Tổng hợp các chất chuẩn tạp Felodipin

Mục tiêu: Một trong những khó khăn trong công tác kiểm nghiệm felodipin là vấn đề chất chuẩn tạp vì có giá rất cao và khó mua. Do vậy, mục tiêu của đề tài này là tổng hợp 3 chuẩn tạp A, B và C của felodipin nhằm cung cấp cho viện kiểm nghiệm thuốc và Hội Đồng Dược Điền Việt nam. Phương pháp: tổng hợp 3 tạp chất của felodipin A, B và C và tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột và kiểm tra độ tinh khiết bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Tạp chất A được tổng hợp từ felodipin bằng cách oxy hóa bằng acid nitric trên giá mang silicagel. Tạp B và C tổng hợp theo phản ứng Hantzsch qua 2 giai đoạn: tạp chất B được tổng hợp từ 2,3-diclorobenzaldehyd và methyl acetoacetat và methyl crotonat. Tạp chất C được tổng hợp từ 2,3- diclorobenzaldehyd, ethyl acetoacetat và ethyl crotonat. Kết quả: 3 chất chuẩn tạp A, B và C của felodipin (Dược điển BP 2007) đã được tổng hợp với hiệu suất và độ tinh khiết cao. Kết luận: Các qui trình tổng hợp khá đơn giản có thể áp dụng tổng hợp các 3 tạp chất A, B và C của felodipin dùng làm chất chuẩn trong công tác kiểm nghiệm nguyên liệu felodipin.

pdf7 trang | Chia sẻ: thuyduongbt11 | Ngày: 14/06/2022 | Lượt xem: 136 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem nội dung tài liệu Tổng hợp các chất chuẩn tạp Felodipin, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 443 TỔNG HỢP CÁC CHẤT CHUẨN TẠP FELODIPIN Nghiêm Thoại Vân*, Trần Bội Châu**, Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí* TÓM TẮT Mục tiêu: Một trong những khó khăn trong công tác kiểm nghiệm felodipin là vấn đề chất chuẩn tạp vì có giá rất cao và khó mua. Do vậy, mục tiêu của đề tài này là tổng hợp 3 chuẩn tạp A, B và C của felodipin nhằm cung cấp cho viện kiểm nghiệm thuốc và Hội Đồng Dược Điền Việt nam. Phương pháp: tổng hợp 3 tạp chất của felodipin A, B và C và tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột và kiểm tra độ tinh khiết bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Tạp chất A được tổng hợp từ felodipin bằng cách oxy hóa bằng acid nitric trên giá mang silicagel. Tạp B và C tổng hợp theo phản ứng Hantzsch qua 2 giai đoạn: tạp chất B được tổng hợp từ 2,3-diclorobenzaldehyd và methyl acetoacetat và methyl crotonat. Tạp chất C được tổng hợp từ 2,3- diclorobenzaldehyd, ethyl acetoacetat và ethyl crotonat. Kết quả: 3 chất chuẩn tạp A, B và C của felodipin (Dược điển BP 2007) đã được tổng hợp với hiệu suất và độ tinh khiết cao. Kết luận: Các qui trình tổng hợp khá đơn giản có thể áp dụng tổng hợp các 3 tạp chất A, B và C của felodipin dùng làm chất chuẩn trong công tác kiểm nghiệm nguyên liệu felodipin. Từ khóa: Phản ứng Hantzch, tạp felodipine ABSTRACT SYNTHESIS OF STANDARD IMPURITIES OF FELODIPINE Nghiem Thoai Van, Tran Boi Chau, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 1 - 2011: 443 - 449 Objectives: In the quality control of drug, one of the problems is the standard reference substrates because of their extremely high cost and unavailablity. In