Khảo sát giá trị của mMR-proANP, MR-proADM trong chẩn đoán và tiên lượng trên bệnh nhân suy tim

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa I 218 KHẢO SÁT GIÁ TRỊ CỦA MR-proANP, MR-proADM TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ TIÊN LƯỢNG TRÊN BỆNH NHÂN SUY TIM Lê Xuân Trường*, Nguyễn Chí Thanh**, Lê Ngọc Hùng***, Tăng Thị Bút Trà****, Nguyễn Văn Vĩnh*****, Bùi Thị Hồng Châu* TÓM TẮT Mở đầu: MR-proANP (Mid regional-pro Atrial natruretic peptide) và MR-proADM (Mid regional-pro Adrenomedullin) là các dấu ấn sinh học để phục vụ cho công tác chẩn đoán, tiên lượng và điều trị suy tim tốt hơn. Mục tiêu: Khảo sát giá trị của MR-proANP, MR-proADM trong chẩn đoán và tiên lượng trên bệnh nhân suy tim. Phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt dọc. Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 8/2010 đến tháng 8/2011 trên 120 bệnh nhân được chia làm 2 nhóm gồm nhóm nguy cơ suy tim (n=43) (nhóm1) và nhóm được chẩn đoán suy tim (n=77) (nhóm 2). Kết quả: Nhóm nguy cơ suy tim có nồng độ MR-proANP trung vị là 75,7 pmol/l. Nhóm suy tim có nồng độ MR-proANP trung vị là 348,8 pmol/l. Điểm cắt của MR-proANP trong chẩn đoán suy tim là 127 pmol/l với độ nhạy 97%, độ đặc hiệu 93% và diện tích dưới đường cong ROC bằng 0,96. Nồng độ MR-proANP ở mức 400 pmol/l là điểm cắt tối ưu để chẩn đoán bệnh nhân suy tim nặng có thể tử vong với độ nhạy 72,2%, độ đặc hiệu 66,5% và diện tích dưới đường cong ROC là 0,728 (p = 0,017). Nồng độ MR-proADM ở mức 1,23 nmol/l là điểm cắt tối ưu để chẩn đoán bệnh nhân suy tim nặng có thể tử vong, với độ nhạy 72,2%, độ đặc hiệu 75% và diện tích dưới đường cong ROC trong tiên lượng tử vong của MR-proADM là 0,768. Kết luận: Có mối liên quan nồng độ MR-proANP, MR-proADM với độ nặng của suy tim trên bệnh nhân suy tim, và có thể tiên đoán tử vong trên những đối tượng suy tim nặng. Từ khóa: MR-proANP (Mid regional-pro Atrial natruretic peptide), MR-proADM (Mid regional-pro Adrenomedullin) ABSTRACT THE VALUE OF MR-proANP, MR-proADM IN DIAGNOSIS AND PREDICTION OF HEART FAILURE Le Xuan Truong, Nguyen Chi Thanh, Le Ngoc Hung, Tang Thi But Tra, Nguyen Van Vinh, Bui Thi Hong Chau * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 16 - Supplement of No 1 - 2012: 217 - 222 Background: MR-proANP (Mid regional-pro atrial natruretic peptide) và MR-proADM (mid regional-pro adrenomedullin) are markers biology to help better diangosis, prediction and therapy of heart failure. Objective: To investigate the value of MR-proANP, MR-proADM in diagnosis and prediction of heart failure. Method: Longitudinal descriptive study. This study has been performed in Cho Ray hospital from August 2010 to August 2011, included the risk heart failure group (group 1) (n=43) and the heart failure group (group 2) (n=77). *BM Hóa sinh – ĐH Y Dược TP.HCM **BM Hóa sinh – Trường ĐH Y Dược Cần Thơ ***Khoa Hóa sinh – BV Chợ Rẫy ****Khoa Hóa