vì theo tài liệu nghiên cứu của Liu J, Lin H, Mc Intosh H năm 2001 tại Trung Quốc thì Diệp hạ châu có tác dụng gây buồn nôn, chán ăn, đau dạ dày (4%) trong thời gian điều trị 20 - 40 ngày(3). Còn 42 bệnh nhân sử dụng Lamivudine đơn thuần hoàn toàn không có triệu chứng bất thường nào. Cận lâm sàng Trong thời gian sau 3 tháng và 6 tháng điều trị: các chỉ số về số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, Creatinine máu, đường huyết lúc đói đều không khác biệt so với trước điều trị ở cả 2 nhóm (p > 0,05). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Y Học Cổ Truyền 6 Còn nồng độ AST và ALT thì chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp với Lamivudine không làm tăng trị số AST, GGT sau 3 tháng và 6 tháng điều trị mà còn làm giảm trị số AST, GGT có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) và nhóm dùng Lamivudine đơn thuần cũng không làm tăng trên nồng độ AST, GGt sau 3 tháng và 6 tháng điều trị. KẾT LUẬN Chế phẩm Diệp hạ châu khi kết hợp với Lamivudine trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn sau nghiên cứu: Làm giảm men ALT sau 1 tháng điều trị và tiếp tục giảm sau mỗi tháng trong 5 tháng điều trị nhiều hơn so với Lamivudine đơn thuần có ý nghĩa thống kê và tỷ lệ bình thường hóa men ALT xảy ra sớm hơn so với Lamivudine đơn thuần khác biệt có ý nghĩa thống kê. Sau 6 tháng điều trị nhóm DHC-LAM có tỷ lệ giảm HBV-DNA nhiều hơn so với Lamivudine đơn thuần có ý nghĩa thống kê. (Tỷ lệ HBV-DNA < 3 log cp/ml của nhóm nghiên cứu gấp đôi nhóm chứng lần lượt là 42,86% so với 21,34%). Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg không cao ở thời điểm sau 3 tháng điều trị của nhóm DHC-LAM chỉ chiếm 4,76%, nhưng tỷ lệ này tăng lên sau 6 tháng điều trị là 19,05% và cao hơn so với dùng Lamivudine đơn thuần có ý nghĩa thống kê. Chưa ghi nhận các tác dụng phụ nào trên lâm sàng và cận lâm sàng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Lau GK et al - Pe (2005), “Peginterferon alfa 2a, Lamivudine and the combination for HBeAg – positive chronic hepatitis B”, N Engl J Med, pp. 352, 2682 – 2695. 2. Liu J, Lin H, Mc Intosh H (2001), “Genus Phyllanthus for chronic Hepatitis B virus infection: a systemic review”. Journal of viral Hepatitis, 8(5), pp. 358-366. 3. Nguyễn Hữu Chí (2009), Điều trị bệnh viêm gan siêu vi B mạn tính, Nxb Y học, tr. 9, 64- 67, 21-24. 4. Thyagarajan S, Jayaram S, Gopalakrishnan V, Hari R, Jeyakumar P, Sripathi M - J (2002), “Herbal medicines for liver diseases in Indian’’, Gastroenterol Hepatol, Dec, 17, Suppl 3, pp. 370-376. 5. Zhang. JJ, Wang. HJ, Zhang. H (2001), “Phyllanthus Compound Plus Lamivudine In Treatment Of 70 Cases Of Chronic Hepatitis B”, Southeast Asian J Trop Med Public Health, 32(1), pp. 140-2.