this research, 3 impurities of felodipine are synthesized in very simple conditions in order to provide to the institute of quality control. Method: Three impurities A, B and C were synthetized and purified with flash column chromatography. Impurity A was obtained from felodipine under oxidative process by acid nitric supported on silicagel. The Hantzsch reaction via 2 stepes in the presence of catalysis pyridine, piperidine and acetic acid was applied for generation of impurity B and impurity C, using 2,3-dichlorobenzaldehyde, methyl acetoacetate and methyl crotonate as starting materials. The synthetic impurities were purified by recrystallization then followed by column chromatography process on silica gel. Conclusion: Three imputities of felodipine A, B and C were synthetized with high yield and purity. These substances could be applied for qualitative analysis of felodipine under BP 2007 specifications. Key words: Hantzch reaction, felodipine impurities. ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Tổ chức Y Tế Thế Giới, hiện nay, bệnh cao huyết áp là một trong 10 bệnh nguy hiểm ảnh hưởng lớn đến sức khỏe con người và là nguyên nhân gây ra cái chết của hơn 7,5 triệu người hằng năm. Phương pháp điều trị hiệu quả nhất là dùng thuốc liên tục và lâu dài. Do đó, việc kiểm tra, đánh giá chất lượng thuốc cần quan tâm đặc biệt. *Bộ môn Hóa Dược, Khoa Dược, ĐHYD TP.HCM **Trường Đại học Tôn Đức Thắng Tác giả liên hệ: PGS. TS. Lê Minh Trí ĐT: 0903718190 Email: leminhtri1099@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 444 Felodipin là một thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những ưu điểm riêng như: thời gian bán thải dài, liều dùng thấp, chỉ sử dụng một liều duy nhất trong ngày (dễ tuân trị, tránh được hiện tượng quên thuốc ở người cao tuổi) Tuy nhiên, tại Việt Nam, các chất chuẩn không sẵn có, phải nhập khẩu từ nước ngoài với giá đắt, do đó việc kiểm tra nguyên liệu đầu vào trước khi đưa vào sản suất cũng như kiểm nghiệm thành phẩm gặp rất nhiều khó khăn. Từng bước đảm bảo nguồn nguyên liệu hóa dược cần tiến hành song song với điều chế chất chuẩn và tạp chất chuẩn để phục vụ công tác kiểm nghiệm. Bước đầu các nhà sản xuất hóa dược trong nước đã tiến hành một số nghiên cứu sản xuất thuốc đặc trị như các thuốc tim mạch như nifedipin, felodipin và amlodipin. Hiện nay nhu cầu tạp chất chuẩn felodipin (xem Hình 1) tại Viện kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh rất cấp thiết, do vậy nghiên cứu này nhằm mục tiêu thiết lập được phản ứng điều chế, tinh chế thích hợp để sản xuất trong nước thay cho nhập ngoại rất đắt và mất nhiều thời gian chờ nhập. Báo cáo này trình bày các phản ứng hóa học ứng dụng trong điều chế và toàn bộ các qui trình tổng hợp tinh chế cũng như kiểm nghiệm độ tinh khiết. Tuy vậy, kết quả này chỉ mới là bước thăm dò qui mô phòng thí nghiệm. Tạp A: ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat Tạp B: dimethyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat Tạp C: diethyl 