sinh – BVĐK Bình Định ***** Khoa Xét nghiệm – BVĐK Vĩnh Long Tác giả liên lạc TS.BS. Lê Xuân Trường, ĐT: 01269872057, Email: lxtruong57@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 219 Results: Concentration of MR-proANP of group 1: 75.7 pmol/l; group 2: 348.8 pmol/l. The cut-off value of MR-proANP in diagnosis of heart failure was 127 pmol/l with sensitivity 97%; specificity: 93% and the area under the curve was 0.96. The threshold level of MR-proANP was 400 pmol/l with sensitivity 72.2%; specificity: 66.5% with the area under the curve was 0.728 (p = 0.017). The threshold level of MR-proADM was 1.23 nmol/l with sensitivity 72.2%; specificity: 75% with the area under the curve was 0.768 (p = 0.005). Conclusion: There is relationship between the concentration of MR-proANP, MR-proADM and the severe heart failure, and prediction of heart failure. Keywords: MR-proANP (Mid regional-pro Atrial natruretic peptide), MR-proADM (Mid regional-pro Adrenomedullin) MỞ ĐẦU Suy tim là một hội chứng lâm sàng phức tạp có thể do rối loạn chức năng hoặc cấu trúc dẫn đến suy khả năng tống máu hoặc làm dầy tâm thất. Việc tìm một xét nghiệm đơn giản nhưng giúp chẩn đoán sớm, nhanh chóng chính xác với độ tin cậy cao có ý nghĩa rất quan trọng trong việc phát hiện, điều trị và theo dõi bệnh nhân suy tim. MR-proANP (Mid regional-pro Atrial natruretic peptide) và MR-proADM (Mid regional-pro Adrenomedullin) là các dấu ấn sinh học để phục vụ cho công tác chẩn đoán, tiên lượng và điều trị suy tim tốt hơn(1,3,6,8). Mục tiêu Khảo sát giá trị của MR-proANP, MR- proADM trong chẩn đoán và tiên lượng trên bệnh nhân suy tim. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Theo công thức: N = Z2(1-α/2).p(1-p)/d2 Trong đó N: cỡ mẫu, Z: trị số từ phân phối chuẩn, α: xác xuất sai lầm loại I, chọn α = 0,05 nên Z = 1,96; p: tỉ lệ tăng MR-proANP trên đối tượng bị suy tim (p = 96%); d: sai số cho phép, chọn d = 0,05. Suy ra N = 52. Chúng tôi chọn 120 đối tượng được chia làm 2 nhóm gồm nhóm được chẩn đoán suy tim (n=77) và nhóm nguy cơ suy tim (n=43) từ tháng 8/2010 đến tháng 8/2011. Tiêu chuẩn chọn nhóm có nguy cơ suy tim bao gồm không có triệu chứng suy tim và có tăng huyết áp, bệnh động mạch vành, xơ vữa động mạch có và không có tổn thương thực thể ở tim. Nhóm suy tim được chọn dựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán suy tim của hội tim mạch Châu Âu: Mọi trường hợp đều phải có tiêu chuẩn gồm triệu chứng thích hợp của suy tim (lúc nghỉ hoặc gắng sức) và bằng chứng khách quan của rối loạn chức năng tim (lúc nghỉ) và/hoặc đáp ứng với điều trị suy tim trong trường hợp chẩn đoán còn nghi ngờ. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt dọc. Xét nghiệm định lượng nồng độ MR-proANP, MR-proADM trong máu được thực hiện tại khoa Sinh Hoá bệnh viện Chợ Rẫy theo quy trình sau: Đối tượng nghiên cứu được cho nằm nghỉ tại giường trong 30 phút. Xét nghiệm được thực hiện trong vòng 24 giờ sau nhập viện. Lấy 2 ml máu đựng vào lọ EDTA, xét nghiệm được thực hiện trên máy Brahams và thuốc thử của hãng Kryptor (Đức). Định lượng MR-proANP, MR- proADM trong máu theo phương pháp trace. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Trong nghiên cứu của chúng tôi có 120 bệnh nhân phân bố theo giới tính với tỷ lệ nữ là 55,8% (n=67) và nam là 44,2% (n=53). Trong một số nghiên cứu trước đây, như nghiên cứu Maisel AS(4) và cộng sự ghi nhận suy tim xảy ra ở nam nữ là tương đương; hay trong nghiên cứu của Wieczorek SJ(9) và cộng sự cũng cho kết quả tương tự. Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân suy tim là 60,3 tuổi và nhóm không suy tim là 63 tuổi. Không có sự khác biệt về tuổi giữa hai nhóm bệnh nhân với nhau (p=0,166). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa I 220 Đặc điểm về mức độ nặng của suy tim theo phân độ NYHA Bảng 1: Phân bố mức độ suy tim theo NYHA NYHA Số bệnh nhân Tỷ lệ ( % ) II 11 14,3 III 44 57,1 IV 22 28,6 Tổng cộng 77 100 Trong nghiên cứu của chúng tôi nhóm bệnh nhân suy tim NYHA III chiếm tỷ lệ cao nhất (57,1%) (n=44), nhóm bệnh nhân NYHA II chiếm tỷ lệ thấp nhất (14,3%) (n=11) và không có bệnh nhân NYHA I. Theo tác giả Châu Ngọc Hoa(2) thì suy tim theo phân độ NYHA III cũng chiếm tỷ lệ cao nhất (42,5%) chứng tỏ hiện nay việc chẩn đoán và điều trị suy tim ngay từ giai đoạn còn bù tốt hơn. Đặc điểm nồng độ MR-proANP trong nhóm bệnh nhân nguy cơ suy tim (suy tim giai đoạn A, B) (n=43). Bảng 2: Nồng độ MR-proANP (pmol/l) trên nhóm bệnh nhân nguy cơ suy tim Trung bình Trung vị Nhỏ nhất Lớn nhất Độ lệch MR-proANP 88,6 75,7 11,17 670,2 98,9 Tham gia vào nghiên cứu này có 43 bệnh nhân suy tim giai đoạn A, B; chúng tôi chọn các đối tượng này làm nhóm chứng. Nồng độ MR- proANP trung vị là 75,7 pmol/l; cao hơn so với người bình thường (trung vị 46,1 pmol/l), sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Điều này chứng tỏ MR-proANP có vai trò trong việc phát hiện sớm suy tim ở những người không có triệu chứng lâm sàng, đặc biệt ở những đối tượng có nguy cơ cao bị suy tim. Đặc điểm nồng độ MR-proANP trên bệnh nhân suy tim Bảng 3: Nồng độ MR-proANP (pmol/l) trên bệnh nhân suy tim Trung bình Trung vị Nhỏ nhất Lớn nhất Độ lệch MR-proANP 365,5 348,8 52,7 1130 193,8 Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ MR-proANP trên bệnh nhân suy tim có phân phối chuẩn, tuy nhiên số liệu có độ phân tán rộng. Độ lệch chuẩn lơn hơn 50% trị số trung bình. Do đó muốn so sánh với nhóm không suy tim, chúng tôi phải chuyển đổi qua logarite nepe để nồng độ MR-proANP ở 2 nhóm có và không suy tim có phân phối chuẩn, từ đó kết quả so sánh mới có giá trị. Bảng 4: So sánh nồng độ MR-proANP ở 2 nhóm bệnh nhân Nguy cơ suy tim Suy tim Ln MR-proANP 4,2 5,8 p < 0,001 Giá trị xét nghiệm MR-proANP trong chẩn đoán suy tim Độ đặc hiệu Biểu đồ 1: Biểu đồ đường cong ROC nồng độ MR- proANP trong chẩn đoán