Đánh giá tác dụng phụ của thuốc kháng giáp trong điều trị cường giáp giai đoạn tấn công

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013   81 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC KHÁNG GIÁP   TRONG ĐIỀU TRỊ CƯỜNG GIÁP GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG  Trần Thị Kim Chi*, Nguyễn Thị Thu Thảo*, Trần Đỗ Lan Phương*, Trương Thị Nga*,   Nguyễn Hữu Nguyên*  TÓM TẮT  Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá tác dụng phụ của 2 nhóm thuốc kháng giáp trong giai đoạn điều trị tấn  công. Tính tỉ lệ từng nhóm tác dụng phụ của từng nhóm thuốc.  Phương pháp và đối tượng nghiên cứu: thiết kế nghiên cứu là mô tả, cắt ngang. Bệnh nhân cường giáp  bắt đầu hoặc đang điều trị trong giai đoạn tấn công.  Kết quả: Tác dụng phụ do thuốc kháng giáp trong giai đoạn điều trị tấn công là 19%. Tỉ lệ tác dụng phụ  xảy ra ở 2 nhóm thuốc không khác nhau: nhóm PTU là 19,67%, nhóm Thyrozol là 18,7%. Dị ứng là tác dụng  phụ hay gặp nhất là 11%, tăng men gan 5%, tăng bilirubin 5%, giảm bạch cầu hạt 2%, các tác dụng phụ khác  2%.  Kết luận: Đa số các trường hợp bị tác dụng phụ nhẹ, tự ổn. Một số trường hợp cần phải chuyển sang nhóm  thuốc thứ 2 hoặc sang phương pháp điều trị khác. Chọn lựa thuốc khởi đầu nên dựa và khuyến cáo của FDA và  kinh nghiệm của bác sĩ trong từng trường hợp cụ thể.  Từ khóa: cường giáp, tác dụng phụ.  ABSTRACT  EVULATE THE SIDE EFFECTS OF ANTITHYROID DRUGS   IN THE ATTACK STAGE OF MANAGEMENT HYPERTHYROIDISM  Tran Thi Kim Chi, Nguyen Thi Thu Thao, Tran Do Lan Phuong, Truong Thi Nga,   Nguyen Huu Nguyen  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ No 6 ‐ 2013: 81 ‐ 87  Objectives: To study the prevalence of side effects of Methimazone and Propylthiouracil in the attack stage  of treatment hyperthyroidism.  Methods and subjects: Cross‐sectional study. Hyperthyroidism patients began treatment with high dose  antithyroid drugs.  Results: The Study shows results: 19% of patients had the side effects. There was no difference between two  drugs with 19.67% of patients receiving PTU compared to 18.7% of patient receiving MMI. Skin reaction: 11%,  increase in amimotransferase levels: 5%, hyperbilirubinemia: 5%, granulocytopenia: 2%, rare side effects: 2%.   Conclusion: Most cases were minor, self‐stable. Some patients might be switched to the other drug or the  another therapy. The choice between two drugs has been based on FDA recommendation and clinical experience  of physicians.  Key words: hyperthyroidsim, side effect.  ĐẶT VẤN ĐỀ  Hội  chứng  cường  giáp  là  tình  trạng  hoạt  động quá mức của tuyến giáp làm tăng sản xuất  hormon  giáp  nhiều  hơn  bình  thường,  gây  ra  những tổn hại về mô và chuyển hóa.  