4-(2,3-diclorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat Hình 1. Các chất chuẩn tạp A, B và C dùng trong kiểm nghiệm felodipin ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Các hoá chất dùng trong tổng hợp: 2,3- diclorobenzaldehyd, methyl acetoacetat, ethyl-3- aminocrotonat, ethyl acetoacetat, methyl-3- aminocrotonat, acid nitric, silicagel, N-bromo- succinimid, piperidin, piridin, acetonitril, n- hexan, methanol, ethanol, isopropyl alcol, diisopropyl ether mua từ Merck được dùng tổng hợp không qua tinh chế. Nhiệt độ nóng chảy đo trên máy Gallenkamp với nhiệt kế không hiệu chỉnh; đo phổ tử ngoại (UV) trên máy U-2010 spectrophometer (Hitachi), ghi phổ hồng ngoại (IR) trên máy FTIR-8201 PC (Shimadzu), định lượng sản phẩm tổng hợp bằng hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) trên hệ thống sắc ký Water, phổ 1H-NMR được đo trên máy Bruker Ultrashield 500 (500 MHz). Phương pháp tổng hợp Tổng hợp chất chuẩn tạp A Khảo sát khả năng oxi hoá vòng 1,4- dihydropyridin thành pyridin với 4 tác nhân Oxone, Iod, N-bromosuccinamid, HNO3-SiO2(4,3,Error! Reference source not found.,5) để chọn xúc tác phù hợp Tổng chất chuẩn tạp B và C Dựa vào phản ứng Hantzsch gồm 2 giai đoạn: Giai đoạn 1: Tổng hợp dẫn chất trung gian benzyliden. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 445 Giai đoạn 2: Phản ứng đóng vòng Hantzsch giữa các chất trung gian và benzyliden aminocrotonat. Các chất chuẩn tạp A, B và C được tinh khiết bằng kết tinh trong dung môi methanol và sau đó triển khai sắc ký cột nhanh với hệ dung môi thích hợp: các tạp A, B và C được tiến hành chạy sắc kí cột với silica gel 0,2-0,5 μm, pha động gồm n-hexan:ethylacetat (9:2). Các tạp chất chuẩn tổng hợp được định tính (phương pháp UV-Vis, IR) xác định cấu trúc (MS, NMR) và xác định hàm lượng nước bằng phương pháp chuẩn độ Karl-Fisher, Định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)(2). Sơ đồ 1. Phản ứng oxi hóa felodipin thành chất chuẩn tạp A Sơ đồ 2. Phản ứng Hantzsch dùng điều chế các chất chuẩn tạp B và C KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Tổng hợp chất chuẩn tạp A Trong bốn tác nhân oxi hoá khảo sát, HNO3- SiO2 cho phản ứng nhanh chóng (6 phút), nhẹ nhàng, ít sản phẩm phụ và tinh khiết dễ dàng bằng sắc ký cột nhanh(Error! Reference source not found.,6) Cho vào bình cầu 4,5 g dung dịch acid nitric 65% được khuấy với 2 g silicagel trong 10 phút, chất rắn màu trắng sẽ được tạo ra. Hòa tan (0,384 g, 1 mmol) felodipin trong 5 ml dicloromethan, thêm 0,15 g SiO2-HNO3. Hỗn hợp phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng khoảng 6 phút, theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (SKLM). Hiệu suất: 60%. Tạp A là chất dầu màu vàng nhạt, tan trong aceton, cloroform, diclorometan, ethanol, methanol, trong tan trong nước, ete, n-hexan. Phổ UV: 2 đỉnh tại bước sóng 273,5 nm và 234 nm. Phổ IR (υ, cm-1, KBr): 1752 (δN-H); 1705,0 et 1380,9 (υC=O), 1020,3 (υ C-O), 1652 (υC=C), 850,5 (nhân thơm thế tại 1,2,3); 1139,9 (Cl-Ar). Phổ khối: MA = 382,0 (lý