Mục tiêu: Một trong những khó khăn trong công tác kiểm nghiệm felodipin là vấn đề chất chuẩn tạp vì có
giá rất cao và khó mua. Do vậy, mục tiêu của đề tài này là tổng hợp 3 chuẩn tạp A, B và C của felodipin nhằm
cung cấp cho viện kiểm nghiệm thuốc và Hội Đồng Dược Điền Việt nam.
Phương pháp: tổng hợp 3 tạp chất của felodipin A, B và C và tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột và kiểm
tra độ tinh khiết bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Tạp chất A được tổng hợp từ felodipin
bằng cách oxy hóa bằng acid nitric trên giá mang silicagel. Tạp B và C tổng hợp theo phản ứng Hantzsch qua 2
giai đoạn: tạp chất B được tổng hợp từ 2,3-diclorobenzaldehyd và methyl acetoacetat và methyl crotonat. Tạp
chất C được tổng hợp từ 2,3- diclorobenzaldehyd, ethyl acetoacetat và ethyl crotonat.
Kết quả: 3 chất chuẩn tạp A, B và C của felodipin (Dược điển BP 2007) đã được tổng hợp với hiệu suất và
độ tinh khiết cao.
Kết luận: Các qui trình tổng hợp khá đơn giản có thể áp dụng tổng hợp các 3 tạp chất A, B và C của
felodipin dùng làm chất chuẩn trong công tác kiểm nghiệm nguyên liệu felodipin.
7 trang |
Chia sẻ: thuyduongbt11 | Ngày: 14/06/2022 | Lượt xem: 307 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Tổng hợp các chất chuẩn tạp Felodipin, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa
443
TỔNG HỢP CÁC CHẤT CHUẨN TẠP FELODIPIN
Nghiêm Thoại Vân*, Trần Bội Châu**, Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Một trong những khó khăn trong công tác kiểm nghiệm felodipin là vấn đề chất chuẩn tạp vì có
giá rất cao và khó mua. Do vậy, mục tiêu của đề tài này là tổng hợp 3 chuẩn tạp A, B và C của felodipin nhằm
cung cấp cho viện kiểm nghiệm thuốc và Hội Đồng Dược Điền Việt nam.
Phương pháp: tổng hợp 3 tạp chất của felodipin A, B và C và tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột và kiểm
tra độ tinh khiết bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Tạp chất A được tổng hợp từ felodipin
bằng cách oxy hóa bằng acid nitric trên giá mang silicagel. Tạp B và C tổng hợp theo phản ứng Hantzsch qua 2
giai đoạn: tạp chất B được tổng hợp từ 2,3-diclorobenzaldehyd và methyl acetoacetat và methyl crotonat. Tạp
chất C được tổng hợp từ 2,3- diclorobenzaldehyd, ethyl acetoacetat và ethyl crotonat.
Kết quả: 3 chất chuẩn tạp A, B và C của felodipin (Dược điển BP 2007) đã được tổng hợp với hiệu suất và
độ tinh khiết cao.
Kết luận: Các qui trình tổng hợp khá đơn giản có thể áp dụng tổng hợp các 3 tạp chất A, B và C của
felodipin dùng làm chất chuẩn trong công tác kiểm nghiệm nguyên liệu felodipin.
Từ khóa: Phản ứng Hantzch, tạp felodipine
ABSTRACT
SYNTHESIS OF STANDARD IMPURITIES OF FELODIPINE
Nghiem Thoai Van, Tran Boi Chau, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 443 - 449
Objectives: In the quality control of drug, one of the problems is the standard reference substrates because of
their extremely high cost and unavailablity. In this research, 3 impurities of felodipine are synthesized in very
simple conditions in order to provide to the institute of quality control.
Method: Three impurities A, B and C were synthetized and purified with flash column chromatography.
Impurity A was obtained from felodipine under oxidative process by acid nitric supported on silicagel. The
Hantzsch reaction via 2 stepes in the presence of catalysis pyridine, piperidine and acetic acid was applied for
generation of impurity B and impurity C, using 2,3-dichlorobenzaldehyde, methyl acetoacetate and methyl
crotonate as starting materials. The synthetic impurities were purified by recrystallization then followed by
column chromatography process on silica gel.