suy tim Diện tích dưới đường cong ROC bằng 0,96 là rất tốt. Điểm cắt tối ưu đối với xét nghiệm MR-proANP này là 127 pmol/l. Ngưỡng này tương ứng với độ nhạy 97% và độ đặc hiệu là 93%. Mối liên quan giữa nồng độ MR-proANP với các đặc điểm trên bệnh nhân suy tim Nồng độ MR-proANP theo phân độ NYHA Bảng 5: Nồng độ trung bình MR-proANP theo NYHA NYHA Nồng độ MR-proANP trong máu (pmol/l) Trung bình Độ lệch Nhỏ nhất Lớn nhất Trung vị II 231,3 41 52,7 512,5 188,1 III 321,7 18 79,6 660,6 319,1 IV 520,1 52 193,1 1130 448,2 Độ nhạy Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 221 p < 0,001 Nồng độ MR-proANP tăng cao khi suy tim tiến triển nặng. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê, F (2,0) = 21,232, p < 0,001. Vì phân độ NYHA là một biến định tính, do đó để tìm mối tương quan giữa 2 yếu tố này, chúng tôi phân nhóm theo khoảng MR- proANP, từ đó có thể làm tăng ý nghĩa của số liệu. Bảng 6: Phân bố NYHA theo khoảng dao động MR- proANP (pmol/l) MR-proANP (pmol/l) Số lượng bệnh nhân theo NYHA II III IV < 200 7 6 1 200 - <400 2 29 5 400 - < 600 2 7 9 ≥ 600 0 2 7 r 0,542 Trong nghiên cứu này, nồng độ MR- proANP có tương quan khá chặt chẽ với phân độ suy tim theo NYHA, r = 0,542; p < 0,001. Một công trình nghiên cứu của Stephan(7) trên 525 bệnh nhân suy tim cũng nhận thấy rằng nồng độ MR-proANP gia tăng theo phân độ suy tim theo NYHA. Phân độ suy tim theo NYHA mặc dù có liên quan đến triệu chứng và tử suất ở bệnh nhân suy tim nhưng lại mang tính chủ quan. Tuy nhiên, sự phân độ chủ quan như thế vẫn là phương tiện chính dùng để đánh giá tình trạng lâm sàng cho bệnh nhân. Dựa vào mối liên hệ mật thiết giữa nồng độ MR-proANP trong máu và mức độ suy tim theo NYHA, xét nghiệm định lượng dấu ấn này cho chúng ta một phương tiện khách quan góp phần vào việc đánh giá tình trạng suy tim. Như vậy, việc sử dụng thêm xét nghiệm MR-proANP sẽ làm tăng độ chính xác trong việc đánh giá tình trạng suy tim. Mối tương quan giữa nồng độ MR- proANP với chức năng tâm thu thất trái (EF) Bảng 7: Nồng độ MR-proANP theo EF EF (%) Nồng độ MR-proANP trong máu (pmol/l) Trung bình Độ lệch Nhỏ nhất Lớn nhất Trung vị <20 412,8 321 390,1 435,5 412,8 20 – 34 456 213 154,9 1130 392,4 35 – 49 324,5 127,8 157 528,6 290,4 ≥ 50 198,6 835,3 52,7 348,8 195,5 p < 0,001 Bằng phép kiểm phi tham số (nonparametic test), nồng độ MR-proANP khác nhau có ý nghĩa theo mức độ giảm EF, với Chi-Square = 6,157; p < 0,001. Nếu so sánh giữa xét nghiệm nồng độ MR-proANP trong máu và siêu âm tim thì định lượng dấu ấn sinh học này rất đơn giản, dễ thực hiện, không cần đòi hỏi phải được huấn luyện kỹ càng như siêu âm tim, cho một trị số khách quan và có giá thành rẻ hơn (ở các nước phương Tây). Trong khi đó, siêu âm tim đòi hỏi tốn nhiều thời gian hơn, cần có bác sĩ chuyên khoa được huấn luyện kỹ năng cao và còn phụ thuộc rất nhiều vào người làm siêu âm. Vì những lý do trên ở các nước khác người ta đã