thuyết: công thức phân tử C19H19Cl2NO4, phân tử lượng 382,24) Phổ NMR-H1 (500 MHz, CDCl3, δ ppm): xem Bảng 1. Bảng 1. Phân tích phổ NMR-H1 của chuẩn tạp A δ (ppm) Dạng đỉnh Số H Hằng số ghép (J, Hz) Vị trí H 0,943-0,971 s 6H - 2 x pyr-CH3 2,635-2,649 t 3H - COOCH2-CH3 3,544 s 3H - COOCH3 4,000-4,043 q 2H - COOCH2CH3 7,063-7,078 dd 1H 7,5 Aryl-H (C6’) 7,179-7,211 t 1H 8,0 Aryl-H (C5’) 7,457-7,473 dd 1H 8,0 Aryl-H (C4’) Tổng hợp chất chuẩn tạp B Cho vào bình cầu dung tích 25 ml hỗn hợp gồm: 2,3-diclorobenzaldehyd (2,3-DCB, 0,525g, 3 mmol) hoà tan trong 3 ml isopropanol, methyl acetoacetat (0,39 g, 4,2 mmol), xúc tác piperidin và acid acetic với tỉ lệ mol so với 2,3-DCB là 1:5 (tỉ lệ mol giữa piperidin và acid acetic là 1:5). Hỗn hợp được đun hồi lưu ở khoảng 50-60 oC trong vòng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 446 4h. Kiểm soát phản ứng bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng. Khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp sau phản ứng gồm nguyên liệu đầu 2,3-DCB, hai đồng phân E & Z của sản phẩm MBI (methyl benzyliden intermediate). Vì sự khác nhau về tính chất vật lý của hai đồng phân: đồng phân E là tinh thể dạng rắn, trong khi Z ở dạng lỏng, vì thế, hỗn hợp sau phản ứng được để kết tinh ở 0-5 oC trong vòng 10-12h. Lọc dưới áp suất giảm, rửa với 5 ml isopropanol lạnh, và sấy khô để thu được đồng phân E. Dịch lọc tiếp tục đun nóng ở 60 oC trong vòng 1 giờ để có sự chuyển từ đồng phân Z sang đồng phân E, để kết tinh tiếp tục ở 0-5 oC, trong 10-12 giờ, lọc và gộp 2 phần sản phẩm MBI chung với nhau. Cho vào bình cầu dung tích 10 ml 0,273 g (1 mmol) MBI phản ứng với 1,2 mmol 3-methyl aminocrotonat, xúc tác pyridin, hỗn hợp được đun hồi lưu trong 2 ml ethanol ở 80 oC trong vòng 4 giờ. Tỉ lệ pyridin so với MBI là 1:10. Theo dõi phản ứng bằng SKLM. Sau phản ứng, ethanol được cất bay hơi dưới áp suất giảm, sau đó thêm 3 ml CHCl3. Dịch cloroform được xử lý với dịch acid (6,3 g dd HClđđ trong 24 ml H2O). Làm khan dịch cloroform bằng 3 g natri sulfat khan. Bay hơi dung môi và thêm 3 ml diisopropyl ether. Kết tinh sản phẩm ở 0 oC trong vòng 10 giờ, lọc và rửa với diisopropyl ether. Nhiệt độ nóng chảy: 158-160 oC. Hấp thu trong vùng tử ngoại (2 đỉnh hấp thu tại bước sóng 361,5 nm và 241,5 nm với tỷ lệ hấp thu 0,55). Trên bản mỏng silicagel F254, phát quang dưới đèn 254 và 365 nm. Phổ hồng ngoại IR (υ, cm-1, KBr): 1752 (δN-H); 1705,0 (υC=O), 1020,3 (υ C-O), 1652 (υC=C), 850,5 (nhân thơm được thế ở vị trí 1, 2, 3), 1139,9 (aryl clorid). Phổ IR (υ, cm-1, KBr): 1616 (δN-H), 1367 (υC=O), 1020,3 (υ C-O), 1616 (υC=C), 866,5 (nhân thơm thế tại 1,2,3), 1137,9 (Cl-Ar). Phổ khối : MB = 370,0 (lý thuyết: CTPT: C17H17Cl2NO4, MB = 370,227). Bảng 2. Phân tích phổ NMR-H1 của chuẩn tạp B δ (ppm) Dạng đỉnh Số H Hằng số ghép (J, Hz) Vị trí H 2,312 s 6H - 2x (pyr-CH3) 3,605 s 6H - 2x COOCH3 5,470 s 1H - Pyr-H (C4) 5,686 s 1H - Pyr-H (N1) 7,046- 7,078 t 1H 8 Aryl-H (C5’) 7,231- 7,249 dd 1H 1 và 7,5 Aryl-H (C6’) 7,279- 7,297 dd 1H 1 và 7,5 Aryl-H (C4’) Tổng