Cường giáp chiếm tỉ lệ 2% nữ và 0,2% nam(1)  Các phương pháp điều trị  Nội khoa: thuốc kháng giáp tổng hợp  * Khoa Nội Tiết Thận – Bệnh viện Nhân Dân Gia Đinh  Tác giả liên lạc: Ths.BS Trần Thị Kim Chi      ĐT: 0989.989.210      Email: drtranthikimchi@gmail.com Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013  82 Ngoại khoa: cắt bán phần tuyến giáp.  Iod đồng vị phóng xạ.  Chọn lựa phương pháp điều trị ban đầu: có  sự khác nhau giữa  các nước  trên  thế giới.  Đối  với    bệnh  Basedow,  các  nước Châu Âu, Nhật  Bản và một số nước châu Á có khuynh hướng  chọn  lựa  nội  khoa.  Trong  khi  ở Mỹ,  khuynh  hướng lại thích dùng Iod đồng vị phóng xạ hơn.  Thuốc kháng giáp  Có 2 nhóm (1) Thiouracil: hay dùng nhất  là  Propylthiouracil  (PTU),  ra  đời  1947.  (2) Nhóm  Imidazole: hay dùng nhất là Methimazol (MMI),  ra đời 1950.  Chọn  lựa  thuốc  đầu  tay  trong  điều  trị  chủ  yếu tùy thuộc kinh nghiệm chủ quan của bác sĩ  lâm sàng.  MMI thường được cho rằng dễ sử dụng hơn  PTU vì số lần dùng ít hơn, tác dụng mạnh hơn,  ít tác dụng phụ hơn, giá thành rẻ hơn  Tuy  nhiên,  với  một  số  trường  hợp,  PTU  cũng  được  ưa  chuộng  vì  có  thể  dùng  khá  an  toàn  cho  cả  đối  tượng phụ nữ  có  thai  (nhất  là  trong  tam  cá  nguyệt  I),  cho  con  bú,  trong  các  trường hợp cường giáp nặng‐bão giáp.  Cảnh báo của FDA 2009. Nguy cơ tổn thương  gan cấp nặng có thể đưa đến tử vong ở cả người  lớn và  trẻ em khi sử dụng PTU cao hơn MMI.  Khuyến cao đưa ra 34 BN tổn thương gan nặng  liên quan đến PTU gồm 23 người lớn (13 BN tử  vong, 5 Bn ghép gan), 11 trẻ em (2 Bn tử vong, 7  BN ghép gan). Trong khi với MMI chỉ có 5 BN  tổn  thương  gan  (2 BN  tử  vong). Liều  gây  suy  gan của PTU khoảng 300 mg.  Khuyến  cáo. Không  chọn  PTU  đầu  tiên  cho  trẻ em và người trẻ.  Khuyến cáo PTU nên  là chọn  lựa  thứ 2 sau  MMI, chỉ nên sử dụng PTU khi BN dị ứng MMI  hoặc có thai trong 3 tháng đầu thai kì.  Ưu  tiên PTU  trong  các  trường hợp  cường  giáp nặng đe dọa tử vong (vì PTU có thêm tác  dụng  ức  chế  sự  chuyển  đổi  T4  thành  T3  ở  ngoại vi).  Tháng 4/2010, FDA yêu cầu nhà sản xuất đặt  thêm khung  cảnh báo  trên  thông  tin kèm  theo  thuốc  PTU  về  “tổn  thương  gan  nghiêm  trọng,  suy gan cấp, tử vong xảy ra ở cả người lớn và trẻ  em. Chúng  tôi  thực  hiện  đề  tài  này  với mong  muốn có cái nhìn tổng quát về tác dụng phụ của  thuốc kháng giáp (cả 2 nhóm) trong điều trị tại  Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định sau khi có cảnh  báo của FDA.  Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước  Các nghiên cứu trên thế giới ghi nhận các tác  dụng phụ nhẹ như: dị ứng thuốc, đau khớp, rối  loạn tiêu hóa xảy ra với tỉ lệ cao nhất khoảng 5%.  Các tác dụng nặng như giảm BC hạt, tổn thương  gan thay đổi trong khoảng < 1%.  