Hiệu quả của phác đồ nối tiếp trong điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày – tá tràng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 303 HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ NỐI TIẾP TRONG ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT DẠ DÀY–TÁ TRÀNG Bùi Hữu Hoàng* TÓM TẮT Cơ sở và Mục tiêu: Hiện nay, phác đồ chuẩn 3 thuốc thường đạt hiệu quả tiệt trừ Helicobacter pylori (H.p) không cao do tình trạng kháng thuốc, đặc biệt là kháng clarithromycin. Nghiên cứu này nhằm xác định tỷ lệ tiệt trừ H.p của phác đồ nối tiếp và so sánh với phác đồ chuẩn về hiệu quả, độ an toàn và sự tuân thủ của bệnh nhân để có thêm chọn lựa mới trong điều trị. Đối tượng và phương pháp: Thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng. Tất cả bệnh nhân ≥ 18 tuổi bị viêm loét dạ dày–tá tràng (DDTT) có nhiễm H.p được chọn vào nghiên cứu. Có 80 bệnh nhân được chia đều thành 2 nhóm (nhóm phác đồ nối tiếp và nhóm phác đồ chuẩn) điều trị trong 10 ngày. Tiệt trừ H.p đạt được khi kết quả thử nghiệm urease nhanh hoặc nghiệm pháp hơi thở 13C âm tính. Kết quả: Hiệu quả tiệt trừ H.p ở phác đồ nối tiếp là 86,1% theo đề cương (PP) và 72,5% theo chủ định điều trị (ITT). Hiệu quả tiệt trừ H.p ở nhóm phác đồ chuẩn là 62,5% theo PP và 50% theo ITT. Như vậy, phác đồ nối tiếp có hiệu quả tiệt trừ H.p cao hơn phác đồ chuẩn (p= 0,05 và p= 0,01). Không có khác biệt ý nghĩa về tác dụng phụ ở 2 nhóm. Kết luận: Phác đồ nối tiếp có hiệu quả tiệt trừ H.p cao, an toàn, dễ tuân thủ. Từ khóa: Helicobacter pylori (H.p), phác đồ nối tiếp, PPI (thuốc ức chế bơm proton), Anti-H2 (thuốc ức chế thụ thể H2) ABSTRACT THE EFFECT OF SEQUENTIAL THERAPY IN ERADICATION OF HELICOBACTER PYLORI IN THE PATIENTS WITH GASTRITIS AND PEPTIC ULCER DISEASE. Bui Huu Hoang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 303 - 307 Background and aim: Nowadays, the standard triple-drug therapy had a low effect in eradication of Helicobacter pylori (H.p) due to the resistance of antibiotics, especially clarithromycin resistance. This study aimed to confirm the H.p eradication rate of sequential therapy and compare with the standard therapy on the effect, the safety and the patient’s compliance in order to searching for the new choice in the treatment. Patients and methods: The study design was a randomized controlled clinical trial. All patients ≥ 18 y.o suffering from peptic ulcer disease associated with H.p infection were included. There were 80 patients divided into two groups: one group has been treated with sequential regimen and the other with standard triple-drug therapy during 10 days. Hp. eradication was confirmed by negative result of rapid urease test or 13C breath test. Results: The eradication rates of H.p in sequential regimen group were 86.1% (per protocol: PP) and 72.5% (intention to treat: ITT). The eradication rates of H.p in