Conclusion: Three imputities of felodipine A, B and C were synthetized with high yield and purity. These
substances could be applied for qualitative analysis of felodipine under BP 2007 specifications.
Key words: Hantzch reaction, felodipine impurities.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo Tổ chức Y Tế Thế Giới, hiện nay, bệnh
cao huyết áp là một trong 10 bệnh nguy hiểm
ảnh hưởng lớn đến sức khỏe con người và là
nguyên nhân gây ra cái chết của hơn 7,5 triệu
người hằng năm. Phương pháp điều trị hiệu quả
nhất là dùng thuốc liên tục và lâu dài. Do đó,
việc kiểm tra, đánh giá chất lượng thuốc cần
quan tâm đặc biệt.
*Bộ môn Hóa Dược, Khoa Dược, ĐHYD TP.HCM **Trường Đại học Tôn Đức Thắng
Tác giả liên hệ: PGS. TS. Lê Minh Trí ĐT: 0903718190 Email: leminhtri1099@gmail.com
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 444
Felodipin là một thuốc hạ huyết áp thuộc
nhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốc
được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng
như: thời gian bán thải dài, liều dùng thấp, chỉ
sử dụng một liều duy nhất trong ngày (dễ tuân
trị, tránh được hiện tượng quên thuốc ở người
cao tuổi) Tuy nhiên, tại Việt Nam, các chất
chuẩn không sẵn có, phải nhập khẩu từ nước
ngoài với giá đắt, do đó việc kiểm tra nguyên
liệu đầu vào trước khi đưa vào sản suất cũng
như kiểm nghiệm thành phẩm gặp rất nhiều
khó khăn.
Từng bước đảm bảo nguồn nguyên liệu hóa
dược cần tiến hành song song với điều chế chất
chuẩn và tạp chất chuẩn để phục vụ công tác
kiểm nghiệm.
Bước đầu các nhà sản xuất hóa dược trong
nước đã tiến hành một số nghiên cứu sản xuất
thuốc đặc trị như các thuốc tim mạch như
nifedipin, felodipin và amlodipin.
Hiện nay nhu cầu tạp chất chuẩn felodipin
(xem Hình 1) tại Viện kiểm nghiệm thuốc Thành
phố Hồ Chí Minh rất cấp thiết, do vậy nghiên
cứu này nhằm mục tiêu thiết lập được phản ứng
điều chế, tinh chế thích hợp để sản xuất trong
nước thay cho nhập ngoại rất đắt và mất nhiều
thời gian chờ nhập.
Báo cáo này trình bày các phản ứng hóa học
ứng dụng trong điều chế và toàn bộ các qui trình
tổng hợp tinh chế cũng như kiểm nghiệm độ
tinh khiết. Tuy vậy, kết quả này chỉ mới là bước
thăm dò qui mô phòng thí nghiệm.
Tạp A: ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat
Tạp B: dimethyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
Tạp C: diethyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
Hình 1. Các chất chuẩn tạp A, B và C dùng trong kiểm nghiệm felodipin
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Các hoá chất dùng trong tổng hợp: 2,3-
diclorobenzaldehyd, methyl acetoacetat, ethyl-3-
aminocrotonat, ethyl acetoacetat, methyl-3-
aminocrotonat, acid nitric, silicagel, N-bromo-
succinimid, piperidin, piridin, acetonitril, n-
hexan, methanol, ethanol, isopropyl alcol,
diisopropyl ether mua từ Merck được dùng tổng
hợp không qua tinh chế.
Nhiệt độ nóng chảy đo trên máy
Gallenkamp với nhiệt kế không hiệu chỉnh; đo
phổ tử ngoại (UV) trên máy U-2010
spectrophometer (Hitachi), ghi phổ hồng ngoại
(IR) trên máy FTIR-8201 PC (Shimadzu), định
lượng sản phẩm tổng hợp bằng hệ thống sắc ký
lỏng hiệu năng cao (HPLC) trên hệ thống sắc ký
Water, phổ 1H-NMR được đo trên máy Bruker
Ultrashield 500 (500 MHz).
