Đề tài Thất bại làm dính màng phổi bằng Iodopovidone

THẤT BẠI LÀM DÍNH MÀNG PHỔI BẰNG IODOPOVIDONE TÓM TẮT Đặt vấn đề - Mục tiêu: Làm dính màng phổi là một trong những chọn lựa tốt nhất để điều trị cho bệnh nhân tràn dịch màng phổi ác tính tái phát có triệu chứng. Mục đích của nghiên cứu này là xác định các yếu tố tiên đoán thất bại làm dính màng phổi bằng iodopovidone hoặc talc nhũ tương ở bệnh nhân tràn dịch màng phổi ác tính thứ phát lượng nhiều. Đối tượng - Phương pháp NC: 216 bệnh nhân tràn dịch màng phổi ác tính thứ phát lượng nhiều được thu dung vào nghiên cứu từ tháng 6/2005 đến tháng 6/2008 tại khoa C6, bệnh viện Phạm Ngọc Thạch. Bệnh nhân được nhận ngẫu nhiên hoặc 20mL iodopovidone 10% hoặc 5g talc hòa tan trong 60mL NaCl 0,9% bơm qua ống dẫn lưu màng phổi. Bệnh nhân được đánh giá 48 giờ sau đưa tác nhân vào khoang màng phổi. Làm dính màng phổi được đánh giá thành công nếu lượng dịch thoát qua ống dẫn lưu màng phổi < 150mL/24 giờ. Tất cả các kết quả khác được xem là thất bại. Kết quả: Tỷ lệ thành công của làm dính màng phổi lần đầu bằng iodopovidone và talc nhũ tương theo thứ tự là 71% và 80,2%. Yếu tố tiên đoán độc lập của thất bại làm dính màng phổi bằng talc nhũ tương là glucose dịch màng phổi < 3,3mmol/L (p = 0,02). Yếu tố tiên đoán độc lập của thất bại làm dính màng phổi bằng iodopovidone là bệnh nhân dưới 60 tuổi (p = 0,02), thể tích tràn dịch màng phổi > 2,8L (p = 0,01), ung thư phổi nguyên phát (p = 0,03). Kết luận: Nồng độ glucose dịch màng phổi < 3,3mmol/L là yếu tố tiên đoán thất bại làm dính màng phổi bằng talc nhũ tương ở bệnh nhân tràn dịch màng phổi ác tính thứ phát lượng nhiều. Bệnh nhân dưới 60 tuổi, thể tích tràn dịch màng phổi > 2,8L, ung thư phổi nguyên phát tiên đoán thất bại làm dính màng phổi bằng iodopovidone ở bệnh nhân tràn dịch màng phổi ác tính thứ phát lượng nhiều. ABSTRACT PREDICTIVE FACTORS OF FAILURE IN IODOPOVIDONE OR TALC SLURRY PLEURODESIS IN MASSIVE SECONDARY MALIGNANT PLEURAL EFFUSIONS PATIENTS Nguyen Huu Lan, Dang Van Phuoc * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 - Supplement of No 1 - 2009: 108 - 115 Background - objectives: Pleurodesis is the one of the best options for the management of symptomatic, recurent patients with malignant pleural effusion. The study’s purpose is to determination of predictive factors in iodopovidone or talc slurry pleurodesis failure in massive secondary malignant pleural effusions patients. Methods: 216 patients with massive malignant pleural effusions were prospectively assessed from June 2005 to June 2008 in C6 ward, Phạm Ngọc Thạch Hospital. The patients were randomized to receive either 20mL 10% iodopovidone or 5g talc diluted in 60mL saline solution 0.9% through the chest tube. Patients were evaluated 48h after instillation of sclerosing agents. The intervention was scored as “successful” if pleural fluid output from the chest tube is < 150mL in 24h. All other outcomes were scored as “unsuccessful”. Results: The successful rates of initial iodopovidone and talc slurry pleurodesis were 71% and 80.2% respectively. The