standard therapy were 62.5% (PP) and 50% (ITT). Therefore, the eradication rate of sequential regimen group was significantly higher than that of standard regimen group (p= 0.05 and p= 0.01). There were no significant differences between two groups in side effects of drugs. Conclusions: sequential regimen has good effectiveness, safety and good compliance. Keywords: Helicobacter pylori (H.p), Sequential regimen, PPI (Proton Pump Inhibitors), Anti-H2 (Anti- receptor H2). *Bộ Môn Nội, ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS. BS Bùi Hữu Hoàng, ĐT: 0903762195, Email: hoangbuihuu@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 304 ĐẶT VẤN ĐỀ Từ khi phát hiện ra vi khuẩn H.p, quan điểm điều trị của bệnh viêm loét dạ dày-tá tràng đã có nhiều thay đổi, đặc biệt là việc sử dụng kháng sinh để tiệt trừ H.p. Phác đồ chuẩn được khuyến cáo sử dụng đầu tiên bao gồm PPI kết hợp với hai loại kháng sinh là clarithromycin + amoxicillin (hoặc metronidazole) được báo cáo có tỷ lệ thành công từ 90-95%(2,6,12) nhưng trên thực tế hiện nay, hiệu quả tiệt trừ H.p của phác đồ này chỉ vào khoảng 65-75% (3,8,9). Những năm gần đây, người ta ghi nhận có tình trạng kháng thuốc mà đặc biệt là kháng với clarithromycin đang có khuynh hướng gia tăng và kháng metronidazole chiếm > 50% ở một số quốc gia (6). Trước tình trạng kháng thuốc nêu trên, nhiều phác đồ khác nhau được đề nghị để sử dụng thay thế cho phác đồ chuẩn, trong đó có phác đồ nối tiếp được một số tác giả Ý báo cáo đạt được tỷ lệ tiệt trừ H.p thành công là 93,4% (4,7,10,11,13,14). Việc sử dụng amoxicillin 5 ngày đầu không những có tác dụng diệt khuẩn, làm giảm nhanh mật độ vi khuẩn ở dạ dày mà còn phá hủy các kênh vận chuyển nằm ở thành tế bào của vi khuẩn. Các kênh này đóng vai trò là kênh vận chuyển thuốc (đặc biệt là clarithromycin) qua màng tế bào mà cơ chế đề kháng thường là do làm đóng bít các kênh vận chuyển này. Chính nhờ vậy, phương cách điều trị nối tiếp làm tăng hiệu quả của clarithromycin khi được dùng tiếp theo 5 ngày sau (4,7,13) . Với mục đích tìm kiếm một phác đồ hiệu quả để có thêm một phương cách chọn lựa cho việc điều trị H.p, chúng tôi tiến hành nghiên cứu sử dụng phác đồ nối tiếp để đánh giá: 1) Tỷ lệ tiệt trừ H.p của phác đồ nối tiếp và so sánh với phác đồ chuẩn; 2) Tác dụng phụ và sự tuân thủ của bệnh nhân đối với phác đồ nối tiếp. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng Các bệnh nhân ≥18 tuổi được chẩn đoán viêm loét DDTT có nhiễm H.p nhưng chưa được điều trị kháng sinh, đến khám tại phòng khám Tiêu hóa - Bệnh viện Đại Học Y Dược TPHCM trong thời gian từ tháng 5/2009 đến tháng 10/2009. Có 80 bệnh nhân tham gia nghiên cứu được chia đều thành 2 nhóm, mỗi nhóm gồm 40 người. Tiêu chí loại trừ: Phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú, bệnh nhân bị suy gan, suy thận, bệnh tim nặng, bị thủng dạ dày, hẹp môn vị, đang bị xuất huyết tiêu