Khảo sát thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 82 KHẢO SÁT THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN SUY TIM MẠN Nguyễn Hoàng Minh Phương*, Châu Ngọc Hoa** TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát tần suất thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng. Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang. Kết quả: Nghiên cứu trên 273 bệnh nhân suy tim mạn tại khoa Nội Tim mạch, BV ND Gia Định (tháng 01/2009 – 06/2009) ghi nhận tần suất thiếu máu là 48,4%. So với bệnh nhân suy tim mạn không thiếu máu, bệnh nhân thiếu máu có: giới nữ (53,4% so với 46,6%, p = 0,04), tuổi trung bình cao (70,9±15,1 so với 67,4±14,0, p = 0,046), liên quan bệnh mạch vành (56,7% so với 43,3%, p = 0,004), đái tháo đường típ 2 (59,4% so với 40,6%, p = 0,044), cholesterol toàn phần thấp hơn (4,5±1,6 so với 5,0±1,4 mmol/L, p = 0,006), triglyceride thấp hơn (1,5±0,9 so với 1,8±1,1 mmol/L, p = 0,007), natri huyết thanh thấp hơn (136,7±5,7 so với 138,2±3.9 mmol/L, p = 0,018), tỷ lệ NYHA III, IV cao hơn (55,8% so với 44,2%, p = 0,028), creatinin huyết thanh cao (137,9±115,4 so với 110,6±45,8 µmol/L, p = 0,012). Kết luận: Tần suất thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn là 48,4%. Bệnh nhân suy tim mạn thiếu máu có đặc điểm: nữ, lớn tuổi, có phân độ suy tim NYHA và creatinin huyết thanh cao hơn. Từ khóa: Thiếu máu, suy tim mạn ABSTRACT ANEMIA IN CHRONIC HEART FAILURE Nguyen Hoang Minh Phuong, Chau Ngoc Hoa * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 – 2011: 82 - 87 Objectives: To find out the frequency of anemia in chronic heart failure and some of its characteristics. Methods: Crossectional study. Results: 273 patients with chronic heart failure admitted in Gia Dinh People Hospital (01/2009 – 06/2009) were recruited in our study. The frequency of anemia was 48.4%. The significant diffifences between patients without and with anemia were: female gender (53.4% vs 46.6%, p = 0.04), age (70.9±15.1 vs 67.4±14.0, p = 0.046), CHD (56.7% vs 43.3%, p = 0.004), type 2 diabetes (59.4% vs 40.6%, p = 0.044), lower total cholesterol (4.5±1.6 vs 5,0±1.4 mmol/L, p = 0.006), lower triglyceride (1.5±0.9 vs 1.8±1.1 mmol/L, p = 0.007), lower sodium (136.7±5.7 vs 138.2±3.9 mmol/L, p = 0.018), more NYHA III, IV (55.8% vs 44.2%, p = 0.028), higher serum creatinine (137.9±115,4 vs 110.6±45.8 µmol/L, p = 0.012). Conclusions: Chronic heart failure patients with anemia tended to be female, older, more advanced in the severity of heart failure, and have higher serum creatinine. Key words: Anemia, chronic heart failure ĐẶT VẤN ĐỀ Suy tim là hậu quả sau cùng của các bệnh lý tim mạch, và ngày càng trở nên phổ biến(1). Trong quá trình điều trị suy tim, thầy thuốc cần chú ý đến các bệnh đi kèm như: bệnh phổi tắc nghẽn mạn, đái tháo đường, gút,... Gần đây thiếu máu là một trong những bệnh đi kèm *Bệnh viện Đa Khoa Tiền Giang, **Bộ Môn Nội, ĐHYD TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Hoàng Minh Phương, ĐT: 0913130873, Email: felizkhoi@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 83 được quan tâm ở bệnh nhân suy tim(8). Tần suất thiếu máu phụ thuộc vào độ nặng của suy tim và tiêu chuẩn chẩn đoán, dao động khoảng 15 – 55%(4,20,22). Và thiếu máu đã được coi là một trong những yếu tố tiên lượng của suy tim(18,20). Tại Việt Nam, vấn đề thiếu máu ở bệnh nhân suy tim còn chưa được quan tâm nhiều. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm khảo sát tần suất thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn và một số đặc điểm của bệnh nhân suy tim mạn có thiếu máu. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu Cắt ngang Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân suy tim mạn nhập viện điều trị tại khoa Nội Tim mạch Bệnh viện Nhân Dân Gia Định, TP HCM trong thời gian từ tháng 01/2009 đến tháng 06/2009. Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu theo WHO(28) Thiếu máu được chẩn đoán khi nồng độ hemoglobin < 13 g/dL đối với nam, và < 12 g/dL đối với nữ Tiêu chuẩn loại trừ (1) Đã được truyền máu trong vòng 120 ngày. (2) Đã điều trị với thuốc kích thích tạo hồng cầu hay sắt. (3) Suy tim do bệnh tim bẩm sinh tím. (4) Có nguyên nhân mất máu cấp tính, có bệnh về máu, có thai. (5) Không đồng ý tham gia nghiên cứu. Phương pháp tiến hành Tất cả bệnh nhân nhập khoa Nội Tim mạch (Nội A), Bệnh viện Nhân Dân Gia Định trong thời gian nghiên cứu, không có tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào nghiên cứu. Đánh giá phân độ suy tim theo NYHA ở thời điểm nhập viện. Thu thập các số liệu: giới, tuổi, bệnh đi kèm, hemoglobin, creatinin, natri, sắt huyết thanh, bilan lipid máu, phân suất tống máu thất trái. Xử lý số liệu thống kê Nhập số liệu và xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS 17.0. Biến số định lượng trình bày bằng số trung bình ± độ lệch chuẩn. Sử dụng phép kiểm Student (t-test), ANOVA một chiều để kiểm định cho các biến số định lượng có phân phối chuẩn. Phép kiểm phi tham số cho các biến số định lượng không có phân phối chuẩn. Biến số định tính trình bày bằng tỷ lệ phần trăm. Sử dụng phép kiểm chi bình phương để kiểm định. Mức sai biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05. KẾT QUẢ Thời gian từ 01/01/2009 - 31/06/2009 (06 tháng) có 273/304 bệnh nhân suy tim mạn nhập viện khoa Nội Tim mạch, BV ND Gia Định đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu. Với: giới nữ/nam = 163/110, tuổi trung bình = 69,1 ± 14,6 (nhỏ nhất 24, lớn nhất 105), NYHA III, IV/NYHA I, II = 120/153. Tần suất thiếu máu ở bệnh suy tim mạn Theo tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO, chúng tôi ghi nhận tần suất thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn là 48,4%. Đặc điểm bệnh nhân suy tim mạn có thiếu máu Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân suy tim mạn có thiếu máu Bệnh nhân suy tim mạn Đặc điểm Có thiếu máu Không thiếu máu p Giới nữ (n (%)) 87 (53,4) 76 (46,6) 0,04 Tuổi trung bình 70,9 ± 15,1 67,4± 14,0 0,046 Tăng huyết áp (n (%)) 47 (44,0) 60 (56,0) 0,24 Bệnh mạch vành (n (%)) 80 (56,7) 61 (43,3) 0,004 Đái tháo đường típ 2 (n (%)) 38 (59,4) 26 (40,6) 0,044 Natri huyết thanh (mmol/L) 136,7±5,7 138,2±3,9 0,018 Sắt huyết thanh (µmol/L) 12,7±10,7 14,5±10,9 0,21 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 84 Bệnh nhân