Phương pháp tổng hợp
Tổng hợp chất chuẩn tạp A
Khảo sát khả năng oxi hoá vòng 1,4-
dihydropyridin thành pyridin với 4 tác nhân
Oxone,
Iod, N-bromosuccinamid, HNO3-SiO2(4,3,Error!
Reference source not found.,5) để chọn xúc tác phù hợp
Tổng chất chuẩn tạp B và C
Dựa vào phản ứng Hantzsch gồm 2 giai đoạn:
Giai đoạn 1: Tổng hợp dẫn chất trung gian
benzyliden.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa
445
Giai đoạn 2: Phản ứng đóng vòng Hantzsch
giữa các chất trung gian và benzyliden
aminocrotonat.
Các chất chuẩn tạp A, B và C được tinh khiết
bằng kết tinh trong dung môi methanol và sau
đó triển khai sắc ký cột nhanh với hệ dung môi
thích hợp: các tạp A, B và C được tiến hành chạy
sắc kí cột với silica gel 0,2-0,5 μm, pha động gồm
n-hexan:ethylacetat (9:2). Các tạp chất chuẩn
tổng hợp được định tính (phương pháp UV-Vis,
IR) xác định cấu trúc (MS, NMR) và xác định
hàm lượng nước bằng phương pháp chuẩn độ
Karl-Fisher, Định lượng bằng phương pháp sắc
ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)(2).
Sơ đồ 1. Phản ứng oxi hóa felodipin thành chất chuẩn tạp A
Sơ đồ 2. Phản ứng Hantzsch dùng điều chế các chất chuẩn tạp B và C
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Tổng hợp chất chuẩn tạp A
Trong bốn tác nhân oxi hoá khảo sát, HNO3-
SiO2 cho phản ứng nhanh chóng (6 phút), nhẹ
nhàng, ít sản phẩm phụ và tinh khiết dễ dàng
bằng sắc ký cột nhanh(Error! Reference source not found.,6)
Cho vào bình cầu 4,5 g dung dịch acid nitric
65% được khuấy với 2 g silicagel trong 10 phút,
chất rắn màu trắng sẽ được tạo ra. Hòa tan
(0,384 g, 1 mmol) felodipin trong 5 ml
dicloromethan, thêm 0,15 g SiO2-HNO3. Hỗn
hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng
khoảng 6 phút, theo dõi phản ứng bằng sắc ký
lớp mỏng (SKLM). Hiệu suất: 60%.
Tạp A là chất dầu màu vàng nhạt, tan trong
aceton, cloroform, diclorometan, ethanol,
methanol, trong tan trong nước, ete, n-hexan.
Phổ UV: 2 đỉnh tại bước sóng 273,5 nm và 234
nm. Phổ IR (υ, cm-1, KBr): 1752 (δN-H); 1705,0 et
1380,9 (υC=O), 1020,3 (υ C-O), 1652 (υC=C), 850,5
(nhân thơm thế tại 1,2,3); 1139,9 (Cl-Ar).
Phổ khối: MA = 382,0 (lý thuyết: công thức
phân tử C19H19Cl2NO4, phân tử lượng 382,24)
Phổ NMR-H1 (500 MHz, CDCl3, δ ppm): xem
Bảng 1.