Bảng 1: Các tác dụng phụ của thuốc kháng giáp  (David S Cooper) (2).  Tác dụng phụ Tần suất Nhẹ Dị ứng da Đau khớp Rl tiêu hóa Bất thường vị giác, khướu giác Viêm tuyến nước bọt 4-6% 1-5% 1-5% Hiếm Hiếm Nặng Giảm bạch cầu hạt Viêm gan dị ứng Tắc mật Viêm đa khớp Viêm mạch máu ANCA(+) 0,1-0,5% 1% Hiếm 1-2% Hiếm Khác Giảm prothrombin, hạ đường huyết, Viêm tụy Hiếm Ở  Việt Nam.  Các  nghiên  cứu  ở  Việt  Nam  trước đây chỉ mới thực hiện trên một nhóm nhỏ  bệnh nhân (nội trú), và chỉ nghiên cứu trên 1 loại  tác dụng phụ.  BV Nội  tiết Trung Ương  2001‐2002, nghiên  cứu của tác giả Trần Thị Thanh Hóa ghi nhận tỉ  lệ tăng men gan BN cường giáp nội trú: 25,5%.  BV NDGĐ  2001‐2002,  tác  giả Nguyễn  Thế  Thành ghi nhận giảm BC hạt BN cường giáp nội  trú 8,33%(7).  Kinh  nghiệm  chung.  Tác  dụng  phụ  thường  xảy ra trong giai đoạn tấn công (4‐12 tuần đầu)  liều cao (>2 viên/ngày).  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013   83 Tác  dụng  phụ  nếu  xảy  ra  ở  nhóm  thuốc  này thì thường cũng xảy ra với nhóm kia. Tuy  nhiên  với  nhóm MMI,  tác  dụng  phụ  thường  tùy thuộc liều.  Tác dụng phụ  nhẹ:  tiếp  tục  thuốc,  điều  trị  triệu chứng.  Tác  dụng  phụ  nặng:  ngưng  thuốc  và  theo  dõi  sát, dùng  lugol  tạm  thời  sau  đó  sẽ  chuyển  sang chọn  lựa điều  trị khác  là phẫu  thuật hoặc  dùng iod đồng vị phóng xạ.  Giảm BC hạt  (nặng hơn:  tuyệt  lạp BC)  đe  dọa tính mạng bn vì nguy cơ nhiễm trùng cao;  cần dùng kháng  sinh  và  thuốc  kích  thích BC  rất đắt tiền.   ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối tượng nghiên cứu  Bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa nội tiết và  ngoại trú tại phòng khám nội tiết BV Nhân Dân  Gia Định  trong  thời gian nghiên cứu  (từ  tháng  11/2011 đến tháng 6/2012).  Phương pháp nghiên cứu   Thiết kế nghiên cứu: mô tả, cắt ngang.  Tiêu chuẩn chọn bệnh  Tất  cả  các bệnh nhân mới  được  chẩn  đoán  cường giáp và bắt đầu điều trị tấn công hoặc Bn  đang được điều trị trong giai đoạn tấn công mà  khởi đầu và  trong quá  trình điều  trị có đầy đủ  xét nghiệm đáp ứng yêu cầu.  “Giai  đoạn  tấn  công”  được quy  định  trong  nghiên cứu là đang hoặc bắt đầu dùng thuốc với  liều như sau  PTU > 100 mg/ngày (>2 viên, 1 viên 50 mg)   Hoặc  MMI  (Thyrozol)  >  10  mg/ngày  (>  2  viên, 1 viên 5 mg).  Tiêu chuẩn loại trừ  Bệnh nhân không được  làm các xét nghiệm  theo  dõi  (công  thức máu, men  gan,  bilirubin)  trong quá trình tấn công.  Bệnh  nhân  bỏ  trị  trước  khi  giai  đoạn  tấn  công kết thúc.  Cỡ mẫu  Cỡ mẫu ước lượng theo công thức n = [Z2 1‐α/2   x  p(1‐p)] / d2 .  Với p: 15%; sai số chấp nhận  là: 5%; độ  tin  cậy 95%, chọn d= 5%.  