hóa, ung thư dạ dày, bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế tiết acid như nhóm PPI hoặc Anti-H2 trong vòng 2 tuần, bệnh nhân đã và đang dùng kháng sinh, bismuth trong vòng 4 tuần, bệnh nhân đang sử dụng thuốc kháng viêm không steroid, aspirin, có tiền căn dị ứng với kháng sinh nhóm Macrolide, nhóm Penicillin hoặc nhóm Imidazole. Thiết kế nghiên cứu Thử nghiệm lâm sàng, phân bố ngẫu nhiên, có đối chứng. Phương pháp tiến hành Các bệnh nhân được chẩn đoán viêm lóet DD-TT bằng nội soi tiêu hóa trên, có kết quả thử nghiệm urease nhanh dương tính. Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu và tiến hành bốc thăm để chọn ngẫu nhiên 2 nhóm phác đồ nối tiếp và phác đồ chuẩn. Thời gian điều trị ở cả 2 nhóm là 10 ngày. Liều lượng và cách dùng như sau(7,10,13): - Phác đồ nối tiếp: 5 ngày đầu: Pantoprazole 40mg 1 viên x 2 lần (uống trước ăn 30 phút). + Amoxicilline 500mg 2 viên x 2 lần (uống trước ăn). 5 ngày tiếp: Pantoprazole 40mg 1 viên x 2 lần (uống trước ăn 30 phút). + Clarithromycin 500mg 1 viên x 2 lần (uống trước ăn). + Tinidazole 500mg 1 viên x 2 lần (uống trước ăn). - Phác đồ PAC: Pantoprazole 40mg 1 viên x 2 lần (uống trước ăn 30 phút). Amoxicilline 500mg 2 viên x 2 lần (uống trước ăn). Clarithromycin 500mg 1 viên x 2 lần (uống trước ăn). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 305 Bệnh nhân được theo dõi các triệu chứng lâm sàng và tác dụng phụ của thuốc như buồn nôn, tiêu chảy, nhức đầu, mất ngủ, rối loạn vị giác, dị ứng và các triệu chứng khác (nếu có). Đánh giá tính dung nạp và sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân ở 2 nhóm, đánh giá hiệu quả tiệt trừ H.p của 2 phác đồ 1 tháng sau khi ngưng thuốc. Hướng dẫn bệnh nhân không được dùng bất kỳ thuốc kháng tiết acid hay kháng sinh nào trong suốt 1 tháng sau khi ngưng điều trị. Bệnh nhân được nội soi tiêu hóa trên để thực hiện lại test urease nhanh hoặc test hơi thở 13C tìm H.p (nếu bệnh nhân không đồng ý nội soi). Đánh gía hiệu quả: 1) Tiệt trừ H.p đạt được khi kết quả test urease nhanh âm tính sau 24 giờ hoặc kết quả test hơi thở 13C âm tính. 2) Chưa đạt được tiệt trừ H.p khi kết quả test urease nhanh hoặc test hơi thở 13C còn dương tính. Bệnh nhân được đánh giá hiệu quả tiệt trừ H.p theo đề cương nghiên cứu (PP) và theo chủ định điều trị (ITT). Tất cả dữ liệu được xử lý theo phần mềm Stata 10.0 chạy trên hệ điều hành Windows XP. KẾT QUẢ Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Bảng 1 : Phân bố theo giới tính và tuổi trung bình ở 2 nhóm Phác đồ nối tiếp N1 = 40 Phác đồ chuẩn N2 = 40 Nhóm Giới n1 % n2 % Giá trị p Nam 17 42,5% 11 27,5% Nữ 23 57,5% 29 72,5% 0.16 Tuổi trung bình 39,98 ± 14,48 40,55 ± 10,9 0.842 Trong số 80 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, chỉ có 72 bệnh nhân đến tái khám đúng hẹn, còn 8 bệnh nhân bỏ trị. Tuy nhiên, chỉ có 68 bệnh nhân chấp hành đúng theo đề cương, còn 4 bệnh