suy tim mạn Đặc điểm Có thiếu máu Không thiếu máu p Cholesterol (mmol/L) 4,5±1,6 5,0±1,4 0,006 Triglyceride (mmol/L) 1,5±0,9 1,8±1,1 0,007 HDL – cholesterol (mmol/L) 1,1±0,5 1,2±0,3 0,229 LDL – cholesterol (mmol/L) 2,6±0,9 2,7±0,8 0,079 Phân suất tống máu (%) 52,1±11,4 53,0±15,3 0,584 Creatinin huyết thanh (µmol/L) 137,9 ± 115,4 110,6 ± 45,8 0,012 Độ thanh thải creatinin (mL/phút) 41,1 ± 19,7 53,9 ± 19,3 <0,00 1 NYHA III, IV (n(%)) 67 (55,8) 53 (44,2) 0,028 OR thiếu máu ở giới nữ = 1,6 (KTC 95% 1,0 – 2,8), p = 0,04. OR thiếu máu ở phân độ suy tim NYHA III, IV = 1,7 (KTC 95% 1,0 – 2,9), p = 0,028. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn Bảng 2. Hồi qui các yếu tố liên quan thiếu máu Yếu tố (n) OR(KTC95%) p Giới nữ (163) 1,8 (1,0 – 3,1) 0,044 Tuổi ≥ 70 (158) 0,6 (0,4 – 1,2) 0,143 Tăng huyết áp (107) 1,0 (0,5 – 2,1) 0,873 Bệnh mạch vành (141) 2,2 (1,1 – 4,4) 0,02 Đái tháo đường típ 2 (64) 1,5 (0,8 – 2,0) 0,184 NYHA III, IV (130) 0,5 (0,3 – 0,9) 0,031 ClCr < 50 mL/phút (138) 5,2 (2,9 – 9,4) 0,000 LVEF ≤ 40 (51) 0,5 (0,2 – 1,0) 0,06 Các yếu tố giới nữ, bệnh mạch vành, phân độ NYHA III, IV, độ thanh thải creatinin < 50mL/phút là yếu tố nguy cơ độc lập thiếu máu ở bệnh nhân suy tim. BÀN LUẬN Tần suất thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn Nghiên cứu của tác giả Go, Hamaguchi có đặc điểm dân số tương tự chúng tôi (nam chiếm 54 – 58%, tuổi trung bình 71, suy tim tất cả giai đoạn) có tần suất thiếu máu 42,6% và 56,7%(13,16). Groenveld phân tích gộp 34 nghiên cứu về thiếu máu và suy tim, gồm 153.180 bệnh nhân đã ghi nhận tần suất thiếu máu 37,2%(14). Như vậy, tần suất thiếu máu trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự các tác giả khác. Đặc điểm bệnh nhân suy tim mạn có thiếu máu Giới Chúng tôi ghi nhận tỷ lệ thiếu máu ở bệnh nhân nữ cao hơn nam với OR = 1,6 (KTC 95% 1,0 – 2,8), p = 0,04. Sự khác biệt về giới tính giữa hai nhóm thiếu máu và không thiếu máu có ý nghĩa thống kê. He phân tích tổng hợp 9 nghiên cứu trên Medline từ năm 1966 – 2007 ghi nhận nam ở nhóm thiếu máu thấp hơn với RR = 0,90, KTC 95% 0,81 – 0,99, p < 0,001(17). Tuổi Chúng tôi ghi nhận tuổi trung bình ở nhóm thiếu máu cao hơn nhóm không thiếu máu (70,9 so với 67,4) có ý nghĩa thống kê. Kết quả này cũng phù hợp với các nghiên cứu trước đây của: Ceresa (55 so với 52)(7), Tang (69 so với 65)(23), Bansal (62,0 so với 59,2)(6), Dunlay (78,4 so với 75,1)(9), Latado (72 so với 66)(19). Phân tích tổng hợp của He ghi nhận tuổi ở nhóm thiếu máu cao hơn nhóm không thiếu máu trung bình 3,08 (p<0,001)(17). Bệnh đi kèm Chúng tôi ghi nhận có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ thiếu máu ở bệnh nhân suy tim có kèm bệnh mạch vành, và đái tháo đường típ 2. Tương tự Latado, Dunlay, và Elabbassi ghi nhận bệnh mạch vành ở nhóm thiếu máu (lần lượt là 56, 61,8, và 56,7%) cao hơn nhóm không thiếu máu có ý nghĩa thống kê(9,10,19). Tác giả Tang, Bansal, và Elabbassi ghi nhận đái tháo đường ở nhóm thiếu máu (lần lượt là 35, 25, và 28,4%)cao hơn nhóm không thiếu máu có ý nghĩa thống kê(6,10,23). Thiếu máu thường gặp trong đái tháo đường típ 2. Khoảng 20% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có