Biểu hiện của Ki-67 trong Carcinôm tế bào gan và mô gan lành xung quanh u

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Ngoại Khoa 90 BIỂU HIỆN CỦA Ki-67 TRONG CARCINÔM TẾ BÀO GAN VÀ MÔ GAN LÀNH XUNG QUANH U Lê Minh Huy*, Hứa Thị Ngọc Hà*, Nguyễn Thúy Oanh* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá biểu hiện của Ki-67 trên HCC và mô gan lành xung quanh u cùng mối tương quan của nó với các đặc điểm giải phẫu bệnh khác trong cacinôm tế bào gan. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, được tiến hành trên 313 trường hợp HCC được phẫu thuật tại bệnh viện Đại học Y dược Tp Hồ Chí Minh từ 4/2004 đến 4/2010. Các dữ kiện về Ki-67 và đặc điểm giải phẫu bệnh của HCC được ghi nhận. Sử dụng phần mềm SPSS để lưu trữ và xử lý thống kê. Kết quả: 313 trường hợp HCC được tiến hành nghiên cứu. Tuổi trung bình là 55. Biểu biện dương tính Ki-67 trong mô u cao hơn nhiều so với biểu biện Ki-67 trong chủ mô gan (56,9% so với 10,9%, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p=0,015). Biểu biện Ki-67 trong chủ mô gan có tình trạng nghịch sản tế bào gan cao hơn nhiều so với biểu biện Ki-67 trong chủ mô gan không có tình trạng nghịch sản tế bào gan (14,6% so với 5,9%, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p=0,015). Ki67 dương tính trong HCC tăng dần từ các trường hợp HCC biệt hóa rõ đến biệt hóa kém, trong đó 47,5% trường hợp HCC biệt hóa rõ có biểu hiện Ki-67 dương tính, 55,7% trường hợp HCC biệt hóa vừa có biểu hiện Ki-67 dương tính, 65,3% trường hợp HCC biệt hóa kém có biểu hiện Ki-67 dương tính, 71,4% trường hợp HCC không biệt hóa, p<0,05. Có mối tương quan giữa biểu hiện của Ki-67 trong khối u với độ mô học, mức độ phân bào. Kết luận: Ki-67 dương tính trên 20% tế bào gan ung thư chiếm tỉ lệ 56,9%, ở mô gan không u chiếm tỉ lệ 10,9%. Biểu biện Ki-67 trong chủ mô gan có tình trạng nghịch sản tế bào gan cao hơn nhiều so với biểu biện Ki-67 trong chủ mô gan không có tình trạng nghịch sản tế bào gan. Có mối tương quan giữa biểu hiện của Ki- 67 trong khối u với độ mô học, mức độ phân bào. Tỉ lệ Ki-67 dương tính tỉ lệ thuận với độ biệt hóa, mức độ phân bào. Từ khóa: HCC, Ki67, ABSTRACT Ki-67 EXPRESSION IN PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA AND ADJACENT NON- TUMOR TISSUE Le Minh Huy, Hua Thi Ngoc Ha, Nguyen Thúy Oanh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 90 - 96 Objectives: To study the immunohistochemical expression of Ki-67 in patients with HCC and adjacent non-tumor tissue and its correlation with tumor charcteristics of hepatocellular carcinomas. Subjects and Methods: A cross-sectional study was conducted from Apr 2004 to Apr 2010 on 313 HCC patients at the University Medical Center. Pathological features were recorded. SPSS software was used to store and analyze data. Results: There were 313 HCC patients with the mean age of 55. Ki-67 positivity was found to be significantly higher in tumor tissue than in non-neoplastic livers tissue (56,9% of all HCCs, 10,9% in non- * Bộ môn Giải phẫu bệnh – Đại học Y Dược TPHCM ** Bộ Môn Ngọai Tổng Quát– Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: ThS Lê Minh Huy, ĐT: 0908888702, Email: lemhuy@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Ngoại Khoa 91 neoplastic livers tissue, p=0,015). Ki-67 positivity in non-neoplastic livers tissue with liver cell dysplasia was found to be significantly higher than without liver cell dysplasia (14,6% vs 5,9%, p=0,015). Ki-67 was expressed in a higher percentage (71,4% vs 65,3%, 55,7%, 47 ,5%) in undifferentiated histological tumor grades (the undifferentiated HCCs vs the poorly differentiated HCCs, the moderately differentiated HCCs, the well differentiated HCCs), p<0,05. Ki-67 expression were significant associates of histologic grade, mitotic activity. Conclusions: Ki-67 positivity was found in 56,9% of all HCCs, to be significantly higher than in non- neoplastic livers tissue (10,9%). Ki-67 positivity in non-neoplastic livers tissue with liver cell dysplasia was found to be significantly higher than without liver cell dysplasia. Ki-67 expression were significant associates of histologic grade, mitotic activity. Keywords:HCC, Ki67 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan nguyên phát là loại ung thư thường gặp, gây tử vong cao. Theo số liệu ghi nhận ung thư quần thể năm 2004, ở Tp Hồ Chí Minh, trong 10 loại ung thư thường gặp nhất thì ung thư gan đứng hàng thứ nhất ở nam (xuất độ 38,2 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm) và đứng hàng thứ 6 ở giới nữ (xuất độ 8,3 trường hợp trên 100.000 dân mỗi năm), ở Hà Nội trong 10 loại ung thư thường gặp nhất thì ung thư gan đứng hàng thứ 3 ở giới nam và hàng thứ 7 ở giới nữ(19,20). Theo nghiên cứu của Cơ quan nghiên cứu ung thư thế giới (IARC), ung thư gan đứng hàng thứ 5 ở nam. Theo Parkin và cộng sự (2002) thì ung thư gan đứng hàng thứ 8 trên thế giới và hàng thứ 7 ở các nước đang phát triển. Trong ung thư gan nguyên phát, carcinôm tế bào gan chiếm tỉ lệ chủ yếu, có thể từ 80-90% theo các nghiên cứu khác nhau trên thế giới. Trước đây, các bệnh nhân carcinôm tế bào gan được đánh giá tiên lượng dựa vào nhiều yếu tố khác nhau qua hệ thống phân giai đoạn TNM và hệ thống phân độ mô học. Những nghiên cứu mới gần đây về sinh học ung thư đã cho thấy nhiều yếu tố bệnh học, sinh học khác có liên quan đến tiên lượng của carcinôm tế bào gan. Các đặc điểm hình thái học của khối u, gồm cả đặc điểm đại thể và vi thể có liên quan rõ rệt với sự tái phát và thời gian sống thêm của bệnh nhân. Cùng với sự phát hiện các yếu tố bệnh học có thể dùng để tiên lượng, các dấu ấn sinh học cũng sử dụng trong việc đánh giá khả năng sự tái phát và thời gian sống thêm của bệnh nhân. Rất nhiều yếu tố sinh học cho thấy có liên quan với carcinôm tế bào gan, có thể dùng để tiên lượng như c-erbB-2, uPA, PAI-I, VEGF, CDKN2, p53, H-ras, mdm-2, TGF, EGFR, bFGF, MMP-2, ICAM-1, Ki-67, PCNA(7,15,22,28), Mặc dầu có rất nhiều yếu tố được nghiên cứu sử dụng để tiên lượng, nhưng chưa có yếu tố hình thái cũng như sinh học nào được sử dụng thường quy. Hiện nay, ở nước ta có nhiều nghiên cứu về các dấu chứng sinh học dựa trên hóa mô miễn dịch trên ung thư đường tiêu hóa, ung thư vú, ung thư hạch,... Theo nghiên cứu ở bệnh viện 108 của Hoàng Kim Ngân và Trịnh Tuấn Dũng năm 2007 thì tỉ lệ dương tính với kháng nguyên của p53 ở ung thư đại trực tràng là 