independent prognosticator of talc slurry pleurodesis failure was pleural fluid glucose < 3.3mmol/L (p = 0.02). Those of iodopovidone pleurodesis failure were age < 60-year-old (p = 0.02), pleural effusion volume > 2,8L (p = 0.01), and primary lung cancer (p = 0.03). Conclusions: Pleural fluid glucose concentration < 3.3mmol/L is the predictor of talc slurry pleurodesis failure in massive secondary malignant pleural effusions patients. Age 2.8L, and primary lung cancer are the predictives of iodopovidone pleurodesis failure in massive secondary malignant pleural effusions patients. ĐẶT VẤN ĐỀ Tràn dịch màng phổi ác tính là vấn đề lâm sàng thường gặp(Error! Reference source not found., Error! Reference source not found.). Khoảng 50% ung thư di căn màng phổi phát triển tràn dịch màng phổi ác tính (Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Hầu hết tràn dịch màng phổi ác tính không đáp ứng với hóa trị liệu toàn thân (Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Chọc tháo dịch hay đặt ống dẫn lưu màng phổi làm giảm nhanh triệu chứng khó thở, đau ngực, ho do tràn dịch màng phổi gây nên, nhưng tỷ lệ tái phát tràn dịch màng phổi có thể lên đến 100% sau 1 tháng (Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Chọc tháo dịch màng phổi nhiều lần gây cạn kiệt protein, dịch, điện giải, làm xấu dần tổng trạng của bệnh nhân(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.), làm tăng nguy cơ xuất hiện các biến chứng như tràn mủ màng phổi, tràn khí màng phổi(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Làm dính màng phổi dường như là điều trị chọn lựa tốt nhất hiện nay để ngăn ngừa tái phát tràn dịch màng phổi ác tính (Error! Reference source not found.). Tuy nhiên, làm dính màng phổi là thủ thuật có biến chứng(Error! Reference source not found.). Có nhiều hoá chất được sử dụng làm dính màng phổi. Talc là chất được các hướng dẫn quốc tế khuyến cáo sử dụng(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.), được sử dụng nhiều nhất (Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.), dễ tìm(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.), rẻ tiền (Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.), có chi phí-hiệu quả điều trị tốt nhất (Error! Reference source not found.). Iodopovidone hiện được quan tâm nhiều nhờ tính hiệu quả trong kiểm soát tràn dịch màng phổi ác tính, an toàn, dễ tìm, rẻ tiền(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.), có khả năng là chất làm dính màng phổi hiệu quả- an toàn tốt nhất (Error! Reference source not found.), có nhiều khả năng trở thành tác nhân chọn lựa làm dính màng phổi (Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Tiên lượng của bệnh nhân tràn dịch màng phổi ác tính rất xấu(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Trung vị thời gian sống thêm sau làm dính màng phổi thay đổi theo từng nghiên cứu(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Thời gian sống thêm của bệnh nhân làm dính màng phổi thành công tốt hơn bệnh nhân làm dính màng phổi thất bại(Error! Reference source not found.). Nhưng cho đến nay, không có tham số lâm sàng hay sinh hóa nào đáng tin cậy, để dự báo trước kết quả làm dính màng phổi ở từng cá thể(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm xác định các yếu tố tiên đoán thất bại làm dính màng phổi bằng iodopovidone hoặc talc ở bệnh nhân tràn dịch màng phổi ác tính thứ phát lượng nhiều. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Chúng tôi thực hiện thử nghiệm lâm sàng chứng ngẫu nhiên không mù, cho 216 bệnh nhân ≥ 18 tuổi, nhập bệnh viện Phạm Ngọc Thạch từ tháng 6.2005 đến tháng 6.2008, bị tràn dịch màng phổi ác tính thứ phát lượng nhiều (thể tích tràn dịch màng phổi ≥ 1L), không có khả năng hóa trị ung thư và/hoặc xạ trị hay vẫn còn tràn dịch màng phổi sau hóa trị ung thư và/hoặc xạ trị. Sau khi tháo hết dịch qua ống dẫn lưu màng phổi, phổi nở ra hoàn toàn, triệu chứng lâm sàng giảm so vơí trước khi đặt ống dẫn lưu màng phổi, chỉ số Karnofsky ≥ 60%, PaO2 ≥ 60 mmHg, hoặc SpO2 ≥ 90%, không có thai và/hoặc đang cho con bú. Ở lần chọc tháo dịch màng phổi đầu tiên sau nhập viện, làm xét nghiệm LDH, protid, albumin, glucose, công thức tế bào, tìm tế bào lạ trong dịch màng phổi. Đồng thời lấy máu làm xét nghiệm LDH, protid, albumin, glucose. Thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán như chụp X quang lồng ngực, sinh thiết màng phổi kín, soi phế quản, sinh thiết niêm mạc phế quản tại vị trí nghi có tổn thương, sinh thiết hạch ngoại vi phì đại nếu có, siêu âm bụng tổng quát. Tại các lần khám khi nhập viện, sau tháo hết dịch qua ống dẫn lưu màng phổi, trước khi bơm thuốc làm dính màng phổi, ghi nhận thân nhiệt, mạch, huyết áp, SpO2, nhịp thở, đánh giá mức độ đau ngực bằng thang điểm hiển thị số (Visual Analog Scale:VAS), mức độ khó thở bằng thang điểm Borg, thang điểm Sadoul, tình trạng hoạt động cơ thể (Performance status) của bệnh nhân theo thang điểm Karnofsky và thang điểm WPS (WHO’Performance Scale). Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào hai nhóm điều trị: hoặc bơm talc nhũ tương (đã được tiệt trùng bằng nhiệt 132oC trong 6 giờ) hoặc, bơm iodopovidone qua ống dẫn lưu màng phổi. Sau đặt ống dẫn lưu tháo hết dịch màng phổi, khi X quang lồng ngực cho thấy phổi đã nở ra hoàn toàn, sử dụng midazolam 5mg (tiêm tĩnh mạch), paracetamol 1g (truyền tĩnh mạch). 15 phút sau, bơm 5g bột talc y khoa đã được hấp vô trùng và lidocain 2mg/kg cân nặng, pha trong 60mL nước muối sinh lý hoặc, 20mL iodopovidone 10% vô trùng và lidocain 2mg/kg cân nặng, pha trong 60mL nước muối sinh lý để bơm vào khoang màng phổi. Sau khi bơm tác nhân gây dính vào khoang màng phổi, ống dẫn lưu được kẹp lại, bệnh nhân xoay trở theo 6 hướng (nằm ngửa, nằm sấp, nằm nghiêng phải, nằm nghiêng trái, ngồi thẳng lưng, nằm đầu thấp), mỗi 10 phút, trong vòng 2 giờ. Sau khi tháo kẹp ống dẫn lưu, duy trì áp lực hút qua ống dẫn lưu là –20cmH2O. 4 giờ sau bơm thuốc, truyền tĩnh mạch paracetamol 1g. 48 giờ sau khi bơm hóa chất vào khoang màng phổi, nếu lượng dịch chảy ra qua ống dẫn lưu màng phổi < 150mL/24 giờ, kẹp ống dẫn lưu màng phổi trong 24 giờ, chụp X quang lồng ngực thẳng kiểm tra không có