thiếu máu(25). Mối liên quan giữa thiếu máu và biến cố tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường được Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 85 cho rằng do: (1) Thiếu máu làm dãn, rối loạn chức năng thất trái(3), (2) Thiếu máu làm tăng stress oxy hóa, (3) Sản phẩm cuối của quá trình glycate hóa liên quan giảm hemoglobin ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có chức năng thận bình thường(26). Tác động của thiếu máu trên bệnh mạch vành qua: (1) thiếu máu gây phì đại, tái cấu trúc thất trái và xơ vữa động mạch(23). (2) làm nặng thêm tình trạng mất cân đối cung cầu ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cơ tim cục bộ, gây khởi phát, làm nặng đau ngực(12). Natri huyết thanh Chúng tôi ghi nhận natri huyết thanh ở bệnh nhân có thiếu máu thấp hơn bệnh nhân không thiếu máu có ý nghĩa thống kê. Tương tự Ceresa (138 mmol/L ở bệnh nhân thiếu máu vs 139 mmol/L ở bệnh nhân không thiếu máu)(7), Latado (138 so với 140 mmol/L)(19), Tang (139 vs 140)(23), Elabassi (138,4 so với 139,8 mmol/L)(10). Phân tích tổng hợp của He: khác biệt giá trị trung bình natri huyết thanh giữa hai nhóm thiếu máu và không thiếu máu là -1,05 (p < 0,001)(17). Liên quan giữa thiếu máu và giảm natri huyết thanh ở bệnh nhân suy tim có thể do cùng cơ chế: pha loãng máu, suy thận, và các thuốc điều trị suy tim(5,23). Sắt huyết thanh Chúng tôi không ghi nhận sự khác biệt về nồng độ sắt huyết thanh giữa bệnh nhân suy tim mạn có và không thiếu máu. Adlbrecht lại ghi nhận sự khác biệt giữa hai nhóm với sắt huyết thanh nhóm không thiếu máu là 94,0±32,6µg/dL, có thiếu máu là 66,5 ± 26,4µg/dL, p < 0,001(2). Chẩn đoán nguyên nhân thiếu máu thiếu sắt cần dựa vào độ bão hòa transferrin(11). Do điều kiện chúng tôi không thực hiện được xét nghiệm độ bão hòa transferrin nên chưa xác định được nguyên nhân thiếu máu thiếu sắt. Bilan lipid máu Chúng tôi ghi nhận Cholesterol toàn phần ở bệnh nhân thiếu máu thấp hơn nhóm không thiếu máu có ý nghĩa thống kê. Kết quả này tương tự với: Ceresa (cholesterol toàn phần ở bệnh nhân thiếu máu và không thiếu máu lần lượt là: 179 mg/dL và 202 mg/dL)(7), Tang (154 và 183mg/dL)(23). Nồng độ triglycerid ở nhóm thiếu máu cũng thấp hơn nhóm không thiếu máu. Kết quả này cũng tương tự với Tang: triglycerid ở nhóm thiếu máu 148 mg/dL so với nhóm không thiếu máu 171 mg/dL(23). Phân suất tống máu thất trái So sánh phân suất tống máu thất trái ở hai nhóm bệnh nhân suy tim mạn có và không thiếu máu, chúng tôi không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Tương tự các tác giả Ceresa, Westernbrink, Bansal, Elabbassi(6,7,10,27). Trong khi đó, phân tích tổng hợp của He (từ 5 nghiên cứu Szachniewicz 2003, Sharma 2004, Anand 2005, Hebert 2006, Komajda 2006) báo cáo phân suất tống máu trung bình ở nhóm thiếu máu giảm thấp hơn trung bình -0,53% (p<0,001)(17). Phân độ suy tim NYHA Nghiên cứu chúng tôi đã cho thấy phân độ suy tim NYHA III, IV liên quan với thiếu máu với OR = 1,7 (KTC 95% 1,0 – 2,9). Phân tích tổng hợp của He cũng ghi nhận phân độ suy tim NYHA III, IV ở bệnh nhân thiếu máu nhiều hơn bệnh nhân không thiếu máu. Số ca NYHA III, IV lần lượt là 2.850/4.936 (57,7%) bệnh nhân thiếu máu, và 7.122/17.425 (40,9%) bệnh nhân không thiếu máu. Nguy cơ tương đối RR phân độ NYHA III, IV ở bệnh nhân suy tim mạn có thiếu máu là 1,35 (KTC 95% 1,21 – 1,51, p < 0,001)(17). Như vậy, chúng tôi cũng như các tác giả khác đều ghi nhận thiếu máu có liên quan với phân độ suy tim NYHA. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Nội Khoa 86 Creatinin huyết thanh – Độ thanh thải creatinin Trong nghiên cứu của chúng tôi, ở nhóm bệnh nhân suy tim mạn thiếu máu, creatinin huyết thanh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không thiếu máu. Tương tự các tác giả: Ceresa (nồng độ creatinin huyết ở bệnh thiếu máu và không thiếu máu lần lượt là 117,7 và 108,0 µmol/L)(7), Tang (158,4 và 106,2)(23), Latado (159,3 và 132,7)(19), Elabbassi (143,4 và 110,1)(10), các giả đều ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Phân tích tổng hợp của He: sự khác biệt trung bình giữa hai nhóm thiếu máu và không thiếu máu của creatinin là 20,46 (p<0,001), độ lọc cầu thận là -8,15 (p < 0,001)(17). Phân tích đa biến các yếu tố liên quan thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn Grau – Amoros phân tích hồi qui các đặc điểm bệnh nhân suy tim mạn mất bù điều trị nội trú, ghi nhận các yếu tố có liên quan thiếu máu gồm: LVEF ≥ 45% (OR = 3,02), NYHA III – IV (OR = 0,53), GFR giảm (OR = 0,97), bệnh mạch máu ngoại biên (OR = 0,41), dùng thuốc kháng đông (OR = 0,56), nitrate (OR = 0,48)(14). Tang khảo sát bệnh nhân suy tim nội và ngoại trú. Qua phân tích hồi qui đa biến, tác giả ghi nhận các yếu tố tiên đoán độc lập thiếu máu có ý nghĩa thống kê gồm: BNP > 325 pg/mL (OR = 4,38), GFR < 60 mL/phút/1,73m² (OR = 3,04), đái tháo đường (OR = 2,14), LVEF < 30% (OR = 0,81), giới nam (OR = 1,62). Các yếu tố không có ý nghĩa thống kê là tuổi > 65 và tăng huyết áp(23). Do khác biệt trong mô hình phân tích nên kết quả có sự khác biệt với chúng tôi. Dù vậy, giới, NYHA III, IV, và suy giảm chức năng thận đều được ghi nhận có liên quan độc lập thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn. HẠN CHẾ Do hạn chế về thời gian và phương tiện chẩn đoán nên chúng tôi chưa khảo sát được các vấn đề: - Nguyên nhân thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn. - Vai trò tiên lượng tử vong của thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận: - Tần suất thiếu máu ở bệnh nhân suy tim mạn là 48,4%. - Bệnh nhân suy tim mạn thiếu máu so với bệnh nhân không thiếu máu có đặc điểm: nữ, lớn tuổi hơn, có tỷ lệ bệnh mạch vành và đái tháo đường típ 2 cao hơn, có natri huyết thanh, cholesterol, triglycerid thấp hơn, có phân độ suy tim NYHA III, IV cao hơn, creatinin huyết thanh cao hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Al-Ahmad A, Rand WM, Manjunath G, Konstam MA, Salem DN, Levey AS, Sarnak MJ (2001). Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol.; 38: 955–962. 2. Adlbrecht C., et al.,(2008), "Chronic heart failure leads to an expanded plasma volume and pseudoanaemia, but does not leads to a reduction in the body's red cell volmue". Eur Heart J, 29: p. 2343-2350. 