54,55%(8). Theo nghiên cứu của chúng tôi trong carcinôm ống tuyến vú xâm lấn, biểu hiện của protein p53 trên mô ung thư là 27,5% và của Ki67 là 62%. Theo nghiên cứu của tác giả Văn Tần và cộng sự, tỉ lệ dương tính của p53 trong 96 trường hợp HCC được tiến hành nhuộm ở Singapore là 54%(25). Đến nay vẫn chưa có công trình nghiên cứu nào được thực hiện hoàn toàn trong nước về sự biểu hiện của các dấu chứng hóa mô miễn dịch nào trên carcinôm tế bào gan. Chưa có công trình nghiên cứu nào dựa trên sự phối hợp nhiều yếu tố có giá trị tiên lượng khác nhau như nghiên cứu này, vừa gồm các yếu tố kinh điển vừa có các yếu tố hóa mô miễn dịch, sinh học phân tử, vừa đánh giá tình trạng chủ mô gan. Vì vậy, nghiên cứu sự biểu hiện của các dấu chứng sinh học trên hóa mô miễn dịch ở các bệnh nhân carcinôm tế bào gan kết hợp với các yếu tố tiên Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Ngoại Khoa 92 lượng kinh điển để đánh giá các dấu chứng có ý nghĩa áp dụng vào thực tiễn là hết sức cần thiết và bức xúc hiện nay. Nghiên cứu này nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân ung thư tế bào gan ở Việt Nam. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá biểu hiện của Ki-67 trên HCC và mô gan lành xung quanh u, ý nghĩa của nó trong mối tương quan với các đặc điểm giải phẫu bệnh khác trong cacinôm tế bào gan. ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 313 trường hợp carcinôm tế bào gan được phẫu thuật tại bệnh viện Đại học Y Dược Tp HCM và tiến hành nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh tại bộ môn Giải phẫu bệnh đại học Y Dược Tp HCM từ tháng 4/2004 đến 4/2010. Phương pháp nghiên cứu Tất cả 313 trường hợp carcinôm tế bào gan đều ghi nhận nồng độ AFP. Các bệnh phẩm được cắt lọc, xử lý mô, nhuộm thường quy với HE, reticulin. Các trường hợp nghiên cứu sẽ được tiến hành thu lập dữ liệu về tuổi, giới, và các đặc điểm giải phẫu bệnh sau: + Xâm lấn mạch máu vi thể: có hay không. Xâm lấn mạch máu vi thể được đánh giá cả trên vi thể, khác với xâm lấn mạch máu đại thể được quan sát trên các xét nghiệm hình ảnh học hay đại thể. + Độ mô học theo WHO: biệt hóa rõ (với hình dạng và kích thước nhân gần giống tế bào gan bình thường, hạt nhân không rõ, nhiễm sắc chất còn phân bố đều), biệt hóa vừa (nhân lớn hơn, dị dạng hơn nhưng chưa dị dạng như mức độ nặng, hạt nhân rõ, nhiễm sắc chất kết cụm), biệt hóa kém (nhân lớn, dị dạng nhiều, hạt nhân lớn), không biệt hóa (nhân dị dạng nhiều, nhân quái, đa nhân). + Loại mô học: loại đặc, loại bè, loại giả tuyến, loại sợi mảnh, các loại khác (mô tả trên phần tổng quan). Nếu nhiều loại phối hợp trên một khối u thì tính theo loại chiếm ưu thế nhất. + Kích thước u: tính kích thước trung bình, tính tỉ lệ u có kích thước nhỏ hơn 20mm (ung thư giai đoạn sớm) và lớn hơn 20mm. + Tình trạng viêm và xơ hóa chủ mô gan. Sử dụng phần mềm SPSS để lưu trữ và xử lý thống kê. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN + Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu Trong 313 truờng hợp carcinôm tế bào gan có độ tuổi trung bình là 54,82+/-12,981. Tuổi lớn nhất là 84 tuổi, tuổi nhỏ nhất là 11 tuổi. Độ tuổi thường gặp nhất là thập niên 50. Tỉ lệ nam/nữ là 3,4/1. + Biểu hiện của Ki-67 trong chủ mô Nghiên cứu biểu hiện của Ki-67 trong khối u và chủ mô xung quanh trong 313 trường hợp HCC, kết quả cho thấy 89,1% trường hợp Ki-67 âm tính hoặc dương tính rải rác <20%, Ki-67 có biểu hiện dương tính trên 20% ở mô gan xung quanh u chiếm tỉ lệ thấp hơn nhiều so với các trường hợp âm tính, chỉ có 34 trong 313 trường hợp HCC có Ki-67 có biểu hiện dương tính trên 20% tế bào u, chiếm tỉ lệ 10,9%. Bảng 1: Biểu hiện của Ki-67 trong chủ mô Số trường hợp (n) Tần suất âm tính 279 89,1% >20% dương tính 34 10,9% Tổng cộng 313 100% Nghiên cứu của tác giả Qin HX và cộng sự nhằm xác định tỉ lệ biểu hiện và đánh giá ý nghĩa của p53, TAP73alpha, chỉ số tăng sản tế bào, chỉ số chết tế bào theo chương trình trên 47 bệnh nhân HCC cho thấy tỉ lệ và mức độ biểu hiện tăng sản tế bào trên mô u cao hơn nhiều so với mô gan không u kế cận (23). Tác giả Qin LX và cộng sự nghiên cứu mối liên quan giữa các đặc điểm giải phẫu bệnh, biểu hiện p53, PCNA với thời gian sống tổng cộng và thời gian sống không bệnh của bệnh nhân sau phẫu thuật qua 244 trường hợp HCC. Kết quả nghiên cứu cho thấy các yếu tố như kích thước u, xâm lấn mạch máu, biểu hiện p53 là các yếu tố tiên lượng độc lập của HCC. Tỉ lệ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Ngoại Khoa 93 sống thêm của nhóm bệnh nhân có biểu hiện p53 dương tính 3+ thấp hơn nhiều so với nhóm bệnh nhân có biểu hiện 1+, 2+(12). + Biểu hiện của Ki-67 trong khối u Ki67 liên quan mật thiết với hình thái tăng trưởng tế bào, đặc biệt là chỉ số phân bào và độ mô học của u. Trong 313 trường hợp HCC, Ki-67 dương tính trên 20% tế bào gan ung thư chiếm tỉ lệ 56,9% (178/313), Ki-67 dương tính ít hơn 20% tế bào gan ung thư chiếm tỉ lệ thấp hơn với 43,1% (135/313). Kết quả nghiên cứu cho thấy các trường hợp HCC có mức độ tăng trưởng tế bào mạnh có tỉ lệ hơi thấp hơn so với các trường hợp còn lại. Bảng 2: Biểu hiện của Ki-67 trong khối u Số trường hợp (n) Tần suất ÂM TÍNH (<20% DƯƠNG TÍNH) 135 43,1% DƯƠNG TÍNH > 20% 178 56,9% Tổng cộng 313 100% Bên cạnh các dấu ấn miễn dịch liên quan đến sự đè nén u với đại diện điển hình là p53, còn có nhiều các dấu ấn miễn dịch liên quan đến sự tăng sinh tế bào với đại diện điển hình gồm : Ki67 và PCNA (proliferation cell nuclear antigen). Trong đó, Ki-67 là dấu ấn được sử dụng rộng rãi nhất, với kháng nguyên nhân tế bào chỉ hiện diện ở các tế bào trong giai đoạn tăng sinh G1,S,G1-M, không có ở giai đoạn G0 của tế bào. Các nghiên cứu về các dấu ấn miễn dịch liên quan đến sự tăng sinh tế bào hầu hết đều cho thấy các trường hợp có các dấu ấn miễn dịch liên quan đến sự tăng sinh tế bào dương tính mạnh đều có tiên lượng xấu, với thời gian sống ngắn và tái phát sớm sau điều trị(8,23,16,16). Ki67 liên quan mật thiết với hình thái tăng trưởng tế bào, đặc biệt là chỉ số phân bào và độ mô học của u. Trong nghiên cứu của tác giả Hsu và cộng sự về biểu hiện của Ki-67 trong HCC, biểu hiện của Ki-67 có liên quan mật thiết với tốc độ phát triển của u(11). Tác giả Nakajama và cộng sự nghiên cứu dựa trên biểu hiện của Ki-67, hoại tử u, chỉ số chết tế bào theo chương trình (apoptotic) để tốc độ phát triển của khối ung thư tế bào gan. Qua nghiên cứu của các tác giả này, chỉ số Ki-67 có liên quan chặt chẽ với tốc độ nhân đôi của khối u. Theo tác giả Tomoki Nakajama và cộng sự, tất cả các trường hợp carcinôm tế bào gan biệt hóa rõ và tiến triển bệnh chậm đều có biểu hiện dương tính trên Ki67 <10%. Các trường hợp có tốc độ tiến triển bệnh trung bình có biểu hiện dương tính trên Ki67 từ 10-20%. Các trường hợp lớn hơn 20% đều có tiến triển bệnh nhanh, tiên lượng xấu. Những bệnh nhân ung thư có thời gian sống thêm ngắn thường có tỉ lệ Ki67 cao(8). + So sánh biểu hiện Ki67 trong chủ mô gan và Ki67 trong mô u Bảng 3: Tương quan Ki67 trong chủ mô gan và Ki67 trong mô u Ki67 trong chủ mô gan âm tính (<20%) dương tính (>20%) Tổng cộng âm tính (<20%) 45,2% (126/279) 26,5% (9/34) 43.1% (135/313)Ki67 trong mô u dương tính (>20%) 54,8% (153/279) 73,5% (25/34) 56.9% (178/313) Tổng cộng 89,1% (279/313) 10,9% (34/313) 313 Biểu biện Ki-67 trong mô u cao hơn nhiều so với biểu biện Ki-67 trong chủ mô gan (56,9% so với 10,9%, p=0,015). Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Nghiên cứu của tác giả Fields và cộng sự trên 72 trường hợp HCC tại Hoa Kỳ cũng cho thấy có sự khác biệt rõ ràng về biểu hiện của dấu ấn Ki-67 trong khối u so với biểu hiện trong chủ mô gan. Theo nghiên cứu của tác giả này, chỉ số trung bình của Ki-67 trên mô u (6,1%) cao hơn nhiều so với biểu hiện của Ki-67 trong mô gan bình thường (1,64%) và mô xơ gan không u (2,16%). Chỉ số trung bình của Ki-67 trong HCC độ ác thấp (5,14%) cũng thấp hơn HCC độ ác cao (8,06%)(4). Tương tự, tác giả Pizem và cộng sự cũng thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về biểu hiện của Ki-67, PCNA giữa mô ung thư tế bào gan với mô gan không u. Nghiên cứu của tác giả Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Ngoại Khoa 94 này cũng cho thấy có mối liên quan giữa biểu hiện của Ki-67 và độ mô học của HCC(10). Tương quan giữa biểu hiện của Ki67 trong chủ mô gan và tình trạng nghịch sản Bảng 4: Tương quan Ki67 trong chủ mô gan và tình trạng nghịch sản tế bào gan Nghịch sản tế bào gan Không nghịch sản Nghịch sản Tổng cộng âm tính (<20%) 94.1% (127/135) 85.4% (152/178) 89.1% (279/313)Ki67 dương tính (>20%) 5.9% (8/135) 14.6% (26/178) 10.9% (34/313) Tổng cộng 43.1% (135/313) 56.9% (178/313) 313 Biểu biện Ki-67 trong chủ mô gan có tình trạng nghịch sản tế bào gan cao hơn nhiều so với biểu biện Ki-67 trong chủ mô gan không có tình trạng nghịch sản tế bào gan (14,6% so với 5,9%, p=0,015). Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Nghiên cứu này cũng cho kết quả tương tự nghiên cứu của tác giả Koskias và cộng sự. Tác giả Koskias và cộng sự nghiên cứu biểu hiện của p53, Ki-67 trên các trường hợp HCC viêm gan, nghịch sản tế bào gan tại Hy Lạp cũng cho thấy có sự khác biệt có ý nghĩa giữa biểu hiện của Ki- 67 trong chủ mô và biểu hiện của Ki-67 trên mô gan có tình trạng nghịch sản tế bào gan. Tỉ lệ biểu hiện dương tính của Ki-67 trên mô gan có nghịch sản cao hơn mô gan không có nghịch sản (p<0,01). Trong nghiên cứu của tác giả này, tỉ lệ biểu hiện của Ki-67 trên mô gan không u của các trường hợp HCC trên nền xơ gan cũng cao hơn so với tỉ lệ biểu hiện của Ki-67 trên mô gan không u của các trường hợp HCC không xơ gan (p<0,05). Trong mô