thực hiện xét nghiệm nồng độ MR-proANP trong máu để tầm soát những bệnh nhân nguy cơ cao trước khi thực hiện các xét nghiệm đánh giá tiếp theo. Tuy nhiên, thực tế tại Việt Nam thì xét nghiệm này chưa được thực hiện, trong khi đó siêu âm tim không những là một phương tiện phổ biến mà còn giúp phát hiện được các loại tổn thương bất thường ở tim. Do đó, xét nghiệm MR-proANP không thể thay thế được siêu âm tim nhưng việc phát triển định lượng nồng độ MR-proANP trong máu cũng sẽ đóng một vai trò rất quan trong trong bệnh lý tim mạch, đặc biệt là suy tim. Mối tương quan giữa nồng độ MR-proANP với tình trạng phì đại thất trái trên điện tâm đồ ở bệnh nhân suy tim Bảng 8: Nồng độ MR-proANP (pmol/l) theo tình trạng phì đại thất trái trên ĐTĐ Nồng độ MR-proANP (pmol/l) Trung bình Độ lệch Nhỏ nhất Lớn nhất Trung vị Phì đại 407,4 202,7 170,5 1130 384,3 Không phì đại 278,1 141 52,7 528,6 240 p 0,006 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Chuyên Đề Nội Khoa I 222 Nồng độ MR-proANP trên bệnh nhân có phì đại thất trái cao hơn những người có thất trái bình thường, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê, với F (1, 0) = 7,695; p = 0,006. Điều này có thể lý giải do ở trạng thái bình thường, lượng MR- proANP trong tuần hoàn có nguồn gốc chủ yếu là ở tâm nhĩ, nhưng khi bị suy tim thì loại hormon này được phóng thích từ tâm thất lẫn tâm nhĩ(5). Chính vì lý do đó, khi bệnh nhân suy tim có phì đại thất trái thì lượng MR-proANP tăng cao hơn trong tuần hoàn. Mối tương quan giữa nồng độ MR- proANP với tình trạng rung nhĩ trên điện tâm đồ ở bệnh nhân suy tim Bảng 9: Nồng độ MR-proANP (pmol/l) theo tình trạng rung nhĩ trên bệnh nhân suy tim : Trung bình Trung vị Nhỏ nhất Lớn nhất Độ lệch Rung nhĩ 389,4 356,2 52,7 1130 303,5 Không rung nhĩ 318,5 283,6 131,2 528,6 253,7 p < 0,001 Trên bệnh nhân suy tim có rung nhĩ, nồng độ MR-proANP cao hơn so với những đối tượng suy tim không rung nhĩ, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê, Chi – Square Test = 37,51; p < 0,001. Nồng độ MR-proANP trên bệnh nhân suy tim nặng Bảng 10: Các chỉ số thống kê nồng độ MR-proANP (pmol/l) Trung bình Nhỏ nhất Lớn nhất Trung vị Độ lệch MR- proANP 455,7 154,9 1130 399,7 209,9 Nồng độ MR-proANP trên những bệnh nhân tử vong và còn sống Bảng 11: So sánh nồng độ MR-proANP giữa 2 nhóm Trung bình Nhỏ nhất Lớn nhất Trung vị Độ lệch Tử vong 530,7 214,8 988,2 476,7 205 Còn sống 402,2 155 1130 379,5 196 p 0,016 Nồng độ MR-proANP ở nhóm tử vong cao hơn nhóm còn lại, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê, với Mann Whitey U = 98; p = 0,016. Biểu đồ 2: Đường cong ROC chẩn đoán tử vong của nồng độ MR-proANP Trong nghiên cứu này, nồng độ MR- proANP ở mức 400 pmol/l là điểm cắt tối ưu để chẩn đoán bệnh nhân suy tim nặng có thể tử vong, với độ nhạy, độ chuyên lần lượt là 72,2% và 66,5% Diện tích dưới đường cong ROC của xét nghiệm này là 0,728 với p = 0,017. Nồng độ MR-proADM trên bệnh nhân suy tim nặng Các chỉ số thống kê nồng độ MR-proADM trong máu Bảng 12: Các chỉ số thống kê nồng độ MR- proADM(nmol/l) Trung bình Nhỏ nhất Lớn nhất Trung vị Độ lệch MR- proADM 1,79 0,05 10,95 1,2 1,85 Nồng độ MR-proADM trên những bệnh nhân tử vong và còn sống Bảng 13: So sánh nồng độ MR-proADM (nmol/l) giữa 2 nhóm Trung bình Nhỏ nhất Lớn nhất Trung vị Độ lệch Còn sống 1,2 0,05 3,2 1,02 0,9 Tử vong 2,5 0,30 10,95 2,02 2,4 p 0,001 Trong nghiên cứu này, diện tích dưới đường cong ROC trong tiên lượng tử vong của MR- proADM là 0,768, nồng độ MR-proADM ở mức 1,23 nmol/l là điểm cắt tối ưu để chẩn đoán bệnh Độ nhạy 1- Độ đặc hiệu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ bản của Số 1 * 2012 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa I 223 nhân suy tim nặng có thể tử vong, với độ nhạy, độ đặc hiệu lần lượt là 72,2% và 75% (p=0,005). Điều này có nghĩa là những bệnh nhân suy tim có nồng độ MR-proADM lớn hơn 1,23 nmol/l có khả năng tử vong cao hơn những đối tượng có nồng độ thấp hơn mức này. Biểu đồ 3: Đường cong ROC chẩn đoán tử vong của nồng độ MR-proADM KẾT LUẬN Bước đầu cho thấy có mối liên quan nồng độ MR-proANP, MR-proADM với độ nặng của suy tim trên bệnh nhân suy tim, và có thể tiên đoán tử vong trên những đối tượng suy tim nặng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Burnett JC, Kao PC, and Hu DC et al (1998), "Atrial natriuretic peptide elevation in congestive heart failure in the human". Science. pp 1145 - 1147. 2. Châu Ngọc Hoa (1999), ''Nghiên cứu kết hợp ức chế men chuyển trong điều trị suy tim mạn''. Luận án Tiến Sĩ Y Học. 3. Lang RE et al (1985), "Atrial natriuretic factor-a circulating hormone stimulated by volume loading". Nature. pp 264 - 266. 4. Maisel AS et. al (2002) ''Diagnosing congestive heart failure in the dyspnea emegency department patient''. Rev Cardiovasc Med, 4. pp 10 - 17. 5. O'Brien RJ, Davies JE, Squire LB (2004), "N-terminal pro-atrial natriuretic peptide and Nterminal pro-Btype natriuretic peptide in the prediction of death and heart failure in unselected patients following acute myocardial infarction". Clinical Science. pp 309 - 316. 6. Khan SQ et al (2007), "Prognostic value of Midregional Pro- Adenomedullin in patients with acute myocardial infarction: The LAMP study". J Am Coll Cardial. pp 1525 - 1532. 7. von Haehling S, Jankowska EA, et al (2007) "Comparison of Midregional Pro-Atrial Natriuretic Peptide With NT-proBNPin predicting survival in patients with chronic heart failure". 50. pp 1973 - 1980. 8. Troughton RW et al (2000), "Treatment of heart failure guided by plasma aminotreminal natriuretic peptide concentration". lancet. pp 1126 - 1130. 9. Wieczorek SJ, Wu AH et al (2002), "A rapid Natriuretic peptide assay accurately diagnoses left ventricular dysfunction and heart failure: A multicenter evaluation". Am heart J, 144. pp 834 - 839. Độ nhạy 1- Độ đặc hiệu