hợp chất chuẩn tạp C Do chất trung gian ethyl benziliden không kết tinh được theo qui trình trên nên phải dùng natri bisulfit để loại nguyên liệu 2,3-DCB dư. Sau phản ứng giai đoạn 1, cô quay loại isopropanol dưới áp suất giảm và hoà tan phần cắn dạng dầu màu cam trong ethyl acetat và trung hoà bằng dung dịch NaHCO3 10%. Để loại vết nguyên liệu đầu 2,3-DCB, dung dịch NaHSO3 với lượng mol gấp 7,5 lần 2,3-DCB (0,104 g trong 10 ml nước) được thêm vào dd ethyl acetat và khuấy trong vòng 2 giờ, sau đó, chiết bỏ lớp nước và rửa nhiều lần với nước đến khi không còn 2,3-DCB. Loại bỏ dung môi dưới áp suất giảm. Thêm tiếp vào bình cầu 0,75 mmol 3-methyl aminocrotonat và các xúc tác, dung môi như ở giai đoạn 2 tổng hợp tạp B ở trên. Chất rắn màu cam, tan trong aceton, cloroform, diclorometan, ethanol, methanol, thực tế không tan trong nước, ete, n-hexan. Nhiệt độ nóng chảy: 104-106 oC. Hấp thu trong vùng tử ngoại có 2 đỉnh hấp thu tại bước sóng 360 nm và 239 nm với tỷ lệ hấp thu 0,41. Trên bản mỏng silicagel F254, phát quang dưới đèn 254 và 365 nm. Độ ẩm : 3,7% (xác định bằng cân đo ẩm độ) Phổ hồng ngoại IR (υ, cm-1, KBr): 1616 (δN- H), 1701,1 (υC=O), 1020,3 (υ C-O), 1616 (υC=C), 866,5 (nhân thơm được thế ở vị trí 1, 2, 3), 1137,9 (aryl clorid). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 447 Phổ khối: MC = 398,0 (lý thuyết: CTPT: C19H19Cl2NO4. M = 398,28). Bảng 3. Phân tích phổ NMR-H1 của chuẩn tạp C δ (ppm) Dạng đỉnh Số H Hằng số ghép (J, Hz) Vị trí H 1,095 - 1,124 t 6H 7,5 2 x pyr-CH3 2,223 s 6H - 2 xCOOCH2CH3 3,982 - 4,024 q 4H - 2 xCOOCH2CH3 5,391 s 1H - Pyr-H (N1) 5,682 s 1H - Aryl-H (C4) 6,971- 7,002 t 1H 8 Aryl-H (C5’) 7,160 - 7,179 dd 1H 1 và 8 Aryl-H (C6’) 7,223 - 7,242 dd 1H 1 và 8 Aryl-H (C4’) Xác định mức độ tinh khiết của các chất Các chất được kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM với 3 hệ dung môi khác nhau và tất cả đều cho 1 vết sản phẩm Phương pháp HPLC với cột pha đảo Phenominex C18, detector PDA, bước sóng phát hiện từ 210 nm đến 400 nm(2) Chuẩn bị mẫu thử: Cân chính xác khoảng 10 mg tạp A sau khi đã tinh chế bằng SKC và hòa tan vào 25 ml acetonitril. Tạp B, C (cân chính xác khoảng 2 mg hoà tan trong 10 ml acetonitril) Điều kiện tiến hành: Cột pha đảo: Phenomenex Luna C18 4,6 x 250 mm; Kích thước hạt pha tĩnh: 5μm; Thể tích bơm mẫu: 10 μl; Tốc độ dòng: 1 ml/1 phút. Chế độ chạy gradient trong 60 phút với hệ pha động thay đổi như sau: Bảng 4. Hệ pha động sử dụng để xác định độ tinh khiết của các chất chuẩn tạp A, B, C Thời gian (min.) Acetonitril (%) Nước (%) 0 100 0 10 95 5 20 90 10 30 85 15 40 80 20 50 75 25 60 70 30 Trên sắc ký đồ 3 chiều, ta thấy mẩu thử khá tinh khiết mặc dù quan sát ở bước sóng thấp 210 nm nhưng chỉ phát hiện những đỉnh rất nhỏ và chiếm tỉ lệ không đáng kể. Chuẩn tạp A không phát hiện bất kỳ đỉnh phụ nào sơ bộ kết luận độ tinh khiết của chất chuẩn tạp A về mặt sắc ký đạt 100%. Hình 2. Sắc ký đồ HPLC của chuẩn tạp A Chuẩn tạp B có một tỷ lệ nhỏ tạp chất (1,86%) => Độ tinh khiết về mặt sắc ký đạt 98,14%. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Chuyên Đề Dược Khoa 448 Hình 3. Sắc ký đồ HPLC của chuẩn tạp B Chuẩn tạp C có một tỷ lệ nhỏ tạp chất (0,95%) => độ tinh khiết về mặt sắc ký đạt 99,05%. Hình 4. Sắc ký đồ HPLC của chuẩn tạp C Khi quan sát tại bước sóng 254 nm, bước sóng trong định tính, định lượng felodipin theo quy định của Dược Điển Anh BP 2007 thì không phát hiện bất kỳ đỉnh phụ nào khác. Do đó, các chất này hoàn toàn có thể sử dụng làm chất đối chiếu trong kiểm nghiệm felodipin. KẾT LUẬN Từ nguyên liệu đầu là felodipin, qua khảo sát phản ứng oxi hoá bằng các tác nhân Oxone, iod, HNO3-SiO2, N-bromosuccinimid đã đưa ra kết luận tác nhân acid nitric trên giá mang silicagel có thể ứng dụng để tổng hợp tạp A với điều kiện phản ứng nhẹ nhàng, thời gian ngắn, ít sản phẩm phụ, hiệu suất khá cao. Tạp B và C của felodipin được tổng hợp theo phản ứng Hantzsch qua 2 giai đoạn, giai đoạn 1 tạo chất trung gian diclorobenzyliden từ 2,3- diclorobenzaldehyd và alkyl acetoacetat (tạp B: methyl, tạp C: ethyl), sau đó cho chất trung gian này phản ứng với alkyl crotonat (tạp B: methyl, tạp C: ethyl). Các chất sau tổng hợp được tinh chế bằng sắc ký cột để đạt độ tinh khiết ở mức cao và kiểm tra độ tinh khiết bằng HPLC, đầu dò PDA với pha động có mức độ phân cực thay đổi từ kém phân cực nhất đến phân cực và bước sóng phát hiện từ 210-400 nm. Với những nghiên cứu bước đầu cho kết quả khả quan, có thể tiếp tục khảo sát các điều kiện phản ứng hoặc đưa vào sản xuất thử các chất chuẩn đưa ra thị trường. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 1 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược Khoa 449 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Arash GC, Mohsen N, Hamid G, Lofti S, Zahra C, (2009) “Oxidation of Hantzsch 1,4-Dihydropyridins using Supported Nitric Acid on Silica gel and Poly Vinyl Pyrrolidone (PVP) under mild and heterogeneous conditions”, Bull. Korean Chem. Soc., Vol. 30 (No. 4), pp. 972- 974 2. Dược Điển Anh 2007, CD ROM. 3. Fillipan-Litvié M, Cepanec I, Vinkovié V, “Hantzsch Synthesis of 2,6-Dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-4-(o- methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin; a Novel Cyclisation Leading to an Unusual Formation of 1-Amino-2- methoxycarbonyl-3,5-bis(o-methoxyphenyl)-4-oxa- cyclohexan-1-ene”, Molecules. (2007), pp 2546-2558. 4. Gustavsson, Anders; Kallstrom, Ang Ke, Palmer, Sven “Manufacturing process for Felodipin”, USA Patent, 5,942,624 (24/8/1999) 5. Nagarajan R., Anthonyraj JCA, Muralidharan D., Saikumar C., “A convenient method for the oxidation of Hantzch 1,4- dihydropyridin with N-bromosuccinimi”, Indian Journal of Chemistry, (2006), Vol. 45B., pp. 826-828. 6. Zolfigol M.A., Bagherzah M., Niknam K., Shirini F., Mohammadpoor-Baltork I., Ghorbani Choghamarani A. và Baghbanzah M., “Oxidation of 1,4-dihydropyridins under mild and heterogeneous conditions using Solid Acids”, Journal of the Iranian Chemistry Society, (2006), Vol. 3, No.1., pp. 73-82.
Tài liệu liên quan