nhân còn lại không tuân thủ đúng thời gian điều trị. Hiệu quả điều trị ở 2 nhóm Bảng 2: Phân bố hiệu quả tiệt trừ H.p ở 2 nhóm theo PP Phác đồ nối tiếp N1 = 36 Phác đồ chuẩn N2 = 32 Giá trị p Nhóm Hiệu quả điều trị n1 % n2 % Tiệt trừ H.p 31 86,1 20 62,5 0.05 Còn H.p 5 13,9 12 37,5 Tổng 36 100 32 100 OR = 3,72 Bảng 3: Phân bố hiệu quả tiệt trừ H.p ở 2 nhóm theo ITT Phác đồ nối tiếp N1 = 40 Phác đồ chuẩn N2 = 40 Giá trị p Nhóm Hiệu quả điều trị n1 % n2 % Tiệt trừ H.p 31 72,5 20 50 Còn H.p 9 27,5 20 50 Tổng 40 100 40 100 0.011 OR= 3,44 Tác dụng phụ ở 2 nhóm Bảng 4: Phân bố tác dụng phụ ở 2 nhóm Phác đồ nối tiếp N1 = 36 Phác đồ chuẩn N2 = 32 Giá trị p Nhóm Tác dụng phụ n1 % n2 % Không 8 22,2 7 21,9 Có 28 77,8 25 78,1 Tổng 36 100 32 100 0.000 Bảng 5: Phân bố các triệu chứng ở 2 nhóm Phác đồ nối tiếp Phác đồ chuẩnTriệu chứng n1 % n2 % Giá trị p Buồn nôn 7 18,9 6 17,1 0,44 Nôn 3 8,1 0 0 0,083 Tiêu chảy 4 10,8 3 8,6 0,67 Nhức đầu 1 2,7 0 0 0,46 Mẩn ngứa ở da 0 0 0 0 Đắng miệng 13 35,1 16 45,7 1.0 Sự tuân thủ điều trị ở 2 nhóm Bảng 6: Phân bố sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân Phác đồ nối tiếp N1 = 37 Phác đồ chuẩn N2 = 35 Giá trị pNhóm Sự tuân thủ điều trị n1 % n2 % Có 36 97,3 32 91,4 Không 1 2,7 3 8,6 0,35 BÀN LUẬN Lúc đầu, có 80 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, được phân chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm: phác đồ nối tiếp (40), phác đồ chuẩn (40). Tuy nhiên, trong quá trình thực hiện chỉ có 68 bệnh nhân tuân theo đúng đề cương (PP), được phân bố như sau: phác đồ nối tiếp: 36 BN, phác đồ chuẩn: 32 BN. Đặc điểm về tuổi và giới tính Ở cả 2 nhóm, lứa tuổi bị viêm loét DD-TT có H.p thường gặp là 39-40 tuổi. Trong đó, nữ Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 306 chiếm 65%, còn nam là 35%. Ở phác đồ nối tiếp, số bệnh nhân nữ chiếm 57,5% còn ở phác đồ chuẩn, nữ chiếm 72,5%. Tuy nhiên sự khác biệt giữa nam và nữ không có ý nghĩa thống kê. (Bảng 1). Hiệu quả tiệt trừ H.p Ở cả 2 nhóm được đánh giá theo PP và theo ITT. Những bệnh nhân bỏ nghiên cứu hoặc không tuân thủ đúng quy trình đều được xem như thất bại điều trị theo ITT (12 BN). Hiệu quả tiệt trừ H.p ở phác đồ nối tiếp theo PP đạt được 86,1% (Bảng 2) và theo ITT đạt được 72,5% (Bảng 3). Nếu so sánh với các tác giả Ý, chúng ta nhận thấy nghiên cứu của Zullo và De Francesco tiến hành từ 2003-2004 (4,13) cho kết quả tiệt trừ lên đến 90-97,4% nhưng đây là nghiên cứu mở, không ngẫu nhiên nên thiết kế nghiên cứu chưa chặt chẽ; vì vậy đến năm 2005, nghiên cứu của Francavilla(7) với thiết kế tương tự như chúng tôi (ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đơn, cỡ mẫu là 75), ghi nhận hiệu quả tiệt trừ H.p rất cao là 97,4%. Gần đây, nghiên cứu của Vaira-Zullo vào năm 2007(10), thực hiện trên 300 bệnh nhân nhiễm H.p có rối loạn tiêu hóa đạt tỷ lệ tiệt trừ H.p là 93%. Nhìn chung, các nghiên cứu từ Ý đều có hiệu