Bảng 1. Phân tích phổ NMR-H1 của chuẩn tạp A
δ (ppm) Dạng
đỉnh
Số
H
Hằng số
ghép (J, Hz)
Vị trí H
0,943-0,971 s 6H - 2 x pyr-CH3
2,635-2,649 t 3H - COOCH2-CH3
3,544 s 3H - COOCH3
4,000-4,043 q 2H - COOCH2CH3
7,063-7,078 dd 1H 7,5 Aryl-H (C6’)
7,179-7,211 t 1H 8,0 Aryl-H (C5’)
7,457-7,473 dd 1H 8,0 Aryl-H (C4’)
Tổng hợp chất chuẩn tạp B
Cho vào bình cầu dung tích 25 ml hỗn hợp
gồm: 2,3-diclorobenzaldehyd (2,3-DCB, 0,525g,
3 mmol) hoà tan trong 3 ml isopropanol, methyl
acetoacetat (0,39 g, 4,2 mmol), xúc tác piperidin và
acid acetic với tỉ lệ mol so với 2,3-DCB là 1:5 (tỉ lệ
mol giữa piperidin và acid acetic là 1:5). Hỗn hợp
được đun hồi lưu ở khoảng 50-60 oC trong vòng
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 446
4h. Kiểm soát phản ứng bằng phương pháp sắc
ký lớp mỏng. Khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp sau
phản ứng gồm nguyên liệu đầu 2,3-DCB, hai
đồng phân E & Z của sản phẩm MBI (methyl
benzyliden intermediate). Vì sự khác nhau về tính
chất vật lý của hai đồng phân: đồng phân E là
tinh thể dạng rắn, trong khi Z ở dạng lỏng, vì thế,
hỗn hợp sau phản ứng được để kết tinh ở 0-5 oC
trong vòng 10-12h. Lọc dưới áp suất giảm, rửa với
5 ml isopropanol lạnh, và sấy khô để thu được
đồng phân E. Dịch lọc tiếp tục đun nóng ở 60 oC
trong vòng 1 giờ để có sự chuyển từ đồng phân Z
sang đồng phân E, để kết tinh tiếp tục ở 0-5 oC,
trong 10-12 giờ, lọc và gộp 2 phần sản phẩm MBI
chung với nhau.
Cho vào bình cầu dung tích 10 ml 0,273 g (1
mmol) MBI phản ứng với 1,2 mmol 3-methyl
aminocrotonat, xúc tác pyridin, hỗn hợp được
đun hồi lưu trong 2 ml ethanol ở 80 oC trong
vòng 4 giờ. Tỉ lệ pyridin so với MBI là 1:10. Theo
dõi phản ứng bằng SKLM.
Sau phản ứng, ethanol được cất bay hơi dưới
áp suất giảm, sau đó thêm 3 ml CHCl3. Dịch
cloroform được xử lý với dịch acid (6,3 g dd
HClđđ trong 24 ml H2O). Làm khan dịch
cloroform bằng 3 g natri sulfat khan. Bay hơi
dung môi và thêm 3 ml diisopropyl ether. Kết
tinh sản phẩm ở 0 oC trong vòng 10 giờ, lọc và
rửa với diisopropyl ether.
Nhiệt độ nóng chảy: 158-160 oC.
Hấp thu trong vùng tử ngoại (2 đỉnh hấp thu
tại bước sóng 361,5 nm và 241,5 nm với tỷ lệ hấp
thu 0,55). Trên bản mỏng silicagel F254, phát
quang dưới đèn 254 và 365 nm.
Phổ hồng ngoại IR (υ, cm-1, KBr): 1752 (δN-H);
1705,0 (υC=O), 1020,3 (υ C-O), 1652 (υC=C), 850,5
(nhân thơm được thế ở vị trí 1, 2, 3), 1139,9 (aryl
clorid).
Phổ IR (υ, cm-1, KBr): 1616 (δN-H), 1367 (υC=O),
1020,3 (υ C-O), 1616 (υC=C), 866,5 (nhân thơm thế
tại 1,2,3), 1137,9 (Cl-Ar).
Phổ khối : MB = 370,0 (lý thuyết: CTPT:
C17H17Cl2NO4, MB = 370,227).
Bảng 2. Phân tích phổ NMR-H1 của chuẩn tạp B
δ (ppm) Dạng
đỉnh
Số H Hằng số
ghép (J, Hz)
Vị trí H
2,312 s 6H - 2x (pyr-CH3)
3,605 s 6H - 2x COOCH3
5,470 s 1H - Pyr-H (C4)
5,686 s 1H - Pyr-H (N1)
7,046-
7,078
t 1H 8 Aryl-H (C5’)
7,231-
7,249
dd 1H 1 và 7,5 Aryl-H (C6’)
7,279-
7,297
dd 1H 1 và 7,5 Aryl-H (C4’)
Tổng hợp chất chuẩn tạp C
Do chất trung gian ethyl benziliden không
kết tinh được theo qui trình trên nên phải dùng
natri bisulfit để loại nguyên liệu 2,3-DCB dư.