tràn khí màng phổi, sẽ tiến hành rút ống dẫn lưu màng phổi. Tiêu chí đánh giá kết quả làm dính màng phổi sau 48 giờ bơm chất gây dính vào khoang màng phổi: Thất bại: nếu lượng dịch chảy ra qua ống dẫn lưu màng phổi ≥ 150mL/24 giờ. Thành công: nếu lượng dịch chảy ra qua ống dẫn lưu màng phổi < 150mL/24 giờ. Chúng tôi sử dụng phép kiểm chi bình phương để so sánh tỉ lệ khác biệt cho các biến định tính, và phép kiểm Mann-Whitney cho các biến định lượng. Tất cả các phương pháp kiểm định giả thuyết được thực hiện bằng cách sử dụng kiểm định 2 bên (two- sided alternatives). Ngưỡng ý nghĩa là 0,05 (p < 0,05) để chấp nhận hay bác bỏ giả thuyết thống kê. Phân tích đa biến để tìm các yếu tố tiên đoán nguy cơ thất bại làm dính màng phổi dựa vào mô hình hồi quy logistic. Tất cả các biến có liên quan ý nghĩa thống kê trong phân tích đơn biến hoặc p < 0,25 được đưa vào mô hình đa biến, được hiệu chỉnh với tuổi, và giới tính. Ước tính nguy cơ được biểu diễn bằng tỉ số chênh và khoảng tin cậy 95%. Tất cả phân tích được thực hiện bằng phần mềm thống kê STATA 8.0 KẾT QUẢ Tham gia vào nghiên cứu có 107 (49,5%) bệnh nhân nam, 109 (50,5%) bệnh nhân nữ, tuổi trung bình 63 ± 13 tuổi (từ 31 tuổi đến 91 tuổi), 116 (53,7%) bệnh nhân làm dính màng phổi bằng talc nhũ tương, 100 (46,3%) bệnh nhân làm dính màng phổi bằng iodopovidone. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của các tham số nghiên cứu trong nhóm làm dính màng phổi lần 1 bằng talc hay iodopovidone, ngoại trừ số lượng tế bào đơn nhân trong dịch màng phổi của nhóm bệnh nhân làm dính màng phổi bằng talc thấp hơn nhóm bệnh nhân làm dính màng phổi bằng iodopovidone (185 ± 421/mm3 so với 205 ± 288/mm3, p < 0,05). Có 52 bệnh nhân thất bại sau bơm thuốc lần 1, bao gồm 23 bệnh nhân làm dính màng phổi bằng talc, 29 bệnh nhân làm dính màng phổi bằng iodopovidone. Tỷ lệ thành công của làm dính màng phổi lần 1 bằng iodopovidone và talc nhũ tương theo thứ tự là 71% và 80,2% (p = 0,12). Bảng 1, 2, 3 theo thứ tự trình bày kết quả phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ thất bại làm dính màng phổi lần 1, các yếu tố nguy cơ thất bại làm dính màng phổi lần 1 bằng talc và bằng iodopovidone. Bảng 1: Phân tích đa biến các yếu tố dự đoán thất bại LDMP lần 1 Đặc tính lâm sàng và cận lâm sàng RR khoảng tin cậy 95% p LDMP bằng talc 0,5 0,25 - 0,97 0,046 Bệnh nhân < 60 tuổi 2,5 1,28 - 5,04 0,008 Giới tính nam 1,6 0,79 - 3,16 0,19 Thể tích tràn dịch màng phổi > 2,8L 3,1 1,55 - 6,28 0,001 Thứ phát sau ung thư phế quản-phổi 7,2 1,59 - 32,94 0,01 Talc: talc nhũ tương, RR: nguy cơ tương đối, LDMP: làm dính màng phổi. Bảng 2: Phân tích đa biến các yếu tố dự đoán thất bại LDMP bằng talc nhũ tương lần 1 Đặc tính lâm sàng và cận lâm sàng RR khoảng tin cậy 95% p Giới tính nam 1,1 0,40 – 3,16 0,83 Bệnh nhân < 60 tuổi 1,4 0,52 - 3,59 0,53 Glucose DMP < 3,3mmol/L 3,6 1,23 - 10,48 0,02 Talc: talc nhũ tương, RR: nguy cơ tương đối, DMP: dịch màng phổi, LDMP: làm dính màng phổi. Bảng 3: Phân tích đa biến các yếu tố dự đoán thất bại LDMP bằng iodopovidone lần 1 Đặc tính lâm sàng và cận lâm sàng RR