quả tiệt trừ vi khuẩn cao hơn kết quả chúng tôi, có thể là do khác biệt về cỡ mẫu, đối tượng nghiên cứu và sự kháng thuốc khác nhau ở hai vùng điạ dư khác biệt. Ở phác đồ chuẩn, hiệu quả tiệt trừ H.p chỉ đạt được 62,5% theo PP (Bảng 2) và 50% theo ITT (Bảng 3). Kết quả này cũng tương tự với nghiên cứu của Đào Hữu Ngôi vừa báo cáo trong năm 2009 có kết quả tiệt trừ là 68,5% theo PP và 57,1% theo ITT(5) . Tuy nhiên, nếu so sánh với một số nghiên cứu khác trong và ngoài nước cũng ghi nhận sự khác biệt có thể do cỡ mẫu nghiên cứu, thiết kế, chất lượng các thuốc sử dụng và các loại PPI khác nhau.(3,8,9). Khi so sánh hiệu quả tiệt trừ H.p ở 2 nhóm theo PP, chúng ta nhận thấy phác đồ nối tiếp có hiệu quả tiệt trừ H.p cao hơn so với phác đồ chuẩn (86,1% so với 62,5%). Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p= 0,05. Còn khi đánh giá tỉ số chênh ở 2 nhóm với OR= 3.72 (KTC 95% 1.76- 6.86) cho thấy số chênh về hiệu quả tiệt trừ H.p thành công của phác đồ nối tiếp cao gấp 3.7 lần so với phác đồ chuẩn. Kết quả này cũng không khác biệt nhiều so với nghiên cứu của các tác giả ngoài nước(7,10,14). Theo ITT, hiệu quả tiệt trừ H.p ở phác đồ nối tiếp đạt 72,5%, ở phác đồ chuẩn là 50%. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p= 0,011. Khi đánh giá tỉ số số chênh ở 2 nhóm với OR= 3,44 (KTC 95% 1-2.53) cũng ghi nhận số chênh về hiệu quả tiệt trừ H.p thành công ở phác đồ nối tiếp cao gấp 3,4 lần so với phác đồ chuẩn. Tác dụng phụ Ở cả 2 nhóm đều ở mức độ nhẹ, không có trường hợp nào ở mức độ nặng. Phác đồ chuẩn có tỷ lệ tác dụng phụ thấp hơn so với phác đồ chuẩn (p= 0,000). Ở phác đồ nối tiếp, tác dụng phụ thường gặp là đắng miệng (liên quan đến clarithromycin nhưng chỉ xảy ra trong 5 ngày), tiêu chảy, buồn nôn. Còn phác đồ chuẩn cũng có tác dụng phụ tương tự nhưng kéo dài hơn do phải sử dụng hai kháng sinh phối hợp (clarithromycin và tinidazole) trong 10 ngày. Khi so sánh các triệu chứng ở 2 nhóm, chúng tôi nhận thấy sự khác biệt không có ý nghĩa với p > 0,05. Sự tuân thủ điều trị Theo kết quả nghiên cứu, nhìn chung cả 2 nhóm đều có sự tuân thủ điều trị tốt. Phác đồ nối tiếp có 97,3% bệnh nhân tuân thủ điều trị so với nhóm sử dụng phác đồ chuẩn là 91,4%. Không có khác biệt ý nghĩa thống kê. KẾT LUẬN 1) Hiệu quả tiệt trừ H.p ở phác đồ nối tiếp theo PP là 86,1% và theo ITT là 72,5%. 2) Hiệu quả tiệt trừ H.p ở phác đồ chuẩn theo PP là 62,5% và theo ITT là 50%. 3) Theo PP, số chênh về thành công điều trị ở phác đồ nối tiếp cao hơn gấp 3,7 lần so với số chênh điều trị thành công ở phác đồ chuẩn. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 307 4) Theo ITT, số chênh hiệu quả tiệt trừ H.p ở phác đồ nối tiếp cũng cao hơn gấp 3,4 lần so với phác đồ chuẩn. 