Sau phản ứng giai đoạn 1, cô quay loại
isopropanol dưới áp suất giảm và hoà tan phần
cắn dạng dầu màu cam trong ethyl acetat và
trung hoà bằng dung dịch NaHCO3 10%. Để loại
vết nguyên liệu đầu 2,3-DCB, dung dịch
NaHSO3 với lượng mol gấp 7,5 lần 2,3-DCB
(0,104 g trong 10 ml nước) được thêm vào dd
ethyl acetat và khuấy trong vòng 2 giờ, sau đó,
chiết bỏ lớp nước và rửa nhiều lần với nước đến
khi không còn 2,3-DCB. Loại bỏ dung môi dưới
áp suất giảm.
Thêm tiếp vào bình cầu 0,75 mmol 3-methyl
aminocrotonat và các xúc tác, dung môi như ở
giai đoạn 2 tổng hợp tạp B ở trên.
Chất rắn màu cam, tan trong aceton,
cloroform, diclorometan, ethanol, methanol,
thực tế không tan trong nước, ete, n-hexan.
Nhiệt độ nóng chảy: 104-106 oC.
Hấp thu trong vùng tử ngoại có 2 đỉnh hấp
thu tại bước sóng 360 nm và 239 nm với tỷ lệ
hấp thu 0,41. Trên bản mỏng silicagel F254, phát
quang dưới đèn 254 và 365 nm.
Độ ẩm : 3,7% (xác định bằng cân đo ẩm độ)
Phổ hồng ngoại IR (υ, cm-1, KBr): 1616 (δN-
H), 1701,1 (υC=O), 1020,3 (υ C-O), 1616 (υC=C), 866,5
(nhân thơm được thế ở vị trí 1, 2, 3), 1137,9
(aryl clorid).
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa
447
Phổ khối: MC = 398,0 (lý thuyết: CTPT:
C19H19Cl2NO4. M = 398,28).
Bảng 3. Phân tích phổ NMR-H1 của chuẩn tạp C
δ (ppm) Dạng
đỉnh
Số H Hằng số
ghép (J, Hz)
Vị trí H
1,095 -
1,124
t 6H 7,5 2 x pyr-CH3
2,223 s 6H - 2 xCOOCH2CH3
3,982 -
4,024
q 4H - 2 xCOOCH2CH3
5,391 s 1H - Pyr-H (N1)
5,682 s 1H - Aryl-H (C4)
6,971-
7,002
t 1H 8 Aryl-H (C5’)
7,160 -
7,179
dd 1H 1 và 8 Aryl-H (C6’)
7,223 -
7,242
dd 1H 1 và 8 Aryl-H (C4’)
Xác định mức độ tinh khiết của các chất
Các chất được kiểm tra độ tinh khiết bằng
SKLM với 3 hệ dung môi khác nhau và tất cả
đều cho 1 vết sản phẩm
Phương pháp HPLC với cột pha đảo
Phenominex C18, detector PDA, bước sóng
phát hiện từ 210 nm đến 400 nm(2)
Chuẩn bị mẫu thử:
Cân chính xác khoảng 10 mg tạp A sau
khi đã tinh chế bằng SKC và hòa tan vào 25
ml acetonitril. Tạp B, C (cân chính xác
khoảng 2 mg hoà tan trong 10 ml acetonitril)
Điều kiện tiến hành:
Cột pha đảo: Phenomenex Luna C18 4,6 x
250 mm; Kích thước hạt pha tĩnh: 5μm; Thể tích
bơm mẫu: 10 μl; Tốc độ dòng: 1 ml/1 phút.
Chế độ chạy gradient trong 60 phút với hệ
pha động thay đổi như sau:
Bảng 4. Hệ pha động sử dụng để xác định độ tinh
khiết của các chất chuẩn tạp A, B, C
Thời gian (min.) Acetonitril (%) Nước (%)
0 100 0
10 95 5
20 90 10
30 85 15
40 80 20
50 75 25
60 70 30
Trên sắc ký đồ 3 chiều, ta thấy mẩu thử khá
tinh khiết mặc dù quan sát ở bước sóng thấp 210
nm nhưng chỉ phát hiện những đỉnh rất nhỏ và
chiếm tỉ lệ không đáng kể.
Chuẩn tạp A không phát hiện bất kỳ đỉnh
phụ nào sơ bộ kết luận độ tinh khiết của chất
chuẩn tạp A về mặt sắc ký đạt 100%.