Như vậy cỡ mẫu của nghiên cứu chúng  tôi  là 196 bệnh nhân  Thu thập số liệu  Dùng một mẫu bệnh án  thống nhất  để hỏi  bệnh, khám, ghi nhận và theo dõi định kì mỗi 2‐ 4 tuần tùy tình trạng từng bệnh nhân.  Chẩn đoán cường giáp  Lâm sàng: hội chứng cường giáp  Xét nghiệm FT3 và hoặc FT4 tăng, TSH giảm  Siêu âm tuyến giáp  Các Xn khác: TRab, anti‐TPO  Theo dõi tác dụng phụ.  Lâm sàng: phản ứng dị ứng, đau‐viêm khớp,  rối  loạn tiêu hóa, bất thường khứu giác‐vị giác,  sốt‐đau họng, vàng da  Cận lâm sàng:   Theo  dõi  chức  năng  tuyến  giáp  FT3,  FT4,  TSH,  bệnh  nhân  được  giảm  liều  dần  và dùng  liều duy trì khi FT3 và FT4 bình thường  Theo dõi tác dụng phụ: công thức máu, men  gan, bilirubin trước điều trị và định kì trong quá  trình theo dõi.  Tăng men gan: trên 1,1 lần giới hạn trên BT  (>45 UI/L).  Tăng bilirubin cao trên mức bình thường  Giảm BC hạt: BC hạt < 1500,  tuyệt  lạp BC:  BC hạt< 500.  Phân tích thống kê  Sử dụng phần mềm  SPSS  16.0  để  xử  lý  số  liệu  KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu  Có 200 BN điều trị tại phòng khám và khoa  Nội Tiết được chọn vào mẫu nghiên cứu.   Bệnh lý đi kèm  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013  84 ung thư: 14 ca (ung thư giáp: 9).  phụ nữ có thai: 11 ca.  suy tim: 5 ca.  rung nhĩ: 10 ca.  đái tháo đường: 6 ca.  Tình trạng tái phát.  Mới chẩn đoán: 156 BN (78%).  Tái  phát:  44  BN  (22%):  lần  đầu:  34  BN(72,27%)  (6  tháng‐12  năm),  nhiều  lần:  10  BN(27,73%) (1 năm‐ 17 năm).  Bảng 2: Đặc điểm cơ bản của đối tượng nghiên cứu  Số lượng BN 200 Phái (nam/nữ) 32/168 (16%/84%) Tuổi 14-80 (41,22 ± 15,02) Chẩn đoán (Basedow/BG nhân) 102/98 (51%/49%) Lần đầu/tái phát 156/44 (78%/22%) Thời gian tấn công 1-24 tuần (TB: 8,725) PTU/Thyrozol (4-10 viên/3-6 viên) 61/139 (30,5%/69,5%) Tác dụng phụ chung  Tổng số Bn bị tác dụng phụ: 38 BN/200 BN  (19%).  Bảng 3: So sánh các đặc điểm giữa nhóm có và nhóm  khôngcó tác dụng phụ.  Nhóm có td phụ (38 BN) Nhóm bình thường (162 BN) P Phái (nam/nữ) 15,8%/84,2% 16%/84% 0,969 Tuổi (TB) 42,53 41,06 0,59 Tuổi > 40/tuổi ≤ 40 50%/50% 51,85%/48,15% 0,837 Basedow/BG nhân 42,1%/57,9% 53,08%/46,92% 0,223 Lần đầu/tái phát 71,05%/28,95% 79,01%/20,99% 0,29 Phái (nam/nữ) 6/32 (15,8%/84,2%) 26/136 (16%/84%) 0,969 Tuổi 42,53±15,82 41,06±14,93 0,591 Nhận  xét: Không  có  sự  khác  biệt  về  tuổi,  phái, nguyên nhân  cường giáp,  tình  trạng  tái  phát giữa nhóm có và không có tác dụng phụ  do thuốc (p > 0,005).  Bảng 4: Phân bố các nhóm tác dụng phụ.  Tác dụng phụ Số BN Dị ứng 15 Giảm bạch cầu hạt 2 Tăng men gan 4 Tác dụng phụ Số BN Tăng bilirubin 7 Đau khớp 1 Dị ứng+ Giảm bạch cầu 1 Dị ứng+ Tăng men gan 2 Dị ứng + Đau khớp 2 Tăng men gan+ Tăng bilirubin 1 Dị ứng+ Tăng men gan+ tăng bilirubin 1 Dị ứng+ tăng men gan+ loét miệng 1 Giảm bạch cầu+ tăng men gan+ tăng bilirubin 1 Nhận xét:  đa  số BN  chỉ  có  1  tác dụng phụ.  