khoảng tin cậy 95% p Giới tính nam 1,6 0,59 - 4,25 0,36 Bệnh nhân < 60 tuổi 3,1 1,16 - 8,44 0,02 Thể tích tràn dịch màng phổi > 2,8L 3,8 1,38 - 10,63 0,01 Thứ phát sau ung thư phế quản-phổi 10,5 1,20 - 91,52 0,03 RR: nguy cơ tương đối, LDMP: làm dính màng phổi. BÀN LUẬN Mặc dù phân tích đơn biến cho thấy kết quả làm dính màng phổi lần 1 bằng iodopovidone thấp hơn talc không có ý nghĩa thống kê (p = 0,12). Nhưng khi đưa vào mô hình phân tích đa biến được hiệu chỉnh với các yếu tố khác, iodopovidone là yếu tố làm tăng nguy cơ thất bại của làm dính màng phổi lần 1 lên 2 lần (p = 0,046). Điều này cho thấy talc hiệu quả hơn iodopovidone trong kiểm soát tràn dịch màng phổi ác tính. Các yếu tố khác như bệnh nhân dưới 60 tuổi, thể tích tràn dịch màng phổi trên 2,8L, ung thư phế quản phổi nguyên phát có tương quan độc lập với kết quả làm dính màng phổi. Theo y văn thế giới, nồng độ glucose dịch màng phổi < 3,3mmol/L, pH dịch màng phổi < 7,2 là các giá trị tiên đoán tỷ lệ thành công thấp của phương pháp làm dính màng phổi(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Thông thường, dịch màng phổi có pH thấp cũng có glucose thấp và LDH cao(Error! Reference source not found.). Một số nghiên cứu cho thấy khả năng thành công của phương pháp làm dính màng phổi thấp khi pH dịch màng phổi thấp(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Trong nhiều tình huống, đo glucose dịch màng phổi được sử dụng thay thế cho đo pH dịch màng phổi(Error! Reference source not found.). Theo Shan, có mối liên hệ trực tiếp giữa nồng độ glucose dịch màng phổi và pH dịch màng phổi trong tràn dịch màng phổi ác tính. Khi nồng độ glucose dịch màng phổi thấp, pH dịch màng phổi thấp. Khi nồng độ glucose dịch màng phổi bình thường, pH dịch màng phổi bình thường. Trong hầu hết các truờng hợp, ngưỡng glucose dịch màng phổi 3,3mmol/L (60mg/dL) có thể được sử dụng tương tự ngưỡng pH dịch màng phổi 7,3 trong chẩn đoán, tiên lượng, thông tin điều trị cho bệnh nhân tràn dịch màng phổi ác tính(Error! Reference source not found.). Nồng độ glucose dịch màng phổi thấp có khả năng chỉ ra 2 bất thường đồng tồn tại: màng phổi dày và thâm nhiễm dẫn đến suy yếu quá trình khuếch tán glucose đi vào khoang màng phổi, cộng với gia tăng hoạt động chuyển hóa dẫn đến gia tăng sử dụng glucose bên trong khoang màng phổi(Error! Reference source not found.). Bệnh nhân tràn dịch màng phổi ác tính có glucose dịch màng phổi thấp thường luôn tìm thấy tế bào ác tính trong dịch màng phổi(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.), hay có mô ác tính trong mẫu sinh thiết màng phổi hay cả hai xét nghiệm này đều dương tính(Error! Reference source not found.). Theo Rodriguez-Panadero, nồng độ glucose dịch màng phổi thấp (< 3,3mmol/L), pH dịch màng phổi thấp (< 7,35), có tương quan mạnh với mức độ lan rộng của khối u, quan sát được qua soi lồng ngực(Error! Reference source not found.). Theo Marchi, tế bào trung biểu mô, mặc dù bị tổn thương bởi talc, có thể có vai trò tích cực trong phản ứng viêm màng phổi của quá trình gây dính màng phổi bằng talc(Error! Reference source not found.). Khi có khối u xâm lấn bao phủ trung biểu mô thì việc gây dính màng phổi kém hiệu quả, điều này nhấn mạnh lại vai trò then chốt của tế bào trung biểu mô trong việc gây xơ hoá màng phổi(Error! Reference source not found.). Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ glucose dịch màng phổi thấp (< 3,3mmol/L), làm tăng nguy cơ thất bại làm dính màng phổi bằng talc nhũ tương lên gấp 3,6 lần (p = 0,02). Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy không có mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ glucose dịch màng phổi với kết quả làm dính màng phổi bằng iodopovidone. Trong các nghiên cứu bơm Corynebacterium parvum vào khoang màng phổi bị di căn ác tính có triệu chứng, cũng ghi nhận glucose dịch màng phổi thấp không có giá trị tiên đoán khả năng thất bại cao của phương pháp làm dính màng phổi(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Chúng tôi ghi nhận các báo cáo trong y văn thế giới liên quan đến giá trị tiên đoán thất bại làm dính màng phổi của pH dịch màng phổi và glucose dịch màng phổi là các nghiên cứu làm dính màng phổi bằng talc(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.), tetracycline(Error! Reference source not found.), hay trong các nghiên cứu phân tích gộp không có iodopovidone(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.). Ngay cả khi làm dính màng phổi bằng bơm talc bột khô qua soi lồng ngực, Aelony và cộng sự nhận thấy bơm talc bột khô qua soi lồng ngực làm dính màng phổi thành công trong 88% trường hợp tràn dịch màng phổi ác tính cho dù pH dịch màng phổi thấp (≤ 7,3) (Error! Reference source not found.). Trong nghiên cứu của Crnjac, khi pH dịch màng phổi > 7,3, không có khác biệt về tỷ lệ làm dính màng phổi thành công bằng talc nhũ tương so với cào xước màng phổi. Khi pH dịch màng phổi < 7,3, tỷ lệ làm dính màng phổi thành công bằng talc nhũ tương và bằng cào xước màng phổi khác nhau (theo thứ tự là 55% và 81%), nhưng không có ý nghĩa thống kê (p = 0,07)(Error! Reference source not found.). Haddad nhận thấy thể tích tràn dịch màng phổi < 0,9L, đánh giá trong lần đầu tiên chọc tháo hay dẫn lưu dịch màng phổi, có tương quan độc lập với thời gian sống thêm không có tràn dịch màng phổi tái phát sau làm dính màng phổi bằng talc nhũ tương hay bleomycin(Error! Reference source not found.). Nghiên cứu của chúng tôi thu dung các trường hợp tràn dịch màng phổi lượng nhiều > 1L và, chúng tôi ghi nhận có mối tương quan độc lập giữa kết quả làm dính màng phổi và thể tích tràn dịch màng phổi, nhưng với thể tích tràn dịch màng phổi lớn hơn ghi nhận trong nghiên cứu của Haddad. Khi thể tích tràn dịch màng phổi > 2,8L, nguy cơ thất bại làm dính màng phổi bằng iodopovidone lần 1 tăng lên gấp 3,8 lần (p = 0,01). Ngược lại, mặc dù thực hiện làm dính màng phổi bằng talc nhũ tương cho một số lượng bệnh nhân lớn hơn (116 bệnh nhân), nhưng chúng tôi không thấy có mối tương quan độc lập giữa thể tích tràn dịch màng phổi và kết quả làm dính màng phổi bằng talc nhũ tương. Rodriguez-Panadero không thấy có mối tương quan giữa thể tích tràn dịch màng phổi và