Hình 2. Sắc ký đồ HPLC của chuẩn tạp A
Chuẩn tạp B có một tỷ lệ nhỏ tạp chất
(1,86%) => Độ tinh khiết về mặt sắc ký đạt
98,14%.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011
Chuyên Đề Dược Khoa 448
Hình 3. Sắc ký đồ HPLC của chuẩn tạp B
Chuẩn tạp C có một tỷ lệ nhỏ tạp chất
(0,95%) => độ tinh khiết về mặt sắc ký đạt
99,05%.
Hình 4. Sắc ký đồ HPLC của chuẩn tạp C
Khi quan sát tại bước sóng 254 nm, bước
sóng trong định tính, định lượng felodipin theo
quy định của Dược Điển Anh BP 2007 thì không
phát hiện bất kỳ đỉnh phụ nào khác. Do đó, các
chất này hoàn toàn có thể sử dụng làm chất đối
chiếu trong kiểm nghiệm felodipin.
KẾT LUẬN
Từ nguyên liệu đầu là felodipin, qua khảo
sát phản ứng oxi hoá bằng các tác nhân Oxone,
iod, HNO3-SiO2, N-bromosuccinimid đã đưa ra
kết luận tác nhân acid nitric trên giá mang
silicagel có thể ứng dụng để tổng hợp tạp A với
điều kiện phản ứng nhẹ nhàng, thời gian ngắn,
ít sản phẩm phụ, hiệu suất khá cao. Tạp B và C
của felodipin được tổng hợp theo phản ứng
Hantzsch qua 2 giai đoạn, giai đoạn 1 tạo chất
trung gian diclorobenzyliden từ 2,3-
diclorobenzaldehyd và alkyl acetoacetat (tạp B:
methyl, tạp C: ethyl), sau đó cho chất trung gian
này phản ứng với alkyl crotonat (tạp B: methyl,
tạp C: ethyl). Các chất sau tổng hợp được tinh
chế bằng sắc ký cột để đạt độ tinh khiết ở mức
cao và kiểm tra độ tinh khiết bằng HPLC, đầu
dò PDA với pha động có mức độ phân cực thay
đổi từ kém phân cực nhất đến phân cực và bước
sóng phát hiện từ 210-400 nm. Với những
nghiên cứu bước đầu cho kết quả khả quan, có
thể tiếp tục khảo sát các điều kiện phản ứng
hoặc đưa vào sản xuất thử các chất chuẩn đưa ra
thị trường.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Khoa
449
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Arash GC, Mohsen N, Hamid G, Lofti S, Zahra C, (2009)
“Oxidation of Hantzsch 1,4-Dihydropyridins using
Supported Nitric Acid on Silica gel and Poly Vinyl
Pyrrolidone (PVP) under mild and heterogeneous
conditions”, Bull. Korean Chem. Soc., Vol. 30 (No. 4), pp. 972-
974
2. Dược Điển Anh 2007, CD ROM.
3. Fillipan-Litvié M, Cepanec I, Vinkovié V, “Hantzsch
Synthesis of 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-(o-
methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin; a Novel Cyclisation
Leading to an Unusual Formation of 1-Amino-2-
methoxycarbonyl-3,5-bis(o-methoxyphenyl)-4-oxa-
cyclohexan-1-ene”, Molecules. (2007), pp 2546-2558.
4. Gustavsson, Anders; Kallstrom, Ang Ke, Palmer, Sven
“Manufacturing process for Felodipin”, USA Patent, 5,942,624
(24/8/1999)
5. Nagarajan R., Anthonyraj JCA, Muralidharan D., Saikumar
C., “A convenient method for the oxidation of Hantzch 1,4-
dihydropyridin with N-bromosuccinimi”, Indian Journal of
Chemistry, (2006), Vol. 45B., pp. 826-828.
6. Zolfigol M.A., Bagherzah M., Niknam K., Shirini F.,
Mohammadpoor-Baltork I., Ghorbani Choghamarani A. và
Baghbanzah M., “Oxidation of 1,4-dihydropyridins under
mild and heterogeneous conditions using Solid Acids”,
Journal of the Iranian Chemistry Society, (2006), Vol. 3, No.1.,
pp. 73-82.