Một  số  ít Bn  có nhiều biểu hiện  tác dụng phụ  cùng lúc.  Bảng 5: Tỉ lệ từng loại tác dụng phụ  Tác dụng phụ Số ca Tỉ lệ Dị ứng 22 11% Tăng men gan 10 5% Tăng Bilirubin 10 5% Gỉam BC hạt 4 2% Đau khớp, loét miệng 4 2% Nhận xét: “Dị ứng” là nhóm hay gặp nhất  Bảng 6: Tác dụng phụ của nhóm dùng PTU và  Thyrozol  PTU Thyrozol Có td phụ 19,67% 18,7% Dị ứng 6,55% 12,94% Tăng men gan 4,91% 5,03% Tăng bilirubin 4,91% 5,03% Nhận xét: tỉ lệ tác dụng phụ của 2 nhóm gần  giống nhau.  Bảng 7: Mô tả thuốc dùng gây tác dụng phụ “dị  ứng”  Thuốc Số ca Liều Không đổi thuốc (giảm liều hoặc giữ nguyên) Đổi nhóm khác PTU 4 4-10v 3 1 Thyrozol 18 4-6v 12 6 Biểu hiện dị ứng: đa phần Bn ngứa, một số ít  bị phát ban.   Đa số BN chấp nhận được tình trạng này và  thuyên  giảm  hoặc  hết  theo  thời  gian  điều  trị.  Một vài Bn khi giảm liều, dị ứng cũng giảm hẳn.  Một số BN đổi sang nhóm thuốc khác do ý  kiến của BN hoặc quyết định chủ quan của BS  điều trị. Có 1 BN dùng PTU bị dị ứng nặng và  kèm giảm BC hạt phải nhập viện  chuyển  sang  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013   85 điều trị thyrozol liều thấp và lugol tạm thời, sau  đó BN được làm Iod đồng vị phóng xạ.  Bảng 8: Giảm bạch cầu hạt  Thuốc Giảm BC hạt Liều Giữ nguyên điều trị Thay đổi điều trị PTU 1 6 v 0 1 Thyrozol 3 4-6 v 1 2 Có 4 BN giảm sau điều  trị  (do  thuốc), mức  giảm cũng nhẹ (>1000). Không ca nào phải dùng  thuốc kích thích tăng BC, gồm.  Do PTU: 1 ca, ca này đồng thời cũng kèm tác  dụng  phụ  khác  (ngứa,  phát  ban  nặng).  Phải  nhập viện và chuyển sang điều trị thyrozol liều  thấp  cùng  lugol  tạm  thời  và  làm  iod  đồng  vị  phóng xạ lâu dài.  Do  thyrozol: 3 ca. có 1 ca sau giảm  liều  thì  ổn,  1  ca  chuyển  sang PTU  thành  công,  ca này  đồng  thời  cũng  bị  tăng  men  gan  và  tăng  bilirubin.  1  ca  cũng  giảm  BC  với  PTU  nên  chuyển sang iod đồng vị phóng xạ.  Bảng 9: Tăng men gan  Thuốc Tăng men gan Liều Giữ nguyên điều trị Thay đổi điều trị PTU 3 6 v 1 2 Thyrozol 7 4 v 1 6 Tăng men gan trước điều trị:  7 ca, có 1 ca VGSVB đang trị, 1 ca sán lá gan,  các ca còn lại men gan về bình thường sau điều  trị cường giáp. Mức độ tăng 2‐3 lần.  Sau điều trị: Mức độ tăng 2‐8 lần.  Nhóm PTU: các ca tăng men đều dùng  liều  6v. Trong đó, 1 ca tiếp tục duy trì điều trị, 2 ca  chuyển sang nhóm thyrozol.  Nhóm Thyrozol:  liều dùng 4v. 1 ca  tiếp  tục  thyrozol. 6 ca còn lại chuyển sang nhóm PTU  Bảng 10: Tăng Bilirubin.  PTU Thyrozol Số ca 2 8 Tiếp tục điều trị 0 2 Đổi thuốc Đổi sang thyrozol:1, xạ:1 6 Liều 6v 4v Tăng trước điều trị: 2 Bn , 1 Bn xơ gan tim, 1  Bn có tán huyết miễn dịch đi kèm.  Tăng sau điều trị: 10 Bn.  