3. Amin MG et al, (2004), "Hematocrit and left ventricular mass: the Framingham Heart study". J Am Coll Cardiol, 43: p. 1276- 1282. 4. Anand IS (2008), "Anemia and chronic heart failure implications and treatment options". J Am Coll Cardiol, 52(7): p. 501-11. 5. Anand IS (2008), "Heart failure and anemia: mechanisms and pathophysiology". Heart Fail Rev, 13(4): p. 379-86. 6. Bansal N et al (2007), "Anemia as a risk factor for kidney function decline in individuals with heart failure". Am J Cardiol, 99: p. 1137-1142. 7. Ceresa M et al (2005), "Anemia in chronic heart failure patients: comparison between invasive and non-invasive prognostic markers". Monaldi Arch Chest Dis, 64(2): p. 124- 33. 8. Dickstein K et al (2008), ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorse by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). 9. Dunlay SM et al. (2008), "Anemia and Heart failure: A community study". Am J Med, 121: p. 726-732. 10. Elabbassi W et al. (2006), "Prevalence and Clinical Implications of Anemia in Congestive Heart Failure patients followed at a Specialized Heart Function Clinic". Congest Heart Fail, 12: p. 258-264. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 87 11. Fitzsimons EJ, Brock JH (2001) "The anaemia of chronic disease". BMJ, 322: p. 811-812. 12. Gibbons RJ, et al. (2003), "ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina-- Summary Article: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina)". Circulation, 107(1): p. 149-158. 13. Go AS, et al. (2006) "Hemoglobin level, chronic kidney disease, and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure: the Anemia in Chronic Heart Failure: Outcomes and Resource Utilization (ANCHOR) Study". Circulation, 113(23): p. 2713-23. 14. Grau-Amoros J, et al. (2008) "(Anemia prevalence in heart failure. GESAIC study results)". Rev Clin Esp, 208(5): p. 211-5. 15. Groenveld HF, et al. (2008) "Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis". J Am Coll Cardiol, 52(10): p. 818-27. 16. Hamaguchi S, et al. (2009) "Anemia is an Independent Predictor of Long-Term Adverse Outcomes in Patients Hospitalized With Heart Failure in Japan". Circ J., 73: p. 1901- 1908. 17. He SW, Wang LX (2009) "The impact of anemia on the prognosis of chronic heart failure: a meta-analysis and systemic review". Congest Heart Fail, 15(3): p. 123-30. 18. Kawashiro N, et al. (2008) "Clinical characteristics and outcome of hospitalized patients with congestive heart failure - Results of the HIJC-HF registry". Circ J, 72: p. 2015-2020. 19. Latado AL, et al. (2006) "Comparison of the effect of anemia on in-hospital mortality in patients with versus without preversed left ventricular ejection fraction". Am J Cardiol, 98: p. 1631-34. 20. Mann DL (2007), "Management of Heart Failure Patients with Reduced Ejection Fraction", Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine 8th, Peter Libby, et al., Saunder. p. 611-639. 21. Sacha BR et al. (2006), "Outcome of heart failure with Preserved Ejection Fraction in a population-based study". N Engl J Med, 355: p. 260-9. 22. Silverberg DS et al. (2004), "The role of anemia in congestive heart failure and chronic kidney insufficiency: the cardio renal