u, Ki-67 có tỉ lệ biểu hiện cao và có mối liên quan với độ mô học (p<0,0001). Tỉ lệ biểu hiện trung bình của Ki-67 trong HCC cao dần từ các trường hợp HCC biệt hóa rõ đến biệt hóa kém (13). Theo tác giả Dutta, Ki-67 còn được xem là yếu tố nguy cơ góp phần dự đoán khả năng diễn tiến thành ung thư tế bào gan ở các bệnh nhân viêm gan siêu vi B, C. Ki-67 có biểu hiện dương tính cao hơn trong mô gan không u của các trường hợp có diễn tiến thành HCC trong mô gan không u của các trường hợp có viêm gan nhưng chưa diễn tiến thành HCC trong cùng thời gian nghiên cứu(6). + Tương quan giữa Ki67 và phân bào Bảng 5: Tương quan Ki67 và phân bào Phân bào Tổng cộng <10pb/10QTx 400 >10pb/10QTx 400 <10pb/10QTx4 00 Âm tính (<20%) 87,4% (118/135) 12,6% (17/135) 43,1% (135/313) Dương tính (>20%) 48,3% (86/178) 51,7% (92/178) 56,9% (178/313) Tổng cộng 65,2% (204/313) 34,8% (109/313) 313 Trong nghiên cứu này, Ki-67 có tỉ lệ dương tính cao hơn trong các trường hợp HCC có tỉ lệ phân bào cao (51,7% dương tính trong các trường hợp >10pb/10QTx400 so với 48,3% dương tính trong các trường hợp <10pb/10QTx400). Ngược lại, Ki-67 có tỉ lệ âm tính cao hơn trong các trường hợp HCC có tỉ lệ phân bào thấp <10pb/10QTx400 (87,4% âm tính trong các trường hợp <10pb/10QTx400 so với 12,6% >10pb/10QTx400). Có mối liên quan giữa biểu hiện của Ki67 trong khối u và hiện tượng phân bào (p=0,000). Kết quả nghiên cứu này góp phần khẳng định giá trị của dấu ấn Ki-67, giúp chúng ta có thêm yếu tố để hỗ trợ việc khảo sát hoạt động phân bào và hoạt động tăng sinh của tế bào u, dự đoán khả năng tái phát sớm của HCC. Hoạt động tăng sinh của tế bào u liên quan trực tiếp đến tốc độ phát triển, thời gian nhân đôi của u. Do đó, hoạt động tăng sinh của tế bào u được xem là yếu tố tiên lượng cho các loại ung thư nói chung và HCC nói riêng. Phân bào là biểu hiện gián tiếp gần nhất cho hoạt động tăng sinh của tế bào. Ki-67 là dấu ấn miễn dịch thể hiện rõ rệt nhất cho hoạt động tăng sinh của tế bào. Đây là dấu ấn miễn dịch được sử dụng rộng rãi, với kháng nguyên nhân tế bào chỉ hiện diện ở các tế bào trong giai đoạn tăng sinh G1,S,G1-M, không có ở giai đoạn G0 của tế bào. Vì thế, Ki67 liên quan mật thiết với hình thái tăng trưởng tế bào, đặc biệt là chỉ số phân bào Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Ngoại Khoa 95 của u. Trong nghiên cứu của tác giả Hsu và cộng sự về biểu hiện của Ki-67 trong HCC, biểu hiện của Ki-67 có liên quan mật thiết với tốc độ phát triển của u(11). Các nghiên cứu về các dấu ấn miễn dịch liên quan đến sự tăng sinh tế bào hầu hết đều cho thấy các trường hợp có các dấu ấn miễn dịch liên quan đến sự tăng sinh tế bào dương tính mạnh đều có tiên lượng xấu, với thời gian sống ngắn và tái phát sớm sau điều trị(8,23,16,16). Tương quan giữa Ki67 và độ mô học Theo nghiên cứu này, tỉ lệ Ki67 dương tính trên 20% trong HCC tăng dần từ các trường hợp HCC biệt hóa rõ đến biệt hóa kém, trong đó 47,5% trường hợp HCC biệt hóa rõ có biểu hiện Ki-67 dương tính trên 20%, 55,7% trường hợp HCC biệt hóa vừa có biểu hiện Ki-67 dương tính trên 20%, 65,3% trường hợp HCC biệt hóa kém có biểu hiện Ki-67 dương tính trên 20%, 71,4% trường hợp HCC không biệt hóa có biểu hiện Ki-