Các tác dụng phụ hiếm gặp  Có 3 Bn bị đau khớp, 1 Bn loét miệng. Phần  lớn đều nằm chung trong bênh cảnh dị ứng và  không làm thay đổi điều trị.  BÀN LUẬN  Đặc điểm dân số chung  Phái: nam (16%) /nữ (84%)  Điều này phù hợp với tất cả các nghiên cứu  về cường giáp, là bệnh ưu thế ở nữ.  Tuổi trung bình 41,22. Đây là lứa tuổi trung  niên  hay  gặp  của  cường  giáp,  và  cũng  là  tuổi  thường  gặp  của  các  nhóm  bệnh  lý  tự  miễn  (trong đó có Basedow)  Basedow trong tất cả các nghiên cứu đều là  nguyên nhân  thường gặp nhất của “hội chứng  cường giáp”, trong ngiên cứu chúng tôi, tỉ lệ này  là 51%. Sau đó là bướu giáp nhân.  Khi  điều  trị  nội  khoa,  tỉ  lệ  tái  phát  cường  giáp rất cao, có nghiên cứu đã ghi nhận tỉ lệ này  lên đến 51 ‐ 68%(1). Trong nghiên cứu chúng tôi  ghi nhận tỉ lệ Bn tái phát cũng khá cao (22%), có  những trường hợp tái phát rất nhiều lần (10 Bn),  sớm nhất có ca mới ngưng thuốc được 6 tháng,  cũng có Bn tái phát sau > 10 năm ổn định bệnh  Tác dụng phụ chung  Theo một vài nghiên cứu ghi nhận, tác dụng  phụ  không  liên  quan  đến  phái  tính,  điều  này  phù hợp với nghiên cứu chúng tôi.   Thuốc dùng  Tác giả Ana B.Emiliano(5) tổng kết tình hình  sử dụng  thuốc kháng giáp  tại Mỹ  từ 1991  đến  2008. Methimazol được dùng tăng gấp 9  lần so  với PTU chỉ  tăng 19%. 1991‐1995 PTU được kê  toa 2/3, từ 1996‐2008 PTU chỉ chiếm ¼.   Trong nghiên cứu của chúng tôi, PTU được  kê gần 1/3 do các BS cảnh giác hơn với khuyến  cáo  của  FDA.  Thực  tế  hiện  nay,  chúng  tôi  thường  chọn  Thyrozol  là  thuốc  đầu  tay,  PTU  thường chỉ khởi đầu cho các trường hợp có thai,  bệnh  cần  chuẩn bị phẫu  thuật khẩn‐bán khẩn,  các  cường  hợp  cường  giáp  nặng,  đe  dọa  bão  giáp.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013  86 Trong nghiên cứu này, 11/11 trường hợp có  thai đều được dùng PTU.  7/14  ca  ung  thư  do  BV Ung  Bướu  chuyển  đến được dùng PTU. Đa số các trường hợp đều  cần phẩn thuật sớm vì bệnh lý cơ bản.  Nghiên cứu của Werner và cộng sự cho thấy  không  có  sự khác biệt  có ý nghĩa  thống kê về  nhóm thuốc dùng PTU hay MMI và tỉ  lệ nhóm  tác dụng phụ nhẹ (dị ứng, phát ban, đau khớp,  rối loạn tiêu hóa) khoảng 1‐5%. Tác dụng phụ ở  nhóm MMI  liên  quan  đến  liều  dùng,  trái  lại,  PTU  không  liên  quan  liều.  Vì  vậy,  liều  thấp  MMI tác dụng phụ sẽ thấp hơn PTU ở bất kì liều  nào.   Giảm BC hạt tỉ lệ thấp 0,2‐0,5%, rất hiếm xảy  ra  với MMI  liều  <  10 mg/  ngày. Viêm  gan do  thuốc  xảy  ra  ở  PTU  nhiều  hơn.  Vì  vậy,  nhìn  chung, MMI an toàn hơn PTU, đặc biệt ở những  đối tượng bệnh mức độ nhẹ‐ trung bình chỉ cần  dùng MMI liều thấp.  Phân tích từng loại tác dụng phụ  Bảng 11: So sánh tỉ lệ các tác dụng phụ với các nghiên cứu của Hirotoshi Nakemura(6)  Nghiên cứu chúng tôi Nghiên cứu của Hirotoshi Nakemura Tác dụng phụ Thyrozol (n=139) PTU (n=61) PTU 300mg/ngày MMI 30 mg/ngày MMI 15 mg/ngày Dị ứng 12,94% 6,55% 22% 22% 7% Tăng men gan 5,03% 4,91% 26,9% 6,6% 6,6% Tăng Bilirubin 5,75% 3,27% Giảm BC hạt 2,15% 1,5% 3% 0 0 Đau khớp, loét miệng 0 1 ca Bảng 12: So sánh thuốc dùng gây tác dụng phụ “dị  ứng”  Nc chúng tôi Nc Prakash A và cs(7) PTU 6,55% 7% Thyrozol 12,94% 12% Tỉ  lệ  dị  ứng  của  hai  nhóm  thuốc  trong  nghiên cứu chúng tôi tương tự như nghiên cứu  của tác giả Prakash A.  Đa  số  các  nghiên  cứu  đều  ghi  nhận,  tình  trạng dị  ứng  thường nhẹ  và  tự  khỏi  theo  thời  gian hoặc khi giảm liều. Cá biệt, một số trường  hợp dị ứng với cả 2 nhóm thuốc.  Giảm bạch cầu hạt  Trong ngiên cứu chúng tôi, cả 4 BN giảm BC  hạt xảy ra trong 1 tháng đầu điều trị, BN dùng  PTU với  liều 200mg, Bn dùng  thyrozol với  liều  20 mg/ngày. Mức BC giảm nhẹ, không cần dùng  thuốc kích thích tăng BC. Có 2 Bn > 40 tuổi, 2 BN  < 40 tuổi.  Nghiên cứu của David S.Cooper(4) cho thấy:   Nguy  cơ  giảm  BC  hạt  khi  BN>40  tuổi  cao  gấp 6,4 lần ở tuổi trẻ hơn (p< 0,001).  Liều MMI >40mg/ngày nguy cơ giảm BC hạt  tăng 8.6 lần (p<0,01).  Nghiên cứu của Takata, 2087 BN điều trị với  MMI  30 mg/ngày  và  2739  BN  dùng MMI  15  mg/ngày,  tỉ  lệ  giảm  BC  hạt  của  nhóm  30mg/ngày tăng gấp 5 lần (p <0,001)  Theo  các  tác  giả,  giảm  BC  hạt  do  thuốc,  thường xảy  ra  trong 3  tháng  đầu  điều  trị. Tuy  nhiên, một số rất ít các trường hợp có thể xảy ra  trễ sau 1 năm hoặc thậm chí khi đã ngưng thuốc.   Nguy cơ giảm BC hạt cao ở người lớn tuổi  và tỉ  lệ tử vong ở nhóm BN này cũng rất cao.  Cơ chế giảm BC hạt là qua trung gian tự miễn.  Sốt,  đau  họng  là  2  triệu  chứng  thường  gặp  nhất. Nhiễm trùng huyết do giảm BC hạt phần  lớn do Pseudomonat aeruginosa. Nếu xảy  ra,  nhập  viện,  ngưng  điều  trị,  dùng  kháng  sinh  phổ  rộng bao phủ  được Pseudomonat. Tuyệt  lạp  BC  (BC<500)  là  bệnh  cảnh  rất  nặng,  cần  dùng thuốc kích thích tăng BC chi phí rất cao,  tỉ lệ tử vong cao.  Tăng men gan  Sau giảm BC hạt, tổn thương gan là một tác  dụng phụ nặng. Tỉ lệ thường khoảng 0.1‐0,2%(2).  Nhận diện tình trạng này không phải là dễ  dàng.  Tăng  men  gan  do  cường  giáp  không  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Số 6 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ BV. Nhân Dân Gia Định năm 2013   87 phải  là  yếu  tố  tiên  đoán  Bn  cũng  sẽ  bị  tổn  thương gan do  thuốc. Có 30% BN dùng PTU,  có men gan bình thường trước điều trị sẽ tăng  men gan thoáng qua trong suốt quá trình điều  trị (1,1‐6 lần)(2).  Tổn  thương gan do PTU  thường xảy  trong  vòng 3 tháng đầu, tuy nhiên nó cũng có thể xảy  ra trong bất kì giai đoạn điều trị nào, với bất kì  l