5) Tác dụng phụ ở phác đồ nối tiếp tuy gần tương tự như phác đồ chuẩn nhưng thời gian ngắn hơn (5 ngày) và các tác dụng phụ này thường nhẹ, tự giới hạn. 6) Không có sự khác biệt về sự tuân thủ điều trị ở 2 nhóm. Ngoài ra, ở phác đồ nối tiếp thời gian sử dụng kháng sinh phối hợp ngắn hơn nên tác dụng phụ ít hơn, dễ dung nạp và chi phí cũng thấp hơn so với phác đồ chuẩn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Adrienne Z. A, Simon I & Emily R. E. (2007)." Update on Helicobacter pylori treatment". American Family Physician(3), pp. 351-358. 2. Avunduk C. (2008)."Helicobacter pylori". Manual of gastroenterology, Lippincott Williams Wilkins, pp. 169-173. 3. Aydin A, Onder G, Akarca U, Tekinn F, Tuncyurek M, Ilter T (2007), “ Comparison of 1- and 2-weeek pantoprazole-based triple therapies in clarithromycin-sensitive and resistant cases”, Eur J Inter Med; 18(6), pp. 496-500 4. De Francesco V, Zullo A, Margiotta M, Marangi S, Burattini O, Berloco P et al (2004), “Sequential treatment for Helicobacter pylori does not share thje risk factors of triple therapy failure” Aliment Pharmacol Ther, 19pp. 407-414 5. Đào Hữu Ngôi (2009), Phác đ ồ Omeprazole + Amoxicillin _ Levofloxacin so với Omeprazole + Amoxicillin + Clarithromycin trong đ iều trị diệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân viêm loét dạ dày tá tràng, Y Học TPHCM, tập, Phụ bản số, trang. 6. Fock KM et al. (2009), “Second Asia-Pacific Consensus Guidelines for Helicobacter pylori infection” Journal of Gastroenterolgy and Hepatology; 24, pp. 1587-1600. 7. Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta SP, Magista AM< Boscarelli G, Piscitelli D, et al (2005). “Improved efficacy of 10- day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial” Gastroenterology; 129, pp. 1414-1419. 8. Huang J-Q & Hunt R H. (1999)." Treatment after failure: the problem of "non-responders"". Gut, pp.40-44. 9. Nguyễn Thúy Vinh (2003)." Nghiên cứu hiệu quả đ iều trị của ba phác đ ồ OAC, OMC, OAM trong loét dạ dày tá tràng H. pylori dư ơ ng tính và ảnh hư ởng của kháng thuốc tới các phác đ ồ trên ". Học viện Quân Y, Luận án tiến sĩ y học. 10. Vaira D, Zullo A, Vakil N, Gatta L, Ricci C, Perna F et al (2007), “Sequential therapy versus atndard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial” Am Intern Med; 146, pp. 556-563. 11. Vincent Wai-Sunn Wong and Francis Ka-Leung Chan (2007), “10 day rtriple drug therapy for eradication 10 day sequential therapy was more effective than Helicobacter pylori infection: Evid Basedd Med; 12, pp. 146-148 12. Yamada T, Hasler W, Michelle A. & Brown R. (2005)." Helicobacter pylori, Gastritis, Duodenitis, and associated ulcerative lesions ". Gastroenterology Lippincott Williams Wilkins, pp. 262-271. 13. Zullo A, Vaira D.Vakil N, Hassan C, Gatta L., Ricci C., et al (2003)." High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment". Aliment Pharmacol Ther; 17, pp. 719-726. 14. Zullo A, De Francesco V, et